シュペーマンのオーガナイザーとして同定されたシグナル分子

 

シュペーマンのオーガナイザーの定義

The organizer is a region of the gastrula embryo that can induce the formation of a second neural axis when transplanted to an undifferentiated region of a host gastrula stage embryo (). https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC27625/

 

シュペーマンのオーガナイザーとして同定されたシグナル分子は驚くほど多数あります。オーガナイザーとして積極的に働く分子があるというよりも、デフォルトでは尾部を形成するシグナルとしてBMPシグナルとWntシグナルがあり、それらに対する阻害因子が頭部を形成するという図式になっています。そのため、オーガナイザー分子は、BMPシグナリングの阻害因子とWntシグナリングの阻害因子とに大別されます。BMPはTGF-βスーパーファミリーに属しています。

 

TGF-βのシグナル経路：R-SmadとCo-Smad

ちなみにTGF-βスーパーファミリーは、3つのサブファミリーに分かれ、TGF-βファミリー、アクチビンファミリー、BMP(bone morphogenetic protein)ファミリーがあります。TGF-βスーパーファミリーは、Smadがエフェクターとなる共通するシグナル経路によって特徴づけられています。まず受容体ですが、細胞膜上に存在する「2型受容体」と「1型受容体」の2種類の受容体があります。TGF-βが結合した2型受容体は1型受容体と複合体を形成します。2型受容体はセリン・スレオニンキナーゼで、1型受容体をリン酸化します。1型受容体もセリン・スレオニンキナーゼ型受容体でリン酸化によりキナーゼ活性をもち、R-Smadをリン酸化します。R-Smadにはいくつかの種類があります。Smad2、Smad3は、TGF-βやアクチビンのシグナルを伝えるエフェクターです。Smad1、Smad5、Smad8は、BMPのシグナルを伝えるエフェクターです。リン酸化されたR-Smadは、Co-Smadと呼ばれるSmad4と結合して複合体をつくります。R-SmadとCo-Smadの複合体は、細胞質から核に移行し、標的遺伝子の転写調節領域に存在するSBE(Smad binding element)に結合することにより、ほかの転写因子などと協同して標的遺伝子の発現を制御します。ほかに、R-SmadやCo-Smadの働きを抑制するI-Smadとしては、Smad6とSmad7があります。

  1. https://www.md.tsukuba.ac.jp/epatho/privacy.html

 

BMP（骨形成因子）の阻害因子

Noggin

BMP4に高親和性で結合し、その活性を阻害する

  1. Expression cloning of noggin, a new dorsalizing factor localized to the Spemann organizer in Xenopus embryos W C Smith 1, R M Harland　Cell 1992 Sep 4;70(5):829-40. doi: 10.1016/0092-8674(92)90316-5. 　要旨より zygotic transcripts are initially restricted to the presumptive dorsal mesoderm and reach their highest levels at the gastrula stage in the dorsal lip of the blastopore (Spemann organizer). In the neurula, noggin is transcribed in the notochord and prechordal mesoderm. The activity of exogenous noggin RNA in embryonic axis induction

Chordin

  1. Xenopus chordin: A Novel Dorsalizing Factor Activated by Organizer-Specific Homeobox Genes Yoshiki Sasai 1, Bin Lu 1, Herbert Steinbeisser 1, Douglas Geissert 1, Linda K Gont 1, Eddy M De Robertis Cell. 1994 Dec 2;79(5):779–790. doi: 10.1016/0092-8674(94)90068-x https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3082463/ (無料著者原稿）Seventy years after the organizer experiment (), the quest to isolate the factors released by the organizing centers to recruit neighboring cell continues. 要旨 Microinjection of chordin mRNA induces twinned axes

Follistatin

  1. Follistatin, an antagonist of activin, is expressed in the Spemann organizer and displays direct neuralizing activity A Hemmati-Brivanlou 1, O G Kelly, D A Melton Cell . 1994 Apr 22;77(2):283-95. doi: 10.1016/0092-8674(94)90320-4.

 

Wntシグナル経路の阻害因子

Cerberus

  1. Expression of the mouse cerberus-related gene, Cerr1, suggests a role in anterior neural induction and somitogenesis William Shawlot 1, Jian Min Deng 1, Richard R Behringer 1,*　Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 May 26;95(11):6198–6203. doi: 10.1073/pnas.95.11.6198

Dickkopf (Dkk)

その他

Goosecoid

アクチビン、Vg1、Xwnt-8、ノギンなどは、それぞれの細胞表面受容体を介して異なる細胞内シグナル伝達経路を開始し、最終的にgoosecoid (gsc) 遺伝子の発現を誘導

  1. Molecular Nature of Spemann’s Organizer: the Role of the Xenopus Homeobox Gene goosecoid Ken W Y Cho 1,*, Bruce Blumberg 1, Herbert Steinbeisser 1, Eddy M De Robertis 1 Cell. 1991 Dec 20;67(6):1111–1120. doi: 10.1016/0092-8674(91)90288-a https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3102583/ 著者原稿無料PDF https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/009286749190288A 本文有料

goosecoid (gsc)がオーガナイザーの正体なのだとしたら、gsc遺伝子をノックアウトすれば、体軸を形成できないはずと予想されますが、予想に反してgscノックアウトマウスの表現型は、それほど大きくなかったようです。不思議です。

  1. Nasal and pharyngeal abnormalities caused by the mouse goosecoid gene mutation　Biochem Biophys Res Commun . 1997 Apr 7;233(1):161-5. doi: 10.1006/bbrc.1997.6315.　https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9144415/

Lim-1

  1. Role of the LIM class homeodomain protein Xlim-1 in neural and muscle induction by the Spemann organizer in Xenopus M Taira 1, H Otani, J P Saint-Jeannet, I B Dawid Nature . 1994 Dec 15;372(6507):677-9. doi: 10.1038/372677a0. https://www.nature.com/articles/372677a0
  2. Functional domains of the LIM homeodomain protein Xlim-1 involved in negative regulation, transactivation, and axis formation in Xenopus embryos I Hiratani 1, T Mochizuki, N Tochimoto, M Taira Dev Biol . 2001 Jan 15;229(2):456-67. doi: 10.1006/dbio.2000.9986.

Frzb (Frizzled-related protein)

Lefty

シュペーマンのオーガナイザーを誘導するシグナル

アクチビン、Vg1、Xwnt-8、ノギンがそれぞれの細胞表面受容体を介して異なる細胞内シグナル伝達経路を開始し、最終的にgoosecoid (gsc) 遺伝子の発現を誘導

Wntシグナル経路

Siamois Siamois遺伝子はWntシグナル経路のターゲットで、オーガナイザー活性を誘導する。Siamoisは中胚葉誘導を経ずにオーガナイザー特異的遺伝子を活性化し、背側化シグナルを生み出す

Xenopus nodal-related (Xnr) : Xnr因子はアクチビン様分子によって誘導され頭部オーガナイザーを形成。

TGF-β経路とWntシグナル経路のクロストーク

シュペーマンのオーガナイザーの形成には、TGF-βシグナル経路とWntシグナル経路の相互作用が必要です。これらの経路は、胚の動物極から植物極にかけての細胞の運命を決定します。

 

オーガナイザー分子ではないが重要な中胚葉マーカー

Brachyury