Rasスーパーファミリー

Gタンパク質のGは、GTPのGで,　G proteinsはGTP-binding proteinsの略です。そして、ＧプロテインはGTPase活性を持ちます。Ｇタンパク質にはαβγの3量体からなるタイプと、単量体で働く低分子量Ｇタンパク質と呼ばれるファミリーとがあります。Rasは低分子量Ｇタンパク質のほうに属します。ちなみにRasはスーパーファミリーを形成していて、そのスーパーファミリーの名前でもあります。そしてRasスーパーファミリーは5つのファミリーからなります。そのファミリーの一つもRasというわけ。

The Ras superfamily (>150 members in humans) is divided into five main families based on sequence identity and function: Ras, Rho, Rab, Arf, and Ran. （Ras superfamily GEFs and GAPs: validated and tractable targets for cancer therapy?　2010年）

Rasの活性をオン、オフにするメカニズム

RasはGTP結合タンパク質であり、GTPase活性があるわけで、Rasが機能する際にはGTPを分解してGDPにし、その際の自由エネルギーの変化分が利用されるのかと漠然と思っていました。しかし、ＧＴＰ結合型が活性型、ＧＤＰ結合型が不活性型という記述を読んで、わからなくなってしまいました。そのあたりをハッキリ説明した論文があったので、その部分を紹介します。

Ras superfamily proteins possess intrinsic guanine nucleotide exchange and GTP hydrolysis activities. However, these activities are too low to allow efficient and rapid cycling between their active GTP-bound and inactive GDP-bound states. GEFs and GAPs accelerate and regulate these intrinsic activities.

Alternation between the active GTP-bound and inactive GDP-bound states of the small GTPase is controlled by guanine nucleotide exchange factors (GEFs), which stimulate the exchange of GDP for GTP, and by GTPase activating proteins (GAPs), which terminate the active state by stimulating GTP hydrolysis. In their GTP-bound state, small GTPases bind effectors to activate biochemical processes. （Ras superfamily GEFs and GAPs: validated and tractable targets for cancer therapy?　2010年）

やはり通常の説明通り、GTP結合型が活性あり、GDP結合型が活性なしで、GTP型からGDP型へ移行するのは、GTPとGDPの交換ではなく、GTPの加水分解でした。ただしGTPase活性を高めるためにGAPタンパク質というプレーヤーが存在していました。また、GDP結合型からGTP結合型への意向はGEFタンパク質というプレーヤーが関与していました。

なぜGEFとGAPが必要かというと、上で説明されていますが、もともとRasが持っているGTPase活性や、GDP-GTP交換活性は弱すぎて、効果的に働かないからだそうです。助けが必要なわけですね。

Rasの活性のオフからオンへの切り替えは、GEFがGDPをGTPに交換することによって達成され、Rasno活性のオンからオフへの切り替えは、GAPの働きによってRasのGTPase活性が発揮されてGTPが加水分解されてGDPになることによって達成されるということのようです。

これですっきりしました。

guanine nucleotide exchange factor;GEF

1. グアニンヌクレオチド交換因子（ウィキペディア）低分子量Gタンパク質は単量体で働き、Small GTPaseともいわれる。GEFが活性化するGTP結合タンパク質は、このタイプのGTP結合タンパク質である。
2. Grb2 Is a Negative Modulator of the Intrinsic Ras-GEF Activity of hSos1　2006年
3. Ras蛋白質のGDP/GTP交換因子mouse Sos1の機能解析　1998　Ras GEFとしてはCdc25,Sdc25,Ras-GRF,Sosなどが見出されている。
4. Sos/K-Ras 結合を介して Ras シグナル伝達を制御する新しい低分子阻害剤 CYTOSKELETON NEWS 2014年7月号

 

参考

1. ras類 似 低 分 子 量GTP結 合 タ ン パ ク質 ，rho遺 伝 子 物 ， と ボ ツ リヌ スC3酵 素　1992年

複雑な細胞内情報伝達経路を英語で簡潔に説明するのは容易ではありませんが、論文のイントロなどを書くときには必要となります。IP3/Ca経路を説明した英語の文章を見てみます。

 

論文　Calcium Signaling　1995　レビュー論文

1. Two receptor classes, the G protein-coupled receptor class of seven transmembrane-spanning receptors (GCRs) and the receptor tyrosine kinases (RTKs), release InsP3 via the pathways shown in Figure la.
2. GCRs activate phospholipase Cβ (PLCβ), while RTKs stimulate phospholipase Cγ (PLCγ ) to convert phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate (PtdlnsP2) into InsP3 and diacylglycerol.
3. InsP3 acts as an intracellular second messenger by binding to the specialized tetrameric InsP3 receptor that spans the endoplasmic reticular membrane
4. and triggering release of Ca 2+ from the ER.

次の文例は、シグナル経路が３つに分岐することを簡潔に説明しています。また、説明しつつまだわかっていないことにも言及しています。

論文　Inositol Trisphosphate Mediates a RAS-Independent Response to LET-23 Receptor Tyrosine Kinase Activation in C. elegans　1998年

1. Receptor tyrosine kinases (RTKs) and their cognate ligands are often used in multiple tissues within an organism to mediate distinct functions.
2. Activated vertebrate RTKs typically stimulate multiple downstream effectors, including RAS, phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) and phospholipase Cγ(PLCγ).
3. Activation of the RAS/MAPK pathway is necessary and sufficient for mitogenesis in certain systems
4. while PI3K function is involved in transformation and membrane ruffling as well as other phenotypes.
5. Activation of PLCγ promotes release of intracellular calcium through production of the second messenger inositol trisphosphate (IP3), but the in vivo role of calcium in eliciting mitogenesis is unclear and appears to vary among cell types and RTKs.

 

その他の参考論文

1. Essential Regulation of Cell Bioenergetics by Constitutive InsP3 Receptor Ca2+ Transfer to Mitochondria　2010年

 

がんの原因は、細胞が無節操に増殖してしまうことにあります。つまり、細胞増殖の制御を司るタンパク質がもしDNAの変異により常時活性型になったりすると、常に細胞増殖シグナルが出続けてがんになってしまうというのが、発がんの一つのシナリオです。

がん遺伝子ras

がん遺伝子とは、変異したときにがん化を促進するような遺伝子のことで、代表的なものにrasがあります。rasには3種類あり、k-ras, h-ras, n-rasの3つの遺伝子があります。

1. Drugging the undruggable Ras: mission possible? 2014
2. 16 APRIL 2015 がん遺伝子産物Rasへの再挑戦  発がんに大きく関わるRasタンパク質。これを標的とする治療薬は、30年に及ぶ探求にもかかわらずまだ見つかっていない。
3. 最多の発がん遺伝子を標的とした治療応用に期待　RAS遺伝子変異による発がんに関わる新たなメカニズムとその弱点を発見し核酸医薬による新規治療を提唱ーNature誌に論文発表ー2022月3月3日国立研究開発法人国立がん研究センター　2021年に初めて米国で、日本では2022年に一部のKRAS遺伝子変異（KRAS G12C変異：コドン12番目のグリシン［G］がシステイン［C］に変わる）のあるがんの増殖を特異的に阻害する画期的な薬が承認されました。
4. RAS遺伝子変異（KRAS及びNRAS）　中外製薬　KRAS遺伝子の変異は膵がんの95％以上に確認されるほか、大腸がん、肺がん、多発性骨髄腫、子宮体がんなどでも多く確認されます。NRAS遺伝子の変異は、悪性黒色腫や多発性骨髄腫で多く確認されています。
5. 遺伝子変異に合わせたがん治療とは ー 代表的な遺伝子変異 RAS遺伝子変異とは 中外製薬
6. Targeting the Mitogen-Activated Protein Kinase RAS-RAF Signaling Pathway in Cancer Therapy　2012年　In normal quiescent cells, Ras is bound to GDP and is inactive (“off” state), while upon extracellular stimuli, Ras bind to GTP (“on” state), which has an extra phosphate group than GDP.

 

MAPK経路は、その名Mitogen-activated protein kinaseが示す通り、細胞外からのシグナル（増殖因子など）を受けた細胞が、細胞増殖に向かうための細胞内情報伝達経路として使われるほか、細胞の分化においても働くことがあることが知られています。また、ストレス応答の際の細胞内情報伝達経路としても働きます。細胞増殖、細胞分化、ストレス応答といった全くことなる生命現象を状況に応じて同じ経路が担っているのは不思議に思います。

MAPKシグナル経路の研究

MAPK（マップキナーゼ）経路の研究は、日本人研究者による貢献も大きかった分野です。

1. 後藤由季子教授が２０２０年秋の 紫綬褒章を受章　「MAPキナーゼ経路」の同定は、生命体の成り立ちを理解するという生命科学の基礎として根源的な発見であったと同時に、「MAPキナーゼ経路」の異常活性化が癌化につながることから医学的社会的インパクトも大きなものでした。
2. 分化能を失った神経系前駆細胞が、再びニューロンを作り出した！　細胞は、外からの情報に従ってMAPキナーゼ経路を活性化させ、核内にシグナルを伝えます。私は、研究の過程で、このシグナルが細胞の増殖だけでなく、分化にも関わっていることを見出しました。同じシグナル伝達経路を利用しながら、細胞が状況に応じて巧妙に応答を変えることに、驚きと感動を覚えました。

MAPKは何の略？

MAPK（マップキナーゼ）が何の略かというと、microtuble-associated protein kinase（MAPを基質とするキナーゼ）の略だと自分は理解していたのですが、今ではmitogen-activated protein kinaseの略だとされているようです。

Mitogen-activated protein kinases, originally known as microtubule-associated protein (MAP) kinases, are activated in response to a variety of stimuli. ‥　Initially, MAP kinase stood for microtubule-associated protein kinase because microtubule-associated proteins such as MAP2 are excellent substrates of MAP kinases (2, 3). （Parkin Protects Dopaminergic Neurons against Microtubule-depolymerizing Toxins by Attenuating Microtubule-associated Protein Kinase Activation（２００９））

教科書によってはMAPKのことをMAPキナーゼと書いてあるものがありますが、これはMAPを基質とするキナーゼという初期の研究の名残りでしょう。新しい略からすると、言葉の切れ目としては、Mitogen-activagedプロテインキナーゼということのはずですから。古い論文を見るとmitogen-activated MAP kinaseという言い方もされています。これは別々の研究者が別々の動物種で研究を行っていて、実は同一の細胞内情報伝達経路を調べていたという歴史的事情によるものです。

The protein kinase MAP kinase, also called MAP2 kinase, is a serine/threonine kinase whose activation and phosphorylation are induced by a variety of mitogens, and which is thought to have a critical role in a network of protein kinases in mitogenic signal transduction. ‥　Here we show that a Xenopus kinase, closely related to the mitogen-activated mammalian MAP kinase, is phosphorylated and activated during M phase of meiotic and mitotic cell cycles, and that the interphase-metaphase transition of microtubule arrays can be induced by the addition of purified Xenopus M phase-activated MAP kinase or mammalian mitogen-activated MAP kinase to interphase extracts in vitro.（In vitro effects on microtubule dynamics of purified Xenopus M phase-activated MAP kinase（Nature paper in 1991））

1. A Mitogen-activated Protein (MAP) Kinase Activating Factor in Mammalian Mitogen-stimulated Cells Is Homologous to Xenopus M Phase MAP Kinase Activaton（JBC paper in 1992）(PDF) . Two related MAP kinases of 43 kDa (ERK1) and 41 kDa (ERK2) are activated in mammalian cells.

ERKは何の略？

ERKは、extracellular signal‐regulated kinase です。その他の登場人物も挙げておきます。

SOS：son of sevenless

Grb2：growth factor receptor bound protein 2

ウィキペディアをみるとMAPK経路は哺乳類では細胞増殖におけるシグナル経路として有名ですが、植物ではストレス応答の際に使われる細胞内情報伝達系のようです。

Since ERK1 and its close relative ERK2 (MAPK1) are both involved in growth factor signaling, the family was termed “mitogen-activated“. With the discovery of other members, even from distant organisms (e.g. plants), it has become increasingly clear that the name is a misnomer, since most MAPKs are actually involved in the response to potentially harmful, abiotic stress stimuli (hyperosmosis, oxidative stress, DNA damage, low osmolarity, infection, etc.). (Mitogen-activated protein kinase Wikipedia)

MAPK経路のことは、MAPKの哺乳類バージョンがERKなので、MAPK/ERK経路とも呼ばれます。ここのスラッシュ（/）の意味は、「同一のものに対する別称」ということです。もしくは、Ras-Raf-MEK-ERK経路とも呼ばれます。

1. MAPK/ERK pathway (Wikipedia)

ERKはMAPK、MEKはMAPKK（マップキナーゼをリン酸化するキナーゼ）、RafはMAPKKK（マップキナーゼをリン酸化するキナーゼをリン酸化するキナーゼ）、RasはRafを活性化する因子です。研究の過程で次々とMAPKをリン酸化する酵素MAPKKをリン酸化する酵素MAPKKKが見つかっていったのは、圧巻でした。

自分は今まで知りませんでしたが、場合によってはMAPKKKK（MAP4K)なるものまであるみたいです。

These cascades transmit signals through sequential activation of three to five layers of protein kinases known as MAPK kinase kinase kinase (MAP4K), MAPK kinase kinase (MAP3K), MAPK kinase (MAPKK), MAPK and MAPK-activated protein kinases (MAPKAPK). （ERK/MAPK signalling pathway and tumorigenesis（2020））

 

細胞外からシグナルがきて受容体に結合し、エフェクター分子を経て、MAPK経路の分子が次々とリン酸化により活性かされていき最後は遺伝子発現制御に至るこの多段階のステップを英語でどのように簡潔に文章表現できるのでしょうか。いくつかの例文を見ていきたいと思います。

論文例１

論文：RAF1 amplification drives a subset of bladder tumors and confers sensitivity to MAPK-directed therapeutics (2021)

1. RAF is activated by small GTPases of the RAS superfamily, including HRAS, NRAS, and KRAS.
2. Activated RAF (MAP3K) activates MEK (MAP2K),
3. which in turn activates ERK (MAPK).

論文例２

別の例。これはMAPKから始めて、遡って説明していますが、順序が入り乱れていて、多少冗長な文章にも思えます。

論文　Regulation of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Infectivity by the ERK Mitogen-Activated Protein Kinase Signaling Pathway（１９９９）

1. The mitogen-activated protein (MAP) kinases ERK1 and ERK2 (also known as p44/42 MAPK and hereafter referred to as MAPK) are central components of signal transduction pathways activated by diverse extracellular stimuli.
2. MAPK itself is activated by phosphorylation on threonine and tyrosine residues by the MAPK kinase (also known as MEK).
3. The best understood mechanism for activation of MAPK is via activation of Ras by growth factor receptors or tyrosine kinases.
4. Activation of Ras induces Raf-1 targeting to the membrane,
5. leading to activation of Raf,
6. which then phosphorylates and activates MEK.
7. Ras-independent mechanisms have also been implicated in activation of MAPK.
8. Activation of MAPK occurs during the G₀/G₁ transition and may be required for progression through the cell cycle.

論文例３

別の論文。ここではRASが主役で書かれています。RAS-RAF-MEK-ERKのカスケードですが、途中のMEKが省かれています。

論文　Inhibition of Ras/Raf/MEK/ERK Pathway Signaling by a Stress-Induced Phospho-Regulatory Circuit（2016）

1. The three-tiered RAF/MEK/ERK kinase cascade functions as an essential effector cascade required for Ras GTPase signaling in normal and disease states.
2. Signal transmission through the cascade begins when members of the Raf family are recruited from the cytosol to the plasma membrane, where they bind directly to active GTP-Ras.
3. Binding to Ras induces conformational changes that promote Raf dimerization,
4. which in turn mediates kinase activation through an allosteric mechanism that often involves B-Raf/C-Raf heterodimers.
5. Once activated, Raf initiates the sequential phosphorylation events that ultimately result in ERK activation
6. and the downstream phosphorylation of key substrates required for a specific response.

論文のフォーカスがどこかによって、書き方ががらりと変わる例でした。

さてRasはそもそもどうやって活性化するのかという点にこれまで触れてきませんでしたが、Rasの上流のプレーヤーたちまで含めた説明をしている論文を紹介します。チロシンキナーゼ（protein tyrosine kinase；PTK）活性を持つ受容体の種類は、チロシンキナーゼ型受容体と呼ばれますが、リガンドが結合するとチロシンキナーゼ型受容体は自らをリン酸化します。するとSH2ドメインを持つアダプター分子であるGrb2が、受容体に結合します。Grb2には、Ras特異的グアニンヌクレオチド交換因子(Ganinenucleotide exchange factor; GEF)の一つであるSOSが結合します。RasはGDPと結合した不活性状態にもともとありますが、Grb2-SOS複合体にRas-GDPが結合すると、GDPがGTPに交換されて、活性型すなわちRas-GTPになります。

1. rasの活性のオンとオフはどのように制御されているのか？GEFとGAPの役割

このあたりまで説明した論文を紹介します。

論文例４

論文　Positive- and negative-feedback regulations coordinate the dynamic behavior of the Ras-Raf-MEK-ERK signal transduction pathway　（2009）

1. Typically, it is initiated by the growth-factor-induced recruitment of the SOS-Grb2 complex to the plasma membrane.
2. The SOS-Grb2 complex catalyzes the transformation of an inactive GDP-bound form of Ras (Ras-GDP) into its active GTP-bound form (Ras-GTP).
3. Ras-GTP binds the Raf-1 kinase with high affinity,
4. which induces the recruitment of Raf-1 from the cytosol to the cell membrane.
5. Activated Raf-1 phosphorylates and activates mitogen-activated protein kinase kinase (MEK),
6. a kinase that in turn phosphorylates and activates mitogen-activated protein kinase (MAPK).

次の論文での説明は、起こる過程を記述するのに、番号を振って、セミコロンで続けることにより、1文で書ききっています。

論文例５

論文　Optogenetic actuator – ERK biosensor circuits identify MAPK network nodes that shape ERK dynamics（2022年）

1. Upon binding of their cognate growth factors (GFs), RTKs activate a complex signaling cascade with the following hierarchy:
2. (i) recruitment of adaptor molecules such as GRB2 ;
3. (ii) control of the activity of RAS GTPases through Guanine nucleotide exchange factors (GEFs) and GTPase activating proteins (GAPs);
4. (iii) triggering of a tripartite RAF, MEK, ERK kinase cascade
5. that is further regulated by a variety of binding proteins; and
6. (iv) ERK‐mediated phosphorylation of a large number of substrates.

 

4種類のMAPK経路

細胞内情報伝達機構は複雑で、登場人物が非常に多くて、しかも動物種や発見者の研究グループなどによって命名方法が勝手気ままで統一性がないため、理解するのが本当に大変です。MAPK経路と一言でいっても、実際にはいろいろな種類があるようです。元祖MAPKと言えば、MAPK/ERK1/ERK2のことですが、MAPKの種類によって４つに分類されています。

Four MAPK cascades have been defined based on the components in the MAPK layer: ERK1/2, c-Jun N-terminal kinase (JNK), p38 MAPK and ERK5. （ERK/MAPK signalling pathway and tumorigenesis（2020））

MAPK経路の他の経路とのクロストーク

細胞内情報伝達機構は様々な種類がありますが、いろいろなレベルで互いにクロストークしているのが普通です。MAPK経路の役割は多彩です。

The MAPK/extracellular signal-regulated kinase (ERK) pathway is a convergent signaling node that receives input from numerous stimuli, including internal metabolic stress and DNA damage pathways and altered protein concentrations, as well as through signaling from external growth factors, cell-matrix interactions, and communication from other cells.（The MAPK pathway across different malignancies: A new perspective　2014年）

 

その他の参考論文

1. Regulation of Ras Exchange Factors and Cellular Localization of Ras Activation by Lipid Messengers in T Cells　2013年
2. Regulation of Small GTPases by GEFs, GAPs, and GDIs　2013年

 

細胞情報伝達経路にはいろいろありますが、その中の一つが、JAK/STAT経路と呼ばれるもの。サイトカイン（インターロイキン２など）や増殖因子がその受容体に結合すると、受容体はリガンドとの結合により二量体になります。すると受容体の細胞質の領域にJAKタンパク質が結合します。JAKはチロシンリン酸化酵素で、近傍のJAKのチロシン残基をリン酸化します。リン酸化されたJAKは受容体のチロシン残基をリン酸化します。すると、受容体のリン酸化チロシンの部位にSTATタンパク質が結合します。すると、受容体に結合したSTATの特定のチロシン残基が、JAKによりリン酸化されます。リン酸化されたSTATは2量体をつくり細胞質から核へと移行してDNAの特定の領域に結合し、遺伝子発現制御に関与します。

箇条書きにしてみると、

1. リガンドが受容体に結合
2. 受容体が2量体化
3. JAKが受容体に結合
4. JAKが近傍のJAKをリン酸化
5. リン酸化JAKが受容体をリン酸化
6. 受容体のリン酸化部位にSTATが結合
7. リン酸化JAKがSTATをリン酸化
8. リン酸化STATが2量体をつくって核へ移行
9. リン酸化STAT2量体がDNAに結合して遺伝子発現制御

というわけ。

参考資料

1. リッピンコット免疫学原書2版　78ページ

JAK-STAT経路を英語で説明する5個の文例（論文）

細胞内情報伝達経路を英語で説明するのは、なかなか難しいです。あれがこうなると、これがこうして、それによってこれがこうなって、結果として何がどうなってどうするみたいなことを英語で延々と説明しなければなりません。どんなふうに説明すればいいのか、例文を集めておきたいと思います。全部真似するのはアウトですが、部分的にこの言い回しは使わせてもらうというのはアリでしょう。

以下、シグナリングの過程（受容体への結合、リン酸化、核移行など）ごとに区切って箇条書きにしました。そのため文を必要に応じて分解してあります。

下の論文では、要所要所に全体像を説明する文や細かいファミリーメンバーの説明が織り交ぜられています。

Roles for the interleukin-4 receptor and associated JAK/STAT proteinsin human articular chondrocyte mechanotransduction（２００６）

1. IL4 exerts its biological actions by binding to a heterodi-meric receptor complex, the IL4 receptor (IL4R), present on the cell surface.
2. Two functional IL4R subtypes have beenidentified; the Type I IL4R consists of IL4Ra and common gamma (gc) subunits whilst the Type II IL4R is composed ofIL4Ra and IL13Ra1 subunits.
3. Binding of IL4 to IL4Ra sub-unit
4. leads to receptor dimerisation by recruitment of the second receptor subunit
5. and the subsequent activation of the Janus kinase/signal transducers and activators of transcription (JAK/STAT) pathway.
6. The JAKs are cytoplasmic receptor-associated tyrosine kinases that were first implicated in cytokine-stimulated signalling pathways.
7. To date four members of the JAK family have been identified: JAK1,JAK2, JAK3 and Tyk2.
8. In contrast to JAK1, JAK2 and Tyk2,which are ubiquitously expressed and can associate with a number of cytokine receptor subunits, JAK3 has been shown to be selectively associated with the gc subunit.
9. Receptor dimerisation is associated with autophosphorylation and transphosphorylation of JAKs.
10. Activated JAK proteins further phosphorylate the IL4R,
11. allowing recruitment of SH2 domain-containing STATs,
12. which are subsequently phosphorylated by the activated JAKs.
13. Once phosphorylated, STATs form homo or heterodimeric complexes
14. that translocate to the nucleus
15. where they can regulate transcription of specific genes.
16. STAT6 functions as a critical mediator of IL4-stimulated gene activation.

文の構造やキーワードを見てみます。

A（過程） leads to B （過程）by C (過程）and subsequent D（過程）

A（過程）is associated with B（過程）

A（分子）further posphorylate（動作） B（分子）, allowing C（過程）

A（分子）動詞（動作）that 動詞（過程）where 動詞（役割）

leads toやallowingは次の動作が起こることを説明するのに頻出するキーワード。subsequentやfurtherといった形容詞や副詞も次の順番を表す言葉。興味深いのは、that節やwhere節を使うことにより、順に起こる過程を説明できることだと思います。

別の論文を紹介します。

The role of JAK-STAT signaling pathway and its regulators in the fate of T helper cells（2017 ）の説明（一部省略しています）

1. Type I- and II receptors are constitutively associated with JAKs.
2. The binding of ligand (cytokine) to its receptor
3. causes receptor dimerization
4. and subsequently, JAKs are activated following close proximity.
5. These activated JAKs initiate trans-phosphorylation on specific tyrosine residues (also named transactivation),
6. generating docking sites for recruitment of latent cytoplasmic transcription factors known as STATs.
7. Unphosphorylated STATs (Off) reside in the cytoplasm.
8. If phosphorylation of STATs (On) and STAT dimerization occur upon activation of JAKs,
9. phosphorylated STATs abandon docking sites on the receptors.
10. Therefore, they translocate to the nucleus
11. and bind to specific DNA sequences
12. either to activate or suppress gene transcription.

変化に富んだ語彙で、読みやすいです。

A（過程） causes B（過程） and subsequently C（過程）

A （分子）initiate B（過程）, generating C（状態）

A （動作　文）to B（動詞　家庭）

ここで特徴的だと思ったのは、「結果」を表すto不定詞の用法が使われている点です。to不定詞も、ああなったら、こうなったという一連の流れを作るのに使える表現です。

もう一例。

The molecular details of cytokine signaling via the JAK/STAT pathway（2018）

1. Each cytokine binds to a specific receptor on the surface of its target cell.
2. These receptors contain intracellular domains which are constitutively associated with members of the JAK (Janus Kinase) family of tyrosine kinases.
3. JAKs are inactive prior to cytokine exposure
4. however binding of cytokine to its receptor induces their auto-activation by transphosphorylation.
5. Once activated, JAKs phosphorylate the intracellular tails of the receptors on specific tyrosines
6. which in turn act as docking sites for members of the Signal Transducers and Activators of Transcription (STAT) family of transcription factors.
7. Receptor-localized STATs are then phosphorylated by JAK
8. which leads to their disassociation from the receptor and translocation to the nucleus,
9. where they drive the expression of cytokine-responsive genes,
10. often leading to proliferation and/or differentiation.

これも見事に情報を含ませて書かれています。

in turnやthenといった語句が、２つの事柄の順序関係を示すのに使われています。変化を表すための、lead toはこのての文章には必須の語句ですね。

また別の論文の例も紹介します。

Tuning the Cytokine Responses: An Update on Interleukin (IL)-4 and IL-13 Receptor Complexes （2018）

1. The Jak kinases, associated with γc (Jak3), IL-4Rα (Jak1), or IL-13Rα1 (Tyk2, Jak2),
2. will auto- and cross-phosphorylate each other,
3. resulting in their activation and the subsequent tyrosine (Y) phosphorylation of critical Y residues in IL-4Rα chain.
4. Upon phosphorylation, the Y residues in the intracellular domains of IL-4Rα serve as docking sites for SH domains of intracellular signaling molecules.
5. STAT6 and IRS molecules, in particular, become activated on these tyrosine residues in response to the activation of the type I IL-4 receptor.
6. Once activated, STAT6 molecules homodimerize
7. and translocate to the nucleus
8. where they bind specific accessible DNA sequences, for example, on the CD23 promoter in human B-cells and on the arginase1 enhancer in mouse macrophages (25, 26).

この論文ではかなり細かい情報まで含めて書かれていました。細胞外からのリガンドから書き始めるとだらだらと長くなりがちですが、このように情報伝達経路の途中に位置するJAKから書き始めることにより、簡潔な表現が可能になっているように思います。

resultingやsubsequent、become ~ in response to、といた言葉が使われています。

もっと簡潔に表現した別の論文も紹介。

The JAK/STAT signaling pathway: from bench to clinic（2021）

1. JAKs are noncovalently associated with cytokine receptors,
2. mediate tyrosine phosphorylation of receptors,
3. and recruit one or more STAT proteins.
4. Tyrosine-phosphorylated STATs dimerize
5. and are then transported into the nucleus through the nuclear membrane
6. to regulate specific genes

この論文の表現は、非常に簡潔ですが、情報がギューッと圧縮された印象を受けます。ここまで簡潔に書けるものなのかと感銘を受けました。

mediate、then、to 不定詞（結果用法）程度しか使っていなくてあとは普通に何が起こるのかを示す動詞を使っているだけなのですが、実に簡潔にまとめています。

その他の参考論文

1. The JAK-STAT Pathway at Twenty