Glycolysis – Biochemistry (41:26) The Organic Chemistry Tutor チャンネル登録者数 765万人

Cellular Respiration Part 1: Glycolysis (8:11) Professor Dave Explains チャンネル登録者数 294万人

Metabolism | Glycolysis (34:32) Ninja Nerd チャンネル登録者数 293万人

Glycolysis Pathway Made Simple !! Biochemistry Lecture on Glycolysis (6:37) MEDSimplified チャンネル登録者数 137万人

Glycolysis Made Easy! Dr Matt & Dr Mike (28:11) チャンネル登録者数 67.7万人

化学構造をあまり表に出さないで解説しています。

シュペーマンとマンゴールドによる両生類の原口背唇部の移植実験：誘導の発見とその概念の確立

シュペーマンHans SpemannとマンゴールドHilde Mangoldによるイモリを用いた移植実験で、原口背唇部（げんこうはいしんぶ）オーガナイザーと呼ばれる領域を胚の他の場所（胞胚腔など）に移植すると、周囲の組織に「誘導」をかけて二次の体軸が発生することが示されました。

1. https://journals.biologists.com/dev/article/135/20/3321/19420/Induction-into-the-Hall-of-Fame-tracing-the　Ｆｉｇ．１

The term ‘organization centre’ was first introduced by Hans Spemann (Spemann and Mangold, 1924)

the blastopore lip of the early gastrula of the newt Triturus taeniatus had the ability to cause the formation of a full axis when transplanted onto the opposite side of a similarly staged embryo of Triturus cristatus, a different unpigmented species.

the 1924 report could discern between the host and the graft by pigment differences, which revealed the important point that the ectopic tissue developed from the host tissue.

On the nature and function of organizers Alfonso Martinez Arias* and Ben Steventon* Development. 2018 Mar 1; 145(5): dev159525. PMCID: PMC5868996

移植された組織自体は、二次軸の体の主要な部分すなわち神経系や筋肉などにはなっておらず、脊索や体節の一部（つまり、もともと自分がなる運命だった組織）といった中胚葉性の組織になっていました。つまり、本来、神経系や筋肉などになる予定ではなかった部分が、移植片によって発生運命を変更されたというわけです。この論文報告は、ある組織が他の組織に働きかけて発生の運命を変える「誘導」という現象を初めてしめした、発生学において非常に意義のあるものでした。

Über Induktion von Embryonalanlagen durch implantation artfremder Organisatoren (PDF　１９２４年のドイツ語の論文)

この１９２４年の論文の実験でつくられた標本（ガラスプレパラート）が残っているみたいで、異所的につくられた２次胚の組織が高解像度で見ることができます。

Hilde Mangold: Original microscope slides and records of the gastrula organizer experiments Wolfgang Driever a b, Jochen Holzschuh a, Luise Sommer c, Roland Nitschke b d, Angela Naumann b d, Jenny Elmer c 1, Peter Giere c　Cells & Development 28 February 2024, 203909

他の動物種でも同様の実験が行われて同様の結果が得られたことから、「誘導」という概念が確立しました。

• the organizer is responsible for neural induction
• the organizer dorsalizes the mesoderm

Induction into the Hall of Fame: tracing the lineage of Spemann’s organizer Richard Harland Author and article information　15 OCTOBER 2008 Development (2008) 135 (20): 3321–3323.

ちなみに、発生学の実験において背側の組織、腹側の組織が形成されたといったときに実際に指しているのは具体的にいうと

• dorsal： neural plate, notochord and somites
• ventral：blood and gut

ちなみに中胚葉（脊索）→外胚葉に働きかけて神経系が誘導されたわけですが、そのオーガナイザー（中胚葉）自身もそもそも「誘導」によって生じています（ニュークープの実験）。

当然生じる次なる疑問は、誘導を実際に担っている分子的な実体は何か？ということで、この分子実体の探求が、分子生物学の隆盛後の発生学の主要な潮流になりました。

 

アフリカツメガエルの神経誘導

Spemann-Mangold organizer and mesoderm induction　Makoto Asashima, Yumeko Satou-Kobayashi　Cells & Development Available online 1 February 2024, 203903

上の図では中胚葉が外胚葉に働きかけて神経誘導を行うことが模式的に示されています。

1. Introducing the Spemann-Mangold organizer: experiments and insights that generated a key concept in developmental biology Int. J. Dev. Biol. 45: 1-11 (2001) PDF

Spemann and Mangold (Spemann and Mangold, 1924) provided the initial insight showing that transplantation of dorsal lip mesoderm of the gastrulating amphibian embryo would induce an ectopic secondary axis that included a central nervous system (CNS). This led to the view that neural inducers emanate from dorsal mesoderm, a region also called Spemann’s organizer.

neural induction may start very early in development with signals mediated by the β-Catenin pathway. 

Neural Induction in the Absence of Mesoderm: β-Catenin Dependent Expression of Secreted BMP Antagonists at the Blastula Stage in Xenopus Oliver Wessely,1 Eric Agius,1,2 Michael Oelgeschläger, Edgar M. Pera, and E. M. De Robertis* Dev Biol. 2001 Jun 1; 234(1): 161–173. doi: 10.1006/dbio.2001.0258 PMCID: PMC3039525 NIHMSID: NIHMS43280 PMID: 11356027

外胚葉の一部がどのようなシグナルによって神経板になるのかについては、別記事にまとめました。

1. 神経板の形成：神経誘導

頭部形成因子：Ｗｎｔアンタゴニスト

神経発生に関与するシグナル分子はなかなか多彩で、ＢＭＰシグナリングだけでなくＷｎｔシグナリングも重要な役割を担っています。

Wnt antagonists, such as Cerberus (also inhibiting BMP and Nodal), Frizzled-related protein B (Frzb), and Dickkopf (Dkk), promote anterior neural development (Bouwmeester et al., 1996; Piccolo et al., 1999; Wang et al., 1997; Glinka et al., 1998).

Spemann-Mangold organizer and mesoderm induction　Makoto Asashima, Yumeko Satou-Kobayashi　Cells & Development Available online 1 February 2024, 203903

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667290124000044

1. Head organizer: Cerberus and IGF cooperate in brain induction in Xenopus embryos agmur Azbazdar a, Edgar M. Pera b, Edward M. De Robertis a Cells & Development Available online 16 December 2023, 203897 Spemann later found that early dorsal blastopore lips induced heads and late organizers trunk-tail structures. Identifying region-specific organizer signals has been a driving force in the progress of animal biology. Head induction in the absence of trunk is designated archencephalic differentiation. Two specific head inducers, Cerberus and Insulin-like growth factors (IGFs), that induce archencephalic brain but not trunk-tail structures have been described previously.
2. Neural and Head Induction by Insulin-like Growth Factor Signals Edgar M. Pera, Oliver Wessely, Su-Yu Li, E.M. De Robertis Developmental Cell Volume 1, Issue 5, November 2001, Pages 655-665 

尾部の神経誘導因子

Ｗｎｔシグナルのアンタゴニストが頭部を形成する活性があったことの裏返しで、Ｗｎｔシグナルは尾部の神経系の形成に関与しています。また、ＦＧＦやＲＡ（レチノイン酸）も尾部の神経系の形成に関与しています。

FGF, RA, and Wnt signaling are required for posteriorization of neural tissues (Cox and Hemmati-Brivanlou, 1995; Kengaku and Okamoto, 1995; Lamb and Harland, 1995; Durston et al., 1989; Sive et al., 1990; Blumberg et al., 1997; McGrew et al., 1995; Kiecker and Niehrs, 2001)

Spemann-Mangold organizer and mesoderm induction　Makoto Asashima, Yumeko Satou-Kobayashi　Cells & Development Available online 1 February 2024, 203903

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667290124000044

上の論文の図では、神経誘導因子、頭部、尾部それぞれで働くシグナル経路がまとめられていてわかりやすいと思います。しかし、中胚葉誘導因子や神経誘導因子（シュペーマンのオーガナイザー分子）

神経板の分子マーカーSox2発現のメカニズム

1. Sex-determining region Y-related HMG box 2 (SOX2)
2. High-mobility group (HMG) box transcription factors

神経板が誘導される過程で働く分子シグナリングはかなり複雑のようです。下の論文はかなり詳細に分子シグナリングを報告して、その当時の既知の情報にもとづいた仮説（モデル）を提示しています。

• the earliest definitive marker for the neural plate is the transcription factor Sox2.
• N2, the earliest enhancer of Sox2
• fibroblast growth factor 8 (FGF8)により誘導されるpre-neural genes ：Sox3, ERNI, , Churchill,Geminin （これらの遺伝子発現は、Sox2遺伝子発現に先行する）
• FGF activity induces both ERNI [18,36] and Geminin (this study) in the epiblast.
• Geminin binds to the chromoshadow-binding domain of Brm, displacing HP1α (Figure 4G).
• the interaction of ERNI with Geminin recruits the transcriptional repressor HP1γ, thus continuing to prevent premature expression of Sox2 in the epiblast (Figure 7E).
• ＦGF is required for both mesodermal [51–54] and neural induction [36,55,56]. 同じシグナルを受けて異なる分化をとげるメカニズムは、受けて側のタイミングや場所の違いによると考えられる
• BERT is up-regulated within the neural plate, where it binds to both ERNI and Geminin and displaces ERNI-HP1γ complexes away from Brm, freeing the latter to activate N2 and thus Sox2 expression (Figure 9M).
• We propose that BERT disrupts the interaction between Geminin and ERNI, displacing HP1γ from the N2 enhancer and thus allowing Geminin/Brahma(Brm) to induce Sox2 expression.（Ｆｉｇ．９Ｍ）
• FGF signaling activates ERNI as well as Sox3 and Geminin expression in the epiblast.
• BERTはＦＧＦで誘導されず、BMP antagonistsでも、 既知のどんな組み合わせのシグナル分子でも誘導されない。つまり、ＢＥＲＴが活性化される仕組みはまだ不明であり将来の課題である。

A Mechanism Regulating the Onset of Sox2 Expression in the Embryonic Neural Plate 2008年　https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.0060002

上の論文では神経板の分子マーカー転写因子Soｘ２の発現制御が論じられていました。下の論文のアフリカツメガエルの胚のin situハイブリダイゼーションによる解析で、Sox2が神経板を見事に染めています。

Molecular Biology of the CellVol. 18, No. 6ArticlesFree Access The Activity of Pax3 and Zic1 Regulates Three Distinct Cell Fates at the Neural Plate Border This is the final version – click for previous version Chang-Soo Hong, and Jean-Pierre Saint-Jeannet Marianne Bronner-Fraser, Monitoring Editor Published Online:4 Apr 2007　https://doi.org/10.1091/mbc.e06-11-1047

分子シグナリング

• the neural inducers, Noggin, Chordin, and Follistatin  emanate from Spemann’s organizer.^3,4,5
• Noggin, Chordin, and Follistatin directly bind to bone morphogenetic proteins, namely, BMP2/4/7, in the extracellular space and act as antagonists to block these BMPs from binding to the BMP receptor.⁶
• the blockade of BMP signaling inhibits the phosphorylation of the carboxyl-terminal serine residues of the Smad1 protein, which is an intracellular mediator of the BMP signal, preventing the downstream genes of BMP signals from being activated.
• the inhibition of the BMP signal induces the expression of a series of transcription factors, which in turn activate the downstream transcriptional network to further promote neural differentiation.
• Fibroblast growth factors (FGFs) also have neural inducing activity.^7,8,9
• FGF promotes the phosphorylation of the intermediate linker domain of the Smad1 protein, instead of its carboxyl-terminal domain, and restricts the Smad1 activity.⁷
• FGF directly induces the neural genes.^8,9
• the combination of BMP inhibitors and FGF is essential for directing naive cells toward the neural fate.
• In mouse embryos, Chordin and Noggin homologues emanate from the node, or the anterior portion of the primitive streak, and t
• Chordin/Noggin double mutants exhibit severe forebrain malformation at early embryonic stages,^11,12 but the development of the posterior nervous system in the Chordin/Noggin double mutant mice is relatively normal （両生類のように神経誘導すべてが抑制されるのとは事情が異なる。
• 哺乳類では、the anterior and posterior neural cells are already separated at the epiblast stage, and this differentiation progresses independently.^13,14

 

1. Reorganizing the Organizer 75 Years On M.Angela Nieto Cell VOLUME 98, ISSUE 4, P417-425, AUGUST 20, 1999 https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(00)81971-6
2. The Organizer and Its Signaling in Embryonic Development Vijay Kumar,1 Soochul Park,2 Unjoo Lee,3,* and Jaebong Kim1, J Dev Biol. 2021 Dec; 9(4): 47. Published online 2021 Nov 1. PMCID: PMC8628936 
3. Cell communication with the neural plate is required for induction of neural markersby BMP inhibition: evidence for homeogenetic induction and implications forXenopus animal cap and chick explant assays　Claudia Linkera,⁎,1, Irene De Almeidaa, Costis Papanayotoua, Matthew Stowera, Virginie Sabadob,Ehsan Ghorania, Andrea Streitb, Roberto Mayora, Claudio D. Stern　Developmental Biology 327 (2009) 478–486　　ResearchGate

BMＰとTGF-beta signaling

Bone morphogenetic proteins (BMPs) are members of the transforming growth factor-β (TGF-β) superfamily. BMPs were originally identified from bone matrix using an ectopic bone formation assay.

https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/bone-morphogenetic-protein

About 60 TGF-β family members have been identified so far⁷ with two general branches: (i) BMP/growth and differentiation factor (GDF) and (ii) the TGF-β/activin/nodal branch/mullerian-inhibiting substance or anti-mullerian hormone.⁸

TGF-β/BMP signaling and other molecular events: regulation of osteoblastogenesis and bone formation Rahman et al., Bone Res. 2015; 3: 15005. PMCID: PMC4472151

1. The dorsalizing and neural inducing gene follistatin is an antagonist of BMP-4 Fainsod et al., Mechanisms of Development Volume 63, Issue 1, April 1997, Pages 39-50 Mechanisms of Development https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925477397006734

• The transforming growth factor-beta (TGF-β) family of cytokines, including TGF-β, bone morphogenic proteins (BMPs), and activin/inhibin, plays crucial roles in embryonic development, adult tissue homeostasis and the pathogenesis of a variety of diseases.
• The highly conserved core of the canonical TGF-β/BMP signaling is a simple linear cascade that involves the TGF-β/BMP ligands, two types of receptors (type I and II) and the signal transducers, Smads.
• On activation, the receptor complex phosphorylates the carboxy-terminus of receptor-regulated Smad proteins (R-Smads), including Smad1, 5 and 8 for BMP signaling and Smad2 and 3 for TGF-β signaling.
• Activated R-Smads interact with the common partner Smad, Smad4, and accumulate in the nucleus, where the Smad complex directly binds defined elements on the DNA and regulates target gene expression together with numerous other factors [1–3].

Signaling cross-talk between TGF-β/BMP and other pathways Guo and Wang  Cell Res. 2009 Jan; 19(1): 71–88.  PMC3606489

We have identified a new member of the transforming growth factor-beta (TGF-beta) superfamily, growth/differentiation factor-10 (GDF-10), which is highly related to bone morphogenetic protein-3 (BMP-3).

Growth/differentiation factor-10: a new member of the transforming growth factor-beta superfamily related to bone morphogenetic protein-3 N S Cunningham 1, N A Jenkins, D J Gilbert, N G Copeland, A H Reddi, S J Lee  Growth Factors . 1995;12(2):99-109. doi: 10.3109/08977199509028956.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8679252/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10232782/figure/F1/

1. Bone morphogenetic protein signaling: the pathway and its regulation Takuya Akiyama, Laurel A Raftery, Kristi A Wharton Author Notes Genetics, Volume 226, Issue 2, February 2024, iyad200, https://doi.org/10.1093/genetics/iyad200
2. BMP signaling during craniofacial development: new insights into pathological mechanisms leading to craniofacial anomalies Hiroki Ueharu and Yuji Mishina　Front Physiol. 2023; 14: 1170511. 2023 May 18.
3. Calreticulin is a secreted BMP antagonist, expressed in Hensen’s node during neural induction Irene De Almeida a, Nidia M.M. Oliveira a, Rebecca A. Randall c, Caroline S. Hill c, John M. McCoy b 1, Claudio D. Stern a Developmental Biology Volume 421, Issue 2, 15 January 2017, Pages 161-170
4. https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/noggin

 

発生学の勉強をすると、外胚葉、内胚葉、中胚葉がでてきてそれぞれ将来どんな臓器や器官になるのかを学びます。しかしこの三胚葉に加えて、もうひとつ重要な細胞があります。それが、神経堤（しんけいてい）細胞です。英語はneural crest cellsで、それを直訳すると神経冠（しんけいかん）細胞となります。昔は、神経堤細胞という呼び方よりも、神経冠細胞という呼び方のほうが多かったように記憶しています。どちらも同じものを指しています。

1. WNT signaling, the development of the sympathoadrenal–paraganglionic system and neuroblastoma (ResearchGate.com) March 2018 Cellular and Molecular Life Sciences 75(9–10) DOI:10.1007/s00018-017-2685-8

生物学を学ぶ上での落とし穴は、似た名前なのに全く別物を指していることもあれば、同一のものなのに違った複数の呼び名があったりすることです。初めて学ぶ人は混乱して大変なのですが、なぜかそのへんをきちんと説明しくれていなかったりします。

神経堤細胞は非常に重要な細胞の一群なのですが、自分の中ではどうもふわふわとした、あいまいな存在でした。今ひとつ、何をやっている細胞たちなのかがバシッとつかめていなかったのです。それは当然といえば当然で、実にいろいろな器官を形成するからなのです。しかも神経堤細胞の「起源」も曖昧で、神経管が閉じるまえの土手の部分、つまり『堤」の部分に起源があります。神経管が閉じるころに、そこから内部に入ってきて胚の中を移動して目的地に達したらそこで分化する細胞たちです。移動していく細胞なので、発生学の教科書の図によっては、どの時期の神経堤細胞を描写したのかによって、描かれている存在場所や様子が異なっていたりして、それがまた理解を曖昧にさせる要因だと思います。

1. The Emerging Roles of the Cephalic Neural Crest in Brain Development and Developmental Encephalopathies Emmanuel Bruet,† Diego Amarante-Silva,† Tatiana Gorojankina, and Sophie Creuzet*　　Int J Mol Sci. 2023 Jun; 24(12): 9844. Published online 2023 Jun 7. doi: 10.3390/ijms24129844 PMCID: PMC10298279 PMID: 37372994

神経堤細胞の起源はどの部位か

神経堤細胞は、細胞移動を開始する前にはどの部分にいたのか？というと、それは、神経版と表皮の間の領域です。神経板が分化する前は、表皮だけですが、その一部が「神経誘導」によって将来神経管になるべき部分、すなわち神経板になります。すると神経版と表皮はひとつづきの平面ですから、両者には境界が存在します。この境界部分に存在する細胞が、周りから分子シグナルを受けて、神経堤細胞になるべき細胞が分化してくるようです。

According to the most recent data, the earliest stages of neural crest induction may occur as early as gastrulation, but according to the classical model, the neural crest arises as the result of inductive actions by the adjacent non-neural ectoderm and possibly nearby mesoderm on the neural plate (Fig. 12.1). The ectodermal inductive signals are bone morphogenetic proteins (BMPs) and Wnts. Fibroblast growth factor-8 (FGF-8) from mesoderm plays a role in neural crest induction in amphibians, and it seems to be involved in mammals as well.　https://basicmedicalkey.com/neural-crest/

 

この論文　Insights into neural crest development and evolution from genomic analysis. Simões-Costa M 1 , Bronner ME Author information Genome Research, 01 Jul 2013, 23(7):1069-1080 https://doi.org/10.1101/gr.157586.113 PMID: 23817048 PMCID: PMC3698500　のFigure 1

がわかりやすいと思います。緑色に着色された細胞が神経堤細胞（将来神経堤細胞になる細胞）です。

1. Distribution of fibronectin in the early phase of avian cephalic neural crest cell migration J L Duband, J P Thiery　Dev Biol . 1982 Oct;93(2):308-23. doi: 10.1016/0012-1606(82)90120-8.　この論文の図が『神経堤細胞』（東京大学出版会　ＵＰ　ＢＩＯＬＯＧＹ）５ページ図１．３に紹介されているみたいですが、ネットで無料で見られるわけではないため論文の中身が確認できませんでした。
2. https://jackwestin.com/resources/mcat-content/embryogenesis/stages-of-early-development-order-and-general-features-of-each

神経堤細胞の起源と生じるタイミング

教科書によっては神経堤細胞は閉じた直後の神経管の上部からできると書いていたり、神経板の両端の部分からできてくると書いていたりまちまちなように思います。図で描かれているものを見てもその両者があって、どっちが正しいのか判然としません。下の図をみると、神経板が神経管に閉じるときにちょうど閉じ合わされる部分に神経堤の予定細胞があるので、そのまま上皮間葉転換を起こすのだとすれば、どちらからという議論がそもそも不要な気がします。

https://www.sciencedirect.com/topics/immunology-and-microbiology/neurulation

神経堤細胞は、いつ上皮－間葉転換をするのでしょうか？神経板の縁が合わさろうとするタイミングでEMTが生じれば、そのまま残りの表皮がそれぞれ閉じられそうな気がします。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S092547730100394X

しかし下の論文の文章を読むと神経管の上部から神経堤細胞ができるかのように書かれていました。

Neural crest precursors are born in the ectodermal epithelium constituting the tip of the neural fold. During and after the closure of the neural fold, neural crest cells emerge from the future roof plate region of the neural tube, undergoing epithelial-mesenchymal transformation. Many factors and genes, such as Pax3 (Tremblay et al., 1995), slug (Nieto et al., 1994), AP-2 (Zhang et al., 1996; Schorle et al., 1996), and Wnt-1/3a (Ikeya et al., 1997) are expressed in the dorsal most region of the neural tube, and have been shown to be involved in the generation of neural crest cells.　https://journals.biologists.com/dev/article/125/15/2963/39922/Neural-crest-emigration-from-the-neural-tube

カドヘリンなどの細胞接着因子も変化するようです。

 The early dorsal ectoderm expresses L-CAM (chicken E-cadherin) (Thiery et al., 1984). During neural plate invagination, the L-CAM expression is gradually replaced by that of N-cadherin (Hatta and Takeichi, 1986). At the same time, cadherin-6B (cad6B) begins to be expressed in the invaginating neural plate, most strongly at the neural crest-generating area (Nakagawa and Takeichi, 1995). In the neural tube that has just closed, N-cadherin and cad6B are co-expressed in the dorsal portion. When neural crest cells emerge from the neural tube, these cadherins become scarcely detectable, instead, cadherin-7 (cad7) appears (Nakagawa and Takeichi, 1995). 　https://journals.biologists.com/dev/article/125/15/2963/39922/Neural-crest-emigration-from-the-neural-tube

下の論文の説明をよく読むと、神経管が閉じた「後」とは言っていないようです。

After neural crest cells have been determined at the beginning of neurulation when the neural tube closes and pinches off from the ectoderm, they undergo an epithelial to a mesenchymal cell type change at the dorsal neural tube and transform into a migratory population that moves extensively throughout the developing embryo (Garcia-Castro and Bronner-Fraser, 1999). 　https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0065128115000495

下の記述だとやはり神経管ができたあとで神経堤細胞ができてくるようです。

Many factors and genes, such as Pax3 (Tremblay et al., 1995), slug (Nieto et al., 1994), AP-2 (Zhang et al., 1996; Schorle et al., 1996), and Wnt-1/3a (Ikeya et al., 1997) are expressed in the dorsal most region of the neural tube, and have been shown to be involved in the generation of neural crest cells. https://journals.biologists.com/dev/article/125/15/2963/39922/Neural-crest-emigration-from-the-neural-tube

下の論文も同様。ニワトリの場合ですが、神経管完成後に神経堤細胞が出現するようです。

In the neural tube that has just closed, N-cadherin and cad6B are co-expressed in the dorsal portion. When neural crest cells emerge from the neural tube, these cadherins become scarcely detectable, instead, cadherin-7 (cad7) appears (Nakagawa and Takeichi, 1995). 　https://journals.biologists.com/dev/article/125/15/2963/39922/Neural-crest-emigration-from-the-neural-tube

下の論文の写真データをみると、たしかに神経管が完成したあとの上部で神経堤特異的発現を示す分子(slugなど）が観察されています。

Nonpolarized distributions of cadherin 6B and β-catenin in pre-migratory neural crest cells. Immunohistochemistry was performed on cryosections of 10-13 ss embryos for pairs of proteins in each panel. Both the open neural plate at posterior levels (A-C,G-I,M-O) and the closed neural tube at more anterior levels (D-F,J-L,P-R) were examined. Immunohistochemistry for Slug (green)/β-catenin (red) (A-F), β-catenin (green)/N-cadherin (N-cad, red) (G-L), cadherin 6B (Cad6B, green)/β-catenin (red) (M-R) were performed. The white boxed regions in C,F,I,L,M,P are magnified in C’,F’,I’,L’,M’P’, respectively. The most representative images are shown (at least three random sections per each embryo and at least seven embryos were analyzed). Scale bar: 25 μm. 15 August 2010 Cadherin 6B induces BMP signaling and de-epithelialization during the epithelial mesenchymal transition of the neural crest Ki-Sook Park, Barry M. Gumbiner Author and article information Development (2010) 137 (16): 2691–2701. https://journals.biologists.com/dev/article/137/16/2691/43888/Cadherin-6B-induces-BMP-signaling-and-de

下の総説論文でもデルマトームが神経堤細胞の移動時期を決めると書いてあり、神経堤細胞は神経管から出ていくということのようです。また、吻側側と尾側では誘導の有無に関して違いもあるそうです。

Epithelial–Mesenchymal Transitions during Neural Crest and Somite Development Chaya Kalcheim 1　J Clin Med. 2015 Dec 23;5(1):1. doi: 10.3390/jcm5010001

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4730126/

下の総説によれば、ニワトリは確かに神経管からEMTにより神経堤細胞が出ていくようですが、哺乳類は若干状況が異なるようです。マウスやヒトでは神経管が閉じていないのに神経堤細胞がEMTを起こして移動を開始している図が描かれています。

Fig. 2. Organismal differences in NCC EMT. The process of NCC EMT varies based on the organism as well as at different axial levels. In avian species, NCCs must delaminate from the neural tube before emigrating (Monroy et al., 2022). In other species, such as zebrafish (Rajan et al., 2018; Wang et al., 2019) and frogs (Lee and Saint-Jeannet, 2011), NCCs arise adjacent to the neural tube before emigrating laterally. Mouse NCCs lack collective migration and instead quickly mesenchymalize for individual migration before the neural tube has closed (Lee et al., 2013). Human cells appear to migrate similarly to both rodents and avians (Betters et al., 2010). Figure created using BioRender.com.

Time to go: neural crest cell epithelial-to-mesenchymal transition July 2022Development 149(15) DOI: 10.1242/dev.200712 LicenseCC BY 4.0　https://www.researchgate.net/publication/362358835_Time_to_go_neural_crest_cell_epithelial-to-mesenchymal_transition/citations

1. Analysis of early human neural crest development Developmental Biology Volume 344, Issue 2, 15 August 2010, Pages 578-592ヒト胚で神経堤細胞分子マーカーの局在を調べた論文

delaminationとは

神経堤細胞の論文を読むとdelaminationという言葉がよく出てきますが、特に定義されて使われるわけではないので、一般的な単語のようです。医学用語としては、

「腱板断裂において層間剥離（delamination）とは断端が肉眼的に深層と浅層の二層に分かれていることと定義される．」（https://www.jstage.jst.go.jp/article/katakansetsu/45/1/45_79/_article/-char/ja/）

といった使われ方もありますが、今の場合は一般単語で、

delamination :

the process of a material breaking or being broken into thin layers, or an example of this https://dictionary.cambridge.org/dictionary/english/delamination

層でなくなるという意味でしょう。下の論文での表現を読むと、それが明らかです。単に上皮性だったものがバラバラになるという意味のようです。

An important feature of NCC development is their delamination from the neuroepithelium via EMT, following which NCC migrate throughout the embryo and undergo differentiation.

Identification and characterization of intermediate states in mammalian neural crest cell epithelial to mesenchymal transition and delamination　https://doi.org/10.7554/eLife.92844.2

神経堤細胞の分子マーカー

HNK1

1. Chicken trunk neural crest migration visualized with HNK1　Acta Histochemica Volume 117, Issue 3, April 2015, Pages 255-266 Acta Histochemica https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0065128115000495#bib0110
2. Neural crest emigration from the neural tube depends on regulated cadherin expression Shinichi Nakagawa, Masatoshi Takeichi Author and article information Development (1998) 125 (15): 2963–2971. https://doi.org/10.1242/dev.125.15.2963　https://journals.biologists.com/dev/article/125/15/2963/39922/Neural-crest-emigration-from-the-neural-tube　

Double-staining for cad7 (C,E) and HNK1 (D,F).

神経堤細胞の移動

神経堤細胞はもともと上皮系の細胞だったわけですから、上皮系細胞の特徴としてきっちりと隣同士と細胞接着していて、裏打ちとして基底膜 basal membraneがあるわけです。そこから内部に細胞移動するということはすなわち、移動する部分において基底膜が破壊されて細胞が内部に移動することになります。

この論文　Eric Theveneau, Roberto Mayor, Neural crest delamination and migration: From epithelium-to-mesenchyme transition to collective cell migration, Developmental Biology, Volume 366, Issue 1, 2012, Pages 34-54, ISSN 0012-1606, https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2011.12.041.　に、そのステップに関するわかりやすい図がありました。がん化した上皮細胞が転移するために細胞の中に移動していくのと非常に似たことが起きているというわけです。

神経堤細胞の移動を説明する図はたいていの教科書では断面図を見せていますが、神経堤細胞は体軸方向に広い範囲で生じていますので、断面図だけだと今ひとつイメージがわきにくいと思います。上と同じ論文の中の、上からみた神経堤細胞の移動の様子の図がわかりやすいと思います。

下垂体前葉が性腺刺激ホルモン（ゴナドトロピン）を分泌することを指令するための、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ゴナドトロピン放出ホルモン）が視床下部から出されます。

視床下部からのこの指示を受けて、下垂体前葉は、性腺刺激ホルモン（ゴナドトロピン）の一種である卵胞刺激ホルモン（FSH)を分泌します。卵巣においては、FSHに刺激されたことで卵胞が発育します。

発育し成熟した卵胞は卵胞ホルモン（エストロゲン）を分泌します。エストロゲンは子宮内膜を肥厚させる働きがあります。

エストロゲンは下垂体前葉に対してネガティブフィードバックの働きをして、FSH分泌を抑制させます。また視床下部に対して働きかけて性腺刺激ホルモン（ゴナドトロピン）を再度分泌させて、その結果としてそれを受けた下垂体前葉から今度はもうひとつの性腺刺激ホルモン（ゴナドトロピン）である黄体形成ホルモン（LH)を分泌させます。

ホルモンの量を経時的に示したグラフを見ると、まずエストロゲンが大きなピークを示して、それに続いてLHが大きなピーク（LHサージ）を示します。

LHの分泌（LHサージ）により排卵が起きます。排卵後の卵胞は黄体へと変化します。黄体は黄体ホルモン（プロゲステロン）を分泌し続けます。プロゲステロンは子宮内膜に働きかけて、子宮内膜をやわらかくして受精卵が着床しやすくする働きがあります。プロゲステロンにはまた体温を高くする作用もあります。女性が基礎体温をつけたときに、排卵が起きたあとから体温が少し上昇した状態になるのはプロゲステロンが分泌され続けているためです。高温期に入るまえに体温が少し落ち込む場合があり、その下がった時点もしくはその直前が排卵のタイミングになっていることが多いようです。

1. まずは基礎体温。基礎体温をつけて毎日チェック　赤ちゃんが欲しくなったら　オムロン式美人

受精が生じなかった場合は黄体（おうたい）は白体（はくたい）に変化します。

ちなみに、性ホルモンである卵胞ホルモン（エストロゲン）と黄体ホルモン（プロゲステロン）は、どちらもコレステロールからつくられるステロイドホルモンです。

月経周期（生理周期）の説明動画

下の動画が実にわかりやすい説明でした。こんな解説をしてもらえると、頭にはいりやすいくて良いです。

月経のホルモン、これで十分！ mamken チャンネル登録者数 970人

上の動画とほぼ同じ内容ですが、英語サイト(Lecturio Nursing)の動画

The Hypothalamic Pituitary Ovarian Axis | Menstrual Cycle Part 1 Lecturio Nursing チャンネル登録者数 9.51万人

卵巣周期 ovarian cycle：卵胞期 follicular ー 排卵 ovulation ー 黄体期 luteal

卵巣の変化に着目して「卵巣周期」という時期の分類がなされています。月経周期が全部で28日（もちろん個人差があります）とした場合、排卵がおこる14日目までが卵胞期、そのあとが黄体期と呼ばれます。卵胞が発育する時期と、黄体（排卵後の卵胞が変化したもの）が形成されている時期の2つなので、名前が内容をそのまま表しており、覚えやすいと思います。

The Ovarian Cycle | The Menstrual Cycle Part 2 Lecturio Nursing チャンネル登録者数 9.51万人

子宮内膜の周期的な変化　Endometrial Cycle

卵巣の変化に着目したのが「卵巣周期」（卵胞期ー黄体期）でしたが、子宮の変化に着目したのが「子宮周期」です。1～7日めが月経期、7日目～14日目が増殖期、14日得m～28日目が分泌期と呼ばれます。卵巣周期と対応しているので（卵胞期＝「月経期＋増殖期」、黄体期＝分泌期）、それほどややこしくもないと思います。

 

動画リンク集

1. The Menstrual Cycle Nemours KidsHealth 245K subscribers (2:26) 月経（生理）に関する非常に簡単な説明。おそらく子供向けの解説。
2. How menstruation works – Emma Bryce TED-Ed 19.7M subscribers (4:11) ホルモンにまで言及した生理に関する簡単な説明（一般向け）
3. Understanding the Menstrual Cycle Zero To Finals 731K subscribers (9:52)
4. Female Reproductive System – Menstrual Cycle, Hormones and Regulation Armando Hasudungan 2.53M subscribers (15:12)
5. Why do women have periods? TED-Ed 19.7M subscribers (4:45)

Development of the Tongue Osmosis from Elsevier 3.1M subscribers (8:23)

1. Development of Tongue and Palate – Embryology [LEARN it the most SIMPLE way] DentalManiaK 39.3K subscribers （５：３９）　２：１８から舌の発生

発生における上皮-間充織相互作用

生物学では『間充織」（かんじゅうしき）、医学では「間」（かんよう）と呼び方が異なりますが、同一のものを指しています。このブログでは特に使い分けをせずに、どちらも使うことにします。

1. Jean Paul Thiery, Hervé Acloque, Ruby Y.J. Huang, M. Angela Nieto, Epithelial-Mesenchymal Transitions in Development and Disease, Cell, Volume 139, Issue 5, 2009, Pages 871-890, ISSN 0092-8674,

四肢の形成と上皮-間充織相互作用

 The apical ectodermal ridge (AER) maintains the mesenchyme in a proliferating state (preventing it from form cartilage) that enables the linear growth of the limb; maintains the expression of those molecules that generate the anterior-posterior axis; interacts with the proteins specifying the anterior-posterior and dorsal-ventral axis. AER formation requires
bone morphogenetic protein (BMP) signaling and can be prevented in transgenic mice by expressing a dominant negative BMP receptor under the control of an epidermis-specific promoter. The signal for limb bud formation comes from mesodermal cells, which secrete FGF-10, capable of initiating interactions between the ectoderm and mesoderm (Xu et al., 1998, Yonei-Tamura et al.,1999). FGF-10 induces the overlying ectoderm to form the AER.
Moreover, FGF-10 induces the AER to synthesize and secrete FGF-8, which stimulates mitosis in the mesenchymal cells. The FGF-10 knockout mouse forms no limb buds.

Int. J. Dev. Biol. 58: 303 – 306 (2014) https://doi.org/10.1387/ijdb.140143dr Vol 58, Issue 5 Epithelial-mesenchymal interactions: a fundamental Developmental Biology mechanism Essay | Published: 30 September 2014 Domenico Ribatti* and Marcello Santoiemma

 

Limbs emerge from the body flank as a consequence of localized epithelial–mesenchymal interactions that result in rapid proliferation of mesenchymal cells leading to the formation of limb buds.　https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/lateral-plate-mesoderm

 

参考資料

1. 学術俯瞰講義 平成18年度冬学期講義「生命の科学」 「発生生物学からみた生命科学」 浅島 誠 （東京大学大学院総合文化研究科 教授）
2. The lateral plate mesoderm Karin D. Prummel,1,2,* Susan Nieuwenhuize,1,2,* and Christian Mosimann1,2,‡ Development. 2020 Jun 15; 147(12): dev175059. Published online 2020 Jun 19. doi: 10.1242/dev.175059 PMCID: PMC7328003

頭と顔を構成する骨：脳頭蓋と顔面頭蓋

頭蓋は、脳が内部にある脳頭蓋と、顔の部分である顔面頭蓋の2つに大別されます。

脳頭蓋（のうとうがい）は、８個あります。

1. 前頭骨
2. 頭頂骨(左右)
3. 側頭骨(左右)
4. 後頭骨
5. 蝶形骨
6. 篩骨

顔面頭蓋は9種15個（左右対になっているものがあるので）からなります。

顔面頭蓋（がんめんとうがい）

顔面頭蓋 viscerocranium （9種15個）

1. 鼻骨 nasal bone 有対
2. 鋤骨 vomer 無対
3. 涙骨 lacrimal bone 有対
4. 下鼻甲介 inferior nasal concha 有対
5. 上顎骨 maxilla 有対
6. 頬骨 zygonatic bone 有対
7. 口蓋骨 palatine bone 有対
8. 下顎骨 mandible 無対
9. 舌骨 hyoid bone 無対

参考

1. 顔面頭蓋　（がんめんとうがい、英：viscerocranium）　VISUAL ANATOMY
2. 頭蓋骨を構成する骨と縫合　高津整体院

鰓弓（さいきゅう, branchial arch）/咽頭弓（いんとうきゅう, pharyngeal arch）の構造

鰓弓は咽頭弓とも呼ばれる。鰓（エラ）に分化するわけではないので、咽頭弓という呼称のほうが適切とする考え方がある。

• 脊椎動物の発生において咽頭部に生じる、支柱状に突出した形態物。
• 外側は外胚葉上皮、内側は内胚葉上皮に覆われており、内部を神経堤細胞と中胚葉の間葉が満たす。
• 各咽頭弓の間は咽頭裂と呼ばれ、将来の鰓裂になる。陸上生活を行う多くの四肢動物では各弓の間は、咽頭の内外で溝状の構造として残る外胚葉上皮が溝状にくぼんだ構造は特に咽頭溝と呼ばれる。
• 各咽頭弓の間で、咽頭内胚葉上皮が体の外側へ向かって嚢状に膨出した構造を咽頭嚢と呼ぶ。

https://ja.wikipedia.org/wiki/咽頭弓

鰓弓とそれによってできる器官

第1鰓弓と第2鰓弓は下あご、口、耳などを作るもとなります。https://jsprs.or.jp/general/disease/umaretsuki/kuchi/saikyu.html

1. 第１第２鰓弓症候群・小耳症による顔面変形の治療　東京警察病院　形成外科・美容外科

顎骨をふくむ頭蓋顔面骨の多くは神経細胞由来であり、腸骨を含む体幹や四肢の骨の多くは中胚葉由来である。

KAKEN

下顎骨と上顎骨の発生における類似性　明らかに、上顎骨と下顎骨の間でそれらの発生について興味深い比較が行われている（Dixon,·1957年）。それらの意義は、過大評価されている可能性もあるが、顔面隆起の外胚葉性間葉由来であること、骨化に先立ち上皮-間葉の相互作用が必要　https://www.quint-j.co.jp/books/browse/other/2024/2401_gakuganmen/pageindices/index4.html#page=4

Pharyngeal Arches and its Derivatives – MASTER pharyngeal arches in LESS than 7 minutes ONLY! DentalManiaK 39.3K subscribers

顎（あご）の進化

円口類の一種であるヤツメウナギには、普通のサカナである顎口類のような顎はない。そのため無顎類とも呼ばれるが、口が吸盤のような構造をしていて

鰓弓のうち、前方のものが発達して、上下の顎骨になった、というのが脊椎動物の顎の”はじまり物語”とされている

https://gendai.media/articles/-/79383?page=2

（上顎骨は鰓弓由来ではないのでは？）

下顎の発生

1. Development of the Mandible – Embryology [ Learn it in the most SIMPLE way] DentalManiaK 39.3K （４：00）

論文

1. A new origin for the maxillary jaw (PDF)　２００４年

舌の構造

舌（ぜつ、した）は、動物の口の中にある器官。脊椎動物の舌は、筋肉でできた突起物である。https://ja.wikipedia.org/wiki/舌

舌は筋肉からできていて、その筋肉は中胚葉由来のようです。

解剖学的記載は「全ての舌筋は後頭体節に由来する中胚葉から発生し、舌下神経に支配される」とされている。http://douken.kenkyuukai.jp/images/sys%5Cinformation%5C20160906174906-88C33B81B56F727295145970BA381F950612515FA9CDD93589F07BB1FEB16D14.pdf

舌の発生

舌体部の起源については,第1鯉弓にある1対の隆起の融合によるとするもの(Dursy1),Kolliker2)), 第1鰓弓と第2鰓弓との境界部に由来するとするもの(Reichert3),Hammer4),His5り)),tuberculumimparに由来するとするもの(His6)),などの他に外側舌隆起とtuberculumimparとの融合によるとするもの(Kallius7),McMurrich8))などがある.教科書的には外側舌隆起とtuberculumimparとの融合によるが,一般にtuberculumimparは一過性の隆まりにすぎず,舌にとって重要な構成要素ではないという考え方になっている(Hamilton9),Arey10))という記載がある.

舌根部については,第2鰓弓だけから生ずるとするもの(Reichert,Hammer,Born11)),第2鰓弓と第3鰓弓とに由来するとするもの(His6)),第2鰓弓とcopulaとに由来する(Arey),あるいは第3鰓弓の中胚葉が上皮下で移動し,第1鰓弓の中胚葉と融合する(Hamilton)という記載がある.

〔原著〕ヒトの舌発生についての研究 日本医科大学第1解剖学教室(主任:中村逸雄教授)(指導:横尾安夫名誉教授)横尾敦夫* 日医大誌第37巻第6号(1970)(383)―1

消化管の上皮細胞は内胚葉由来であるが，口腔内の粘膜や歯は外胚葉由来であるため，舌上皮も外胚葉由来と混同されやすい．しかし，最近の系統追跡実験などから舌上皮に存在する味蕾やその構成細胞である味細胞は同じ内胚葉由来であるとわかってきた． https://katosei.jsbba.or.jp/view_html.php?aid=629

副甲状腺の発生

• 四足動物はカルシウムを食餌からしか得ることができないので、骨にカルシウムを蓄積し、濃度が低下する度に血液中に適量溶かし出す必要がある。副甲状腺は、血液中のカルシウム濃度を監視し、副甲状腺ホルモンを血液中に分泌して全身の骨からカルシウムを溶かし出し、血液中のカルシウム濃度を一定に保つ司令塔なのである。
• 脊椎動物の上陸時に、首の中に副甲状腺が現れた。一方消えていったのは、肺呼吸で不要になったエラである。
• 3番目の咽頭嚢は胸腺（免疫細胞の分化に関わる）と副甲状腺を、4番目は副甲状腺のみを産み出し
• 解剖学的に魚類には副甲状腺がない
• 哺乳類で、咽頭曩から副甲状腺が形成される過程は、Gcm-2という遺伝子によって制御されている
• ゼブラフィッシュ胚におけるGcm-2の機能を抑制したところ、鰓芽が発生せず、魚類においてGcm-2はエラの形成に必要
• Gcm-2という遺伝子は元来エラの発生に必要な遺伝子であり、陸上に上る時にその機能を副甲状腺の発生に転用したと考えてよさそう
• ゼブラフィッシュ胚で調べてみた。2つの副甲状腺ホルモンとカルシウム感受性受容体はどれもエラで作られていることがわかった
• 発生学的にも、生理学的にも、エラと副甲状腺はよく似た存在であると考えることができ、副甲状腺がエラから進化してきた可能性

新天地を目指して ―陸上への引っ越しと器官のリサイクル 岡部正隆 東京慈恵会医科大学　DNA医学研究所　JT生命誌研究館

1. Duplicated zebrafish co-orthologs of parathyroid hormone-related peptide (PTHrP, Pthlh) play different roles in craniofacial skeletogenesis Yi-Lin Yan, Poulomi Bhattacharya,1 Xin Jun He, Bhaskar Ponugoti,1 Ben Marquardt,1 Jason Layman,1 Melissa Grunloh,1 John H. Postlethwait, and David A. Rubin1　J Endocrinol. 2012 Sep; 214(3): 421–435. Published online 2012 Jul 3. doi: 10.1530/JOE-12-0110 PMCID: PMC3718479 NIHMSID: NIHMS488120 PMID: 22761277　Parathyroid hormone (PTH) acts as the main hypercalcemic hormone while PTH-related protein (PTHrP, official human symbol PTHLH (PTH-like hormone) and referred to as Pthlh in this manuscript), is essential for embryonic development, differentiation, and tissue patterning (Philbrick et al. 1996). Unregulated paracrine secretion of Pthlh is associated with a type of tumor that results in elevated blood calcium levels, a condition called humoral hypercalcemia of malignancy (HHM), while regulated secretion of Pthlh during mouse embryogenesis is essential for the developmental patterning of cartilage, bone, teeth, CNS, pancreas, and other tissues (Karperien et al. 1996, Philbrick et al. 1996, Clemens et al. 2001).

単語

上顎（じょうがく）：上（うわ）あごのこと。

下顎（かがく）：下あごのこと

皮骨（コトバンク）：膜骨とも呼ばれる。はじめ軟骨として発生し，それが骨化してできる骨を軟骨性骨または置換骨というのに対して、軟骨をへずに真皮中に直接形成される骨を皮骨または膜骨という。

顔の発生講義動画

1. Development of the Face and Palate 浸透 チャンネル登録者数 310万人 (8:16)
2. Development of the Human Face – Embryology DentalManiaK 39.3K (3:16)

ChatGPT-3.5 に聞いてみました。

“Owing to” and “due to” are often used interchangeably in casual language, but there is a subtle difference in their usage:

• “Owing to” typically implies a more direct or immediate cause, and it is often used to introduce the reason for something.
• “Due to” is a bit more general and can be used to indicate a cause, but it can also denote an explanation or attribution of something.

For example:

• “The cancellation of the event was owing to the bad weather.” (The bad weather directly caused the cancellation.)　キャンセルの原因は悪天候でした。
• “The delay was due to unforeseen circumstances.” (Unforeseen circumstances were the cause, but it might not be as direct as in the first example.)　何らかの理由で遅延が生じました。

In some contexts, they can be used interchangeably without much difference in meaning. However, in formal writing or contexts where precision is necessary, it’s best to use them according to their nuances.

Franz Weber, …, Yang Dan* Control of REM sleep by ventral medulla GABAergic neurons. Nature 526:435–438 (2015) https://www.nature.com/articles/nature14979 の論文の要旨が非常にかっちりと組み立てられていて無駄も隙もない文章構成だと思ったので、分析してみます。以下、英文 分析　の順です

Rapid eye movement (REM) sleep 主題を最初の文の文頭において明示 is a distinct brain state characterized by activated electroencephalogram and complete skeletal muscle paralysis, and is associated with vivid dreams1,2,3. 主題の説明 Transection studies by Jouvet first demonstrated that the brainstem is both necessary and sufficient for REM sleep generation2, 既知の事柄の紹介 and the neural circuits in the pons have since 副詞（それ以来）介 been studied extensively4,5,6,7,8. 研究の潮流の紹介 The medulla also contains neurons that are active during REM sleep9,10,11,12,13, 既知の事柄の紹介 but whether they play a causal role in REM sleep generation remains unclear. 問題提起 Here we show that a GABAergic (γ-aminobutyric-acid-releasing) pathway originating from the ventral medulla powerfully promotes REM sleep in mice. 提起した問題に対する簡潔な答え（実験結果の要約） Optogenetic activation of ventral medulla GABAergic neurons rapidly and reliably initiated REM sleep episodes and prolonged their durations, whereas inactivating these neurons had the opposite effects. もう少し詳細な実験結果 Optrode recordings from channelrhodopsin-2-tagged ventral medulla GABAergic neurons showed that they were most active during REM sleep (REMmax), and during wakefulness they were preferentially active during eating and grooming. 同様の結論を導く別の実験結果 Furthermore, dual retrograde tracing showed that the rostral projections to the pons and midbrain and caudal projections to the spinal cord originate from separate ventral medulla neuron populations. 別の実験結果（先行研究とつながる重要な発見） Activating the rostral GABAergic projections was sufficient for both the induction and maintenance of REM sleep, 実験結果の簡潔な要約・結論 which are probably mediated in part by inhibition of REM-suppressing GABAergic neurons in the ventrolateral periaqueductal grey. 推測を交えた補足 These results identify a key component of the pontomedullary network controlling REM sleep. 意義、結論（抽象化した表現）The capability to induce REM sleep on command may offer a powerful tool for investigating its functions. 将来展望・研究領域への期待される波及効果

人間はなぜ眠るのか？は未だに明らかになっていない謎だそうです。ただし眠らないとだめという研究はあるそう。

 

下の動画は睡眠の第一人者が、自身の研究キャリアを交えて睡眠研究の現状を解説していて非常に面白いものです。

【最先端！快眠の科学】Google賞金4.5億！天才睡眠学者が登場【常識覆す研究】 ReHacQ−リハック−【公式】 チャンネル登録者数 93.9万人

 

1983年RechtscaffenらがScience誌に報告した研究では、「断眠装置」をつくってラットにてきようしたところ、3週間すると、食べているのに体重が減り、体温も低下して死んでしまったそう。少なくとも睡眠は生存に必須と言えそうです。

1. Physiological Correlates of Prolonged Sleep Deprivation in Rats ALLAN RECHTSCHAFFEN, MARCIA A. GILLILAND, BERNARD M. BERGMANN, AND JACQUELINE B. WINTERAuthors Info & Affiliations SCIENCE 8 Jul 1983 Vol 221, Issue 4606 pp. 182-184 DOI: 10.1126/science.6857280

眠るといっても身体的な睡眠である必要はなく、脳が眠りさえすればいいみたいです。面白いのはオットセイの睡眠で、左側の脳と右側の脳とは交代交替に眠ることができるのだそう。

REM睡眠とノンREM睡眠

ヒトのREM睡眠は1953年に初めて報告されました（Science誌）。その後、ネコでもREM睡眠が存在することが1958年に報告されています。

1. Sleep architecture: REM sleep and Non-REM sleep and sleep stages　https://www.researchgate.net/figure/Sleep-architecture-REM-sleep-and-Non-REM-sleep-and-sleep-stages-Based-on-29_fig2_221054769
2. https://en.wikipedia.org/wiki/Rapid_eye_movement_sleep
3. Regularly Occurring Periods of Eye Motility, and Concomitant Phenomena, During Sleep EUGENE ASERINSKY AND NATHANIEL KLEITMANAuthors Info & Affiliations SCIENCE 4 Sep 1953 Vol 118, Issue 3062 pp. 273-274 DOI: 10.1126/science.118.3062.273

人間が睡眠中に夢をみるのは、REM睡眠中だと言われています。夢を見ているのに実際には体を動かすことはないのが不思議ですが、体あ動かないことをatoniaというそうです。

 

睡眠（ノンREM睡眠）の役割

睡眠の役割としてこれまでいわれているのは、成長ホルモンは睡眠中に分泌が上昇するということ、ストレスホルモンの分泌は低下するということが知られています。

1. Growth hormone secretion during sleep Y. Takahashi, … , D. M. Kipnis, W. H. Daughaday Published September 1, 1968 Citation Information: J Clin Invest. 1968;47(9):2079-2090. https://doi.org/10.1172/JCI105893.
2. Electroencephalogr Clin Neurophysiol . 1997 Sep;103(3):405-8. doi: 10.1016/s0013-4694(97)00013-1. Temporal relationships between pulsatile cortisol secretion and electroencephalographic activity during sleep in man C Gronfier 1, R Luthringer, M Follenius, N Schaltenbrand, J P Macher, A Muzet, G Brandenberger PMID: 9305289.

また、記憶（シナプスの可塑性）が関係しそうだということ脳の老廃物の除去に関連するのではないかという報告もあります。

1. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain Lulu Xie 1, Hongyi Kang, Qiwu Xu, Michael J Chen, Yonghong Liao, Meenakshisundaram Thiyagarajan, John O’Donnell, Daniel J Christensen, Charles Nicholson, Jeffrey J Iliff, Takahiro Takano, Rashid Deane, Maiken Nedergaard Science . 2013 Oct 18;342(6156):373-7. doi: 10.1126/science.1241224.
2. Sleep promotes branch-specific formation of dendritic spines after learning Guang Yang, Cora Sau Wan Lai, Joseph Cichon, Lei Ma, Wei Li, Wen-Biao Gan Science . 2014 Jun 6;344(6188):1173-8. doi: 10.1126/science.1249098.

REM睡眠の役割に関してはほとんどわかっていないようです。

REM睡眠を司る脳の部位はどこか

ネコの脳を脳幹を残してその上部（大脳皮質など）を切って除いた「除脳ネコ」（Pontine cat)を使った実験により、脳幹さえのこっていればREM睡眠が生じるということがJouvetらによって1962年にしめされました。

1. Arch Ital Biol . 1962:100:125-206. [Research on the neural structures and responsible mechanisms in different phases of physiological sleep] [Article in French] M JOUVET PMID: 14452612

じゃあ脳幹の中のどの部分がREM睡眠に関係しているのかというと、脳幹の橋（きょう）と呼ばれる部位にある青斑下核α(Peri-LC α)というニューロンがREM睡眠中になると活動するということがわかりました。

1. Arch Ital Biol . 1989 Jun;127(3):133-64. Mapping of cholinoceptive brainstem structures responsible for the generation of paradoxical sleep in the cat G Vanni-Mercier 1, K Sakai, J S Lin, M Jouvet  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2774793/ a high amount of paradoxical sleep (PS) was induced by carbachol applications with short latencies, less than 5 minutes, is the mediodorsal pontine tegumentum, namely the nuclei locus coeruleus (LC) alpha and peri-LC alpha, where ChAT-and TH- immunoreactive neurons are intermingled.
2. Mapping neuronal inputs to REM sleep induction sites with carbachol-fluorescent microspheres J J Quattrochi 1, A N Mamelak, R D Madison, J D Macklis, J A Hobson Science 1989 Sep 1;245(4921):984-6. doi: 10.1126/science.2475910. The cholinergic agonist carbachol was conjugated to latex microspheres that were fluorescently labeled with rhodamine and used as neuroanatomical probes that show little diffusion from their injection site and retrogradely label neurons projecting to the injection site. Microinjection of this pharmacologically active probe into the gigantocellular field of the cat pontine brain stem caused the awake cats to fall into rapid eye movement (REM) sleep indistinguishable from that produced by free carbachol.

ネコと齧歯類とはすこし事情が異なるようで齧歯類においてはsublaterodorsal nucleus (SLD)と呼ばれる領域がREM睡眠に関与しているようです。ラットを用いた実験で、神経毒によってこの部位を破壊してやるとREM睡眠が減少したという報告があります。

1. A putative flip-flop switch for control of REM sleep Jun Lu 1, David Sherman, Marshall Devor, Clifford B Saper Nature . 2006 Jun 1;441(7093):589-94. doi: 10.1038/nature04767. Epub 2006 May 10.  PMID: 16688184 DOI: 10.1038/nature04767 Figure 3: The interrelationship of the two halves of the REM switch.

REM睡眠に関与する脳部位はほかにもいくつも発見されており、どれが重要なのかが混沌とした印象です。

1. Chung, S., Weber, F., Zhong, P. et al. Identification of preoptic sleep neurons using retrograde labelling and gene profiling. Nature 545, 477–481 (2017). https://doi.org/10.1038/nature22350 Electrophysiological recordings and c-Fos immunohistochemistry have shown the existence of sleep-active neurons in the preoptic area, especially in the ventrolateral preoptic area and median preoptic nucleus.
2. Weber, F., Chung, S., Beier, K. et al. Control of REM sleep by ventral medulla GABAergic neurons. Nature 526, 435–438 (2015). https://doi.org/10.1038/nature14979  Transection studies by Jouvet first demonstrated that the brainstem is both necessary and sufficient for REM sleep generation, and the neural circuits in the pons have since been studied extensively. The medulla also contains neurons that are active during REM sleep, but whether they play a causal role in REM sleep generation remains unclear. Here we show that a GABAergic (γ-aminobutyric-acid-releasing) pathway originating from the ventral medulla powerfully promotes REM sleep in mice.