細胞死には、necrosis, necroptosis, apoptosisなどの種類がありますが、これらは進化的にどのような関係があるのでしょうか。どのような順番で現れたのか、どの生物種にはどれが存在するのか、おのおのの細胞死の形態は、病態に関与するだけなのか、それとも正常な発生などでも起こっているのか、そのあたりが気になりました。

Although stimulation of the Fas/TNFR receptor family triggers a canonical ‘extrinsic’ apoptosis pathway, we demonstrated that in the absence of intracellular apoptotic signaling it is capable of activating a common nonapoptotic death pathway, which we term necroptosis. (Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury 29 May 2005 Nature Chemical Biology volume 1, pages112–119)

1. Complex Pathologic Roles of RIPK1 and RIPK3: Moving Beyond Necroptosis　necroptosisの発見者らによる12年後（2017年）のレビュー論文

necroptosisや ferroptosisは病態に関与するものであって、細胞の正常な機能が失われたときに起こる。apoptosisのように生理的な条件でも起こる細胞死とは根本的に異なるという注意を促す論文がありました。

Many cell death forms occur under non-physiological conditions, including necroptosis, ferroptosis and others. In these, an essential cellular function is disrupted, leading to cell loss. The term ‘regulated cell death’ is used to group these cell death forms with apoptosis. However, this is misleading, as it implies that, like apoptosis, these death forms have been evolutionarily selected for their cell-lethal functions, a claim that is unsupported. (Cell death in animal development 2020  Development)

necroptosisと病態との関連のレビュー論文。ネクロプトーシスの制御が失われることが、がんや神経変性、炎症性疾患などに関係しているという主張。

Necroptosis is induced by toll-like receptor, death receptor, interferon, and some other mediators. Shreds of evidence based on a mouse model reveals that deregulation of necroptosis has been found to be associated with pathological conditions like cancer, neurodegenerative diseases, and inflammatory diseases.

進化的な視点によるレビュー論文

How and when necroptosis is triggered under physiological conditions therefore remains a persistent question.

the role of necroptosis in the response to viral infection

why the necroptotic pathway has been favored during evolution

（Controlled detonation: evolution of necroptosis in pathogen defense Michelle Brault, Andrew Oberst First published: 20 December 2016）

雑多なメモです

1. 三菱総合研究所研究員紹介　https://www.mri.co.jp/company/staff/index.html　2020.01.15 Wed 学生が目指す「iHOPE」を発表！リバネス井上と熊本発のベンチャー企業が熊本大学薬学部で講義を行いました
2. METI JOURNAL  2022/12/01 政策特集 激戦バイオ～新たな産業革命～ vol.5 バイオ創薬は世界で勝負。製薬トップと日本の戦略を考える
3. 2021年9月1日、北里大学薬学部低・中分子創薬講座 細田 莞爾 特任助教らが、研究開発型創薬ベンチャー「PRD Therapeutics株式会社（以下「PRD Therapeutics」）」を設立し、シードラウンド*1で資金調達を実施した。
4. 熊本大学「有用植物×創薬システムインテグレーション拠点推進事業」
5. 北海道医療大学薬学部・堀田清准教授が同大初のベンチャーとなる株式会社「植物エネルギー」を設立  株式会社「植物エネルギー」では、堀田清准教授が北海道医療大学で従来から取り組んできた「すずしろの花」という手作り石けんを開発・販売
6. http://suzushiro.sakura.ne.jp/
7. 誰もが自分らしく輝く世界を happy techでつくりたい！ 学生女性起業家の挑戦
8. 経済産業省・JETRO（独立行政法人日本貿易振興機構）主催、グローバルイノベーター等育成プログラム「始動Next Innovator 2022」を今年度も実施します。
9. 株式会社C-HASプラスは、熊本大学の「天然物もの・こと作り事業UpRod」の社会実装化ベンチャー企業、として設立されました。
   当初、主軸事業は、Cエレガンスの健康寿命解析となりますが、UpRodの窓口としても機能し、各社とのオープンイノベーションを推進する役割を担います。
10. 医療系ベンチャー・トータルサポートオフィス：MEDISO
11. 認定ベンチャーキャピタル（認定VC）コンタクト先一覧（2022年7月25日更新）
12. 経済産業省の取組令和３年１２月６日経済産業省商務・サービスグループ生物化学産業課　PDF
13. 「第33回 製薬協政策セミナー」を開催日本発の革新的な新薬創出に向けて 〜絶え間ないイノベーションを生み出すヘルスケアエコシステムの構築　（PDF)
14. 公募情報 令和4年度 「創薬ベンチャーエコシステム強化事業（創薬ベンチャー公募）」に係る公募について　本事業の応募資格者は、以下の要件を満たす国内の創薬ベンチャーに所属し、かつ、主たる補助事業実施場所とし、応募に係る補助事業課題について、補助事業計画の策定や成果の取りまとめなどの責任を担う者（補助事業代表者）とします。
15. vol.102 AUBA活用事例インタビュー 創薬の知見を活かして3ヶ月で4社と共創中！/スカイファーマ株式会社 2021年4月12日

TNF-α（腫瘍壊死因子α）のセルシグナリングを英語で説明した例を論文からいくつか。

論文１

RIP1/RIP3-regulated necroptosis as a target for multifaceted disease therapy (Review)

1. TNFR1-mediated signal transduction, which can propel cell survival, apoptosis and necroptosis
2. Different modifications of RIP1 can induce distinct outcomes of cell survival, apoptosis and necroptosis.
3. Following binding of TNF-α to TNFR1 at the plasma membrane,
4. TNF-receptor-associated death domain (TRADD) recruits downstream proteins, namely RIP1, the E3 ubiquitin ligases TNF-receptor-associated factor (TRAF) 2, TRAF5, and the cellular inhibitor of apoptosis (cIAP) 1 and cIAP2, to form the complex I.
5. Then, the complex I mediates NF-κB and MAPK signaling,
6. contributing to cell survival or other non-death functions.
7. The K63-linked ubiquitination of RIP1 by cIAP1/2 promotes both the formation and activation of the transforming growth factor-activated kinase 1 (TAK1)-binding protein (TAB) complex and the inhibitor of NF-κB kinase (IKK) complex (consisting of NF-κB essential modulator, IKKα and IKKβ), supporting the NF-κB pathway activation, and ultimately leading to cell survival.

文章でカスケードを説明するのは難しいことだと思いますが、上で紹介した例文はわかりやすいと思いました。NF-κBを介してcell survivalを実現しますと言い切ったあとで、そのシグナリングの詳細を付け足しています。ここまで役者が多いと、文章の行先を先に示すのは効果的だと思いました。

論文２

Impaired RIPK1 ubiquitination sensitizes mice to TNF toxicity and inflammatory cell death　30 September 2020

1. TNFR1 (TNF receptor 1) trimerization induced by TNF binding
2. results in recruitment of TRAF2 (TNF receptor-associated factor 2), TRADD (TNF receptor type 1 associated death domain protein), RIPK1 and c-IAP1 and 2 (cellular inhibitor of apoptosis 1 and 2).
3. The E3 ligases c-IAP1/2 then ubiquitinate several proteins in the complex, including themselves and RIPK1, with K11-, K48- and K63-linked chains.
4. K63-linked ubiquitin chains conjugated on c-IAP1/2 enable the binding of LUBAC (linear ubiquitin chain assembly complex),
5. which subsequently adds linear ubiquitin chains .
6. NEMO (NF-kappa-B essential modulator) binds to linear chains,
7. which enables recruitment of IKKα/β (inhibitor of nuclear factor kappa-B kinaseα/β)
8. and NF-κB activation.
9. K63-linked ubiquitin-binding proteins TAB2/3 (TAK1-binding proteins 2 and 3) bring TAK1 (transforming growth factor beta-activated kinase 1) to the complex,
10. which also contributes to activation of NF-κB and MAPK signaling.

論文３

TNF-αの下流は、分岐してそれぞれことなる細胞応答をするようです。それを英語で文章で表現するのは至難の業です。

Necroptosis: A new way of dying?　Cancer Biol Ther. 2016; 17(9): 899–910. Published online 2016 Jul 19. doi: 10.1080/15384047.2016.1210732 PMCID: PMC5036404 PMID: 27434654

1. The extrinsic portion can be activated by ligands binding their cell surface death receptors such as FASL binding FAS, tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) binding death receptor 5 (DR5) or tumor necrosis factor-α (TNFα) binding TNF receptor 1 (TNFR1).
2. FAS-associated death domain protein (FADD) is recruited to the FASL-FAS or TRAIL-DR5 receptor complex as well as to the cytosolic complex IIa for activation of Caspase-8 in the context of FLIP inhibition and loss of cellular inhibitors of apoptosis (cIAPs).
3. TNFR1–associated death domain protein (TRADD), receptor-interacting protein kinase 1 (RIP1) and TNFR2-associated factor-2 (TRAF2) are recruited to TNFα-bound TNFR1 forming the pro-survival complex I as a prerequisite to apoptotic signaling via this death receptor.
4. K-63 and M-1 linked poly-ubiquitination of RIP 1 by cIAPs and LUBAC respectively, antagonised by the second mitochondria-derived activator of caspases (SMAC) and cylandromatosis (CYLD), stabilises complex I formation.
5. This allows binding of the NF-κB essential modifier (NEMO) and transforming growth factor β-activated protein kinase (TAK) binding protein (TAB) to associate with RIP1 via the ubiquitin chains
6. thus activating NF-κB and cell survival signaling.
7. Pro-survival genes such as opa1, c-iaps, traf2, a20 and c-flip are transcribed in the nucleus.

論文４

TNF-αは、ある条件下ではNecroptosisを誘導します。場合により、Necroptosisha抑制されます。そのあたりの説明を含めた文例。

Controlled detonation: evolution of necroptosis in pathogen defense Michelle Brault, Andrew Oberst First published: 20 December 2016

1. In most cellular contexts, TNF is a pro-survival signal.
2. Upon engagement, its receptor interacts with numerous cytosolic proteins including RIPK1, forming a receptor-associated complex that triggers NF-κB activation.
3. Subsequently, it is thought that RIPK1 can translocate to the cytosol, where it forms additional complexes.
4. One of these is a complex that contains RIPK3, the so-called necrosome.
5. Formation of this complex requires the interaction of the RIP homotypic interaction motif (RHIM) domains present in both RIPK1 and RIPK3
6. and can lead to RIPK3 activation
7. and cell death,
8. but is normally prevented from doing so
9. by the action of a heterodimeric enzyme complex composed of caspase-8 and cFLIP.
10. These enzymes are recruited to RIPK1 via the adapter FADD and cooperate with E3 ubiquitin ligases, the IAPs, to abrogate necrosome formation and prevent necroptosis.

言語で複雑な現象を説明するのはなかなか難しいものです。ユビキチン化を英語でうまく説明している文章をいくつか紹介します。

論文１

Targeting the UPS as therapy in multiple myeloma　21 October 2008 　BMC Biochemistry

ここでUBIQはubiquitinの略。

1. In the first reaction, the E1 ubiquitin enzyme activates UBIQ
2. and attaches it to the ubiquitin-conjugating enzyme E2 in an ATP-dependent manner.
3. The E3 ubiquitin ligase then links the UBIQ molecule to the target protein or to a previously attached UBIQ moiety.
4. Sequential cycles of this process lead to the formation of polyubiquitylated proteins
5. that are eventually degraded by the proteasomes into small peptides,
6. with re-cycling of free UBIQ.
7. Importantly, E3 ubiquitin ligases confer specificity in the UBIQ signaling pathway by selectively targeting potential protein substrates for ubiquitylation and subsequent proteasomal degradation.
8. Three proteasomal activities that regulate proteolysis are chymotrypsin-like (CT-L), trypsin-like (T-L) and caspase-like (C-L), also known as β5, β2 and β1, respectively; all of these reside within the 20S proteasome core.

文献２

Biochemistry, Ubiquitination Last Update: January 24, 2022.

1. It is a three-step process involving three enzymes:
2. ubiquitin-activating enzyme (E1),
3. ubiquitin-conjugating enzyme (E2),
4. and ubiquitin-protein ligase (E3).
5. The result of this cascade of reactions is the linkage of one molecule of ubiquitin to a protein, known as mono-ubiquitination.
6. Additional molecules can be attached to any of the seven lysine residues or the N-terminus of the ubiquitin molecule to form ubiquitin chains, resulting in polyubiquitination.
7. Polyubiquitination subsequently leads to the initiation of proteolysis of the substrate by serving as the recognition signal for the 26S proteasome.

ユビキチンの活性化とは

E1はユビキチン活性化酵素と呼ばれますが、「活性化」とは具体的にどうなった状態なのでしょうか。多くのレビュー記事では、そこまで細かく具体的に説明していません。

まずATP依存的にUbのC末端のグリシンとE1の活性中心のシステイン残基の間に高エネルギーチオエステル結合が形成され, ユビキチンが“活性化”される. 活性化されたユビキチンはさらにATP依存的にE2の活性中心であるシスティン残基に転移される. （ユビキチンシグナリングとその生物学的意義）

Canonical Ub/Ubl conjugation cascades entail adenosine 5′-triphosphate (ATP)-dependent Ub/Ubl adenylation by an E1 activating enzyme (AE), formation of a high-energy thioester bond between a Ub/Ubl and AE, thioester transfer to an E2 conjugating enzyme, and formation of an amide bond after an amine substrate attacks the E2∼Ub/Ubl thioester. This last step can be catalyzed by E3 protein ligases either noncovalently or by formation of an E3∼Ub/Ubl thioester bond before conjugation.　Adenylate-forming enzymes that use ATP to activate carboxylic acid substrates for subsequent conversion to thioesters and other metabolic intermediates are widely distributed outside the Ub/Ubl pathway（Structural basis for adenylation and thioester bond formation in the ubiquitin E1　2019年）E1とユビキチンがチオエステル結合を作る前の中間体として、ユビキチンがアデニル化されています。化学構造式あり。

ポリユビキチン鎖形成のナゾ

ポリユビキチン鎖が伸長するにつれて，活性中心が空間的に移動するという生化学反応の根幹を逸脱する現象が生じる．（直鎖状ポリユビキチン鎖の発見とその機能　生化学 第８４巻 第１１号，pp.９２０―９３０，２０１２）

ユビキチンの発見

1970年代後半から，HershkoとCiechanoverは網状赤血球系を対象に一連の独創的な研究を行い，その集積としてユビキチン仮説を提出した。この仮説はエネルギーを要求するタンパク質分解系という意外性のために当時は疑いの目で見られ，発表後4年もの間競争相手が全く出現しなかったという。（ユビキチン：タンパク質分解の多彩な役割　新潟大学大学院医歯学総合研究科　顎顔面再建学講座硬組織病態生化学講座織田公光）

ユビキチンは，当初，ヒストンに共有結合している普遍的な修飾分子として報告されていたが，のちにATP依存性タンパク質分解系の必須因子として再発見された．（変異型ユビキチンによるユビキチン化タンパク質の網羅的解析　〔生化学 第８４巻 第６号，pp.４７９―４８７，２０１２）

ユビキチン鎖の多様性

1. https://nds.dent.niigata-u.ac.jp/journal/312/t312_oda.pdf

ユビキチン化に関する参考論文・参考記事

1. ユビキチンシグナリングとその生物学的意義　村田茂穂　田中啓二　日老医誌 2004; 41: 254-262)　非常にわかりやすい解説記事
2. チューブリン翻訳後修飾酵素による繊毛の構造・運動制御　生物物理52（4），178-181（2012）　ノーベル賞の対象にもなったリン酸化（1992年授与）やユビキチン化（2004年授与）をはじめ，これまでに多くの翻訳後修飾が報告されている（表1）．
3. 小さな働き者SUMO（スモ） 2005.6.23 ～ 大きな構造変化でタンパク質の機能をスイッチング ～　SUMOはユビキチンに構造がよく似た小さなタンパク質としてSmall Ubiquitin-like Modifier「小さなユビキチン様修飾因子」と名付けられました。ユビキチンは、その名前がubiquitous（ユビキタス、広く存在する）から来ているように、ヒトから酵母菌まで広く存在していますが、SUMOも同じようにいろいろな種にわたって存在しています。SUMOは、ユビキチンのようにタンパク質の分解のシグナルとしての働きはありませんが、SUMOが他のタンパク質に結合し、そのタンパク質の機能をコントロールしているさまざまな例がわかってきました。
4. ユビキチン修飾系とは　ユビキチン修飾系は1978年にエネルギー依存的タンパク質分解系の一部として発見されたタンパク質翻訳後修飾系であり、細胞周期・シグナル伝達・転写調節など数多くの生命現象を制御しています(図１)。
5. タンパク質の目印が様々な病気と関係することを世界で初めて発見！徳永文稔　不良タンパク質を識別して選択的にユビキチン修飾するメカニズムは、アブラム・ハーシュコ（Avram Hershko）やアーロン・チカノバー（Aaron Ciechanover）らのイスラエルの研究者らによって発見され、そのユニークな分子反応機構と生理的な重要性から2004年にノーベル化学賞を受賞しました。また、プロテアソームは田中啓二博士（東京都医学総合研究所・所長）らが発見した重要なタンパク質分解酵素です。‥　今回の研究で私たちは、「直鎖状ユビキチン鎖」という全く新しい真っ直ぐなタイプのユビキチン鎖を作る酵素を見出し、この直鎖状ユビキチン鎖が炎症応答や免疫制御に重要なNF-κB（エヌ・エフ・カッパー・ビー）というシグナル伝達を制御することを発見しました（図1b）。さらに、この酵素の構成因子が遺伝的になくなったマウスでは、重篤な皮膚炎を発症することを明らかにしました。

その他の参考記事

1. チオエステル（コトバンク）クリスチャン・ド・デューブ（ノーベル生理学・医学賞受賞者）は、ATPがエネルギー通貨として登場する以前の生命の誕生するプロセスで、チオエステルに基づいた反応系からなるチオエステル・ワールドがあったのでは　チオエステルはカルボン酸 (RCOOH) とチオール (R−SH) とが結合して形成　チオエステル結合は生化学者が高エネルギー結合と呼ぶもので、アデノシン三リン酸 (ATP) のピロリン酸結合と等価

ノーベル委員会が大隅博士の単独受賞の根拠として4編のKey Publicationsを挙げた

（1）酵母のオートファジーの発見に関する論文（J Cell Biol. 1992）
（2）網羅的な酵母のオートファジー遺伝子の分離に関する論文（FEBS Lett. 1993）
（3）翻訳後修飾分子Atg12によるユビキチン様のタンパク質共有結合反応システムを発見した論文（Nature 1998）
（4）翻訳後修飾分子Atg8によるユビキチン様の脂質共有結合反応システムを発見した論文（Nature 2000）

論文（1）は、出芽酵母におけるオートファジーの発見を、最初に報じたものであった。‥大隅博士は、この酵母システムを縦横無尽に駆使して、約15個のオートファジー遺伝子の単離に成功したのである（論文2）。‥　論文（3）と（4）は、世界を震撼させた「オートファジー機構の解明」に関する論文である。大隅博士が単離したオートファジー遺伝子の約半数が、Atg12とAtg8を翻訳後修飾分子とする「ユビキチンと類似の共有結合反応システム（Atg12- and Atg8-Conjugation System）（Nature 1998, 2000）を構成していること」が判明したのである。そして、これらの二つの酵素系（タンパク質修飾系と脂質修飾系）が、オートファゴソーム膜形成に必須であることを突き止めた。

2016-10-27 大隅良典博士の功績と憂愁 田中啓二　（東京都医学総合研究所）

ジェインウェイの名は教科書の名前で知りましたが、自然免疫学の父と称される人だそうです。免疫学の教科書を見ると「病原体関連分子パターン」とか「パターン認識受容体」などという奇妙な言葉に遭遇して、なんだろうこれ？とモヤモヤしていたのですが、この言葉を提唱した人こそがジェインウェイさんでした。1989年の「免疫学における進化と革命、近づく漸近線？」（Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology）という学会発表の中で提唱したのだそうです。

ジェインウェイさんのパターン認識受容体仮説によれば、人間には「病原体が持つ特有の構造に対する免疫反応があるはず」というものです。この仮説が提唱された時代は、ランダムな組換えによって無数の構造のバリエーションが作り出されて、たまたまそれが認識できるものを認識することで免疫応答が生じるというものでした。利根川進が「多様な抗体を生成する遺伝的原理の解明」によりノーベル生理学・医学賞を受賞したのが1987年ですから、当時はランダムに作られた多様性が微生物を認識するということが常識だったのでしょう。微生物の構造をもともと認識することができるというのは、それに反する考え方でした。しかし結果的に、ジェインウェイさんの仮説を支持するエビデンスが1996年になって初めて報告されたのでした。

参考

1. 自然免疫学の父 （熊本大学大学院生命科学研究部大学院医学教育部医学部医学科免疫学講座）
2. Of Flies and Men—The Discovery of TLRs Cells 2022, 11(19), 3127;
3. Pattern Recognition Receptors and the Host Cell Death Molecular Machinery Front. Immunol., 16 October 2018
4. Pattern Recognition Theory and the Launch of Modern Innate Immunity NOVEMBER 01 2013
5. Charles A. Janeway, Jr. 1943-2003 Published: 01 June 2003 Nature Immunology チャールズ・A・ジェインウェイ・ジュニア 1943年～2003年 ルスラン・メジトフ 公開:2003 年 6 月 1 日
6. Obituary Charles A. Janeway Jr (1943–2003) Nature  15 May 2003
7. Lemaitre, B.; Nicolas, E.; Michaut, L.; Reichhart, J.-M.; Hoffmann, J.A. The Dorsoventral Regulatory Gene Cassette spätzle/Toll/cactus Controls the Potent Antifungal Response in Drosophila Adults. Cell 1996, 86, 973–983. Tl-deficient insects were dramatically affected by the fungus.  
8. Chapter 2: Innate Immunity Stuart E. Turvey, MB BS, DPhil1 and David H. Broide, MB ChB  J Allergy Clin Immunol. 2010 Feb; 125(2 Suppl 2): S24–S32. Published online 2009 Nov 24. doi: 10.1016/j.jaci.2009.07.016
10. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. JANEWAY C A JR  Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology (Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology) 巻： 54 号： Pt 1 ページ： 1-13 発行年： 1989年

生化学の授業は退屈でつまらないと一般に思われています。生化学の面白さとは何でしょうか？どうすれば生化学を楽しく学ぶ/教えることができるのでしょうか。

1. Making Sense of a Biochemistry Learning Process and Teacher’s Empathy: Computer-Supported Collaborative Learning Using Emoji Symbols Dana Sachyani and Ilana Ronen
2. 講義で考え方を伝えるのは可能か？
3. Practical Tips on Teaching Biochemistry 2016/12/06　How to arouse students’ desire to learn biochemistry

DNAは4つの塩基アデニン、グアニン、シトシン、チミンの並び順によって情報をコードしています。DNAの情報はｍRNAへ転写されます。その際、チミンの代わりにウラシルが使われます。そしてｍRNAからタンパク質に翻訳されるわけですが、DNAの４つの塩基の順番がどうやって、20種類からなるアミノ酸配列であるタンパク質へと変換されるのでしょうか。

4種類の塩基一つ一つに意味があるとしたら、4つのものしか表せません。

仮に、塩基2つの並び順で何種類をラベルできるかと考えると、4×4＝16種類となります。アミノ酸は20種類あるので、まだ足りません。

塩基3つの並び順が何種類あるかというと、4x4x4＝64通りになります今度は20よりもずっと大きい数字になりました。とりあえず、64種類のものを20種類に対応させることは可能です。実際、重複するものもあって塩基3つの並び順により、特定のアミノ酸へ対応関係が生じているということが研究により明らかになりました。これは遺伝暗号の解読として極めて意義の大きなものであったのでノーベル賞授賞の対象となりました。下の動画は、ノーベル賞を受賞した3人のうちの一人マーシャル・二ーレンバーグ（Marshall Warren Nirenberg、1927年4月10日 -2010年1月15日 ）のインタビュー。

A Conversation with Dr. Marshall Nirenberg

1. マーシャル・ニーレンバーグ（ウィキペディア）
2. Deciphering the Genetic Code: The Most Beautiful False Theory in Biochemistry – Part 2
3. Deciphering the Genetic Code (ACS)

上の動画のインタビューでニーレンバーグが話していますが、遺伝暗号はヒトでもマウスでもカエルでも魚でも植物でも酵母でもバクテリアでも同じものが使われています。これは驚くべき大発見であり、バクテリアと人が同じ遺伝暗号を使ってDNAからタンパク質を作っているという事実は、ヒトとバクテリアは別々にこの世に誕生したのではなく、ヒトもバクテリアもその他の種も全ての生命は共通の祖先を持っていて、進化の過程で種が分かれたという仮説に合うものです。人間とばい菌が同じ祖先をもつなどということはにわかには信じられませんが、ＤＮＡからタンパク質をつくる際の遺伝暗号が同一というのは、このトンデモ仮説に対する強力な証拠と言えます。

免疫学の教科書をみると、主要組織適合性抗原MHCにはＭＨＣクラスＩとＭＨＣクラスＩＩの説明が詳細で、非古典的 MHC クラス I 分子に関して言及があっても、あまり詳細ではありません。それはつまり研究の進展が他よりも遅かったということだと思います。

MHCクラスI分子やMHCクラスII分子がペプチドを提示するということを免疫学の教科書で読んだときに、タンパク質以外の物質の認識はどのように行われるのか疑問に思いました。その答えが、まさにこの「非古典的 MHC クラス I 分子」でした。非古典的 MHC クラス I 分子のあるものは脂質を提示し、またあるものは糖鎖を提示するというのです。自然界はなんと巧妙にできているのでしょう。

クラスＩファミリー全体を見渡すと、古典的クラスＩ分子は少数であり、非古典的と称されるクラスＩ分子の方がはるかに多い。近年、非古典的クラスＩ分子の機能解析が飛躍的に進展し、その多様な機能が明らかになってきた。非古典的クラスＩ分子のなかには、特殊な抗原提示機能をもつもの、ナチュラルキラー細胞の活性を制御するもの、Fc レセプタ
ーとして機能するもの、脂質代謝や鉄輸送など免疫とは無関係な機能をもつものなどが知られている。（非古典的 MHC クラス I 分子の多様な機能日本組織適合性学会 平成２３年度・認定 HLA 検査技術者講習会）　

多型性が低く，限られたペプチドおよび非ペプチドを結合する（またはペプチド提示能を持たない）クラス I 分子を非古典的クラス I 分子と呼ぶ。

非古典的クラスI分子の種類：提示する抗原　受容体

1. HLA-E：HLA クラス I シグナルペプチド　NKG2/CD94 由来のペプチド
2. HLA-F：不明　 LILR?
3. HLA-G：ペプチド　 LILRB1，LILRB2，LILRA3，KIR2DL4
4. CD1a，1b，1c：糖脂質　 T 細胞上の TCR
5. CD1d：糖脂質 　NKT 細胞上の TCR
6. CD1e：提示しない　 不明
7. MICA，MICB：なし 　NKG2D

（HLA の立体構造と免疫制御受容体の分子認識機構　Major Histocompatibility Complex 2016; 23 (2): 80–95）

CD1は第1染色体に位置する遺伝子で、多型性はない。HLAクラスI様の分子で、ペプチドではなく脂質や糖脂質を抗原として提示する。ヒトCD1分子は、CD1a、1b、1e、1d、1eの5つのアイソフォ ームを持ち

MICA/B（MHC class I chain-related gene A/B)は、第6染色体のHLA領域に存在する遺伝子である。HLA分子ほど多くはないが多型性であり

（HLA以外の抗原提示分子　日本組織適合性学会）

1. 特殊なT細胞とクラス1b分子　新しい認識系の存在　RADIOISOTOPES 45, 827 (1996)
2. Sieling, P. A., Chatterjee, D. et al. CD1-Restricted T Cell Recognition of Microbial Lipoglycan Antigens. Science 269: 227-230. (1995).
3. Beckman, E. M., Porcelli, S. A. et al. Recognition of a lipid antigen by CD1-restricted αβ+ T cells Nature 372: 691-694. (1994).

代謝経路が細胞内情報伝達機構によって制御されている（可能性がある）例を示した論文を纏めておきます。細胞内情報伝達機構が代謝酵素の活性を制御しているかもしれませんし、胞内情報伝達機構と相互作用することで、代謝酵素が代謝以外のこれまで知られていなかった役割を持っている可能性もあります。

1. A non-canonical role for pyruvate kinase M2 as a functional modulator of Ca2+ signalling through IP3 receptors Biochimica et Biophysica Acta (BBA)  Volume 1869, Issue 4, April 2022, 119206
2. Phosphoenolpyruvate Is a Metabolic Checkpoint of Anti-tumor T Cell Responses　2015年
3. Essential Regulation of Cell Bioenergetics by Constitutive InsP3 Receptor Ca2+ Transfer to Mitochondria　2010年