ホルミシスに関するネット上の解説記事

1. ホルミシスの視点から考える　ファイトケミカルの作用機構 兵庫県立大学　環境人間学部 教授　村上　明　適度なストレス負荷による防御・適応能の強化現象は「ホルミシス（hormesis）」と呼ばれている。　ホルミシスは、「ストレス強度が適度であれば適応機構が活性化し、ストレス耐性など、結果的に好ましい機能性が現れる現象」として古くから薬理学・毒性学分野などで注目されてきた（図１）[2]。
2. 自然放射線は有益？やはり正しい方法を用いないと正しい結果は得られない。放射線は少しは浴びた方が体によい？

ホルミシスとラドン温泉

ラドンが発する放射線が、体内にある酸素分子に衝突して活性酸素に変化させ、この活性酸素が細胞に刺激を与えるものとなります。 活性酸素もホルミシス効果があり、大量であると細胞を傷つけて有害ですが、少量であると免疫機能や抗酸化酵素SODを活性化させて健康を増進します。

ホルミシスに関する書籍

1. 川嶋 朗, 服部 禎男　隠された重大な医学的真実 知って安心する放射能と健康のはなし 生命活性の源ホルミシス効果 2016/10/17 ヒカルランド

ホルミシスという概念

下のレビューは中立の立場でホルミシスに関する文献をレビューしています。一部の人が自分たちの主張の正当性をアピールするために大量に論文を出したりしているため、単純に論文数だけで判断できないということを指摘していました。

The term hormesis (see Calabrese et al., 2007 for a detailed consideration of the definition and uses of hormesis) has been most widely used in the toxicology field where investigators use it to describe a biphasic dose response with a low dose stimulation or beneficial effect and a high dose inhibitory or toxic effect.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2248601/

The concept of hormesis reflects the finding that many agents and environmental conditions can have opposing effects at low or high doses. Small amounts of a stressor or toxin may provide protection against subsequent higher doses of the harmful agent in question or against the damage caused by a different adverse event. This is known as the “adaptive response” or “pre-conditioning”.

The Hormesis Concept: Strengths and Shortcomings by Stephen C. Bondy

https://www.mdpi.com/2218-273X/13/10/1512

ホルミシスという概念の普及

The acceptance of the concept of hormesis, a specific type of nonmonotonic dose response, has accelerated in recent years (Academie Nationale de Medecine 2005; Cendergreen et al. 2005; Kaiser 2003; Puatanachokchai et al. 2005; Randic and Estrada 2005; Renner 2003). Nonetheless, it has not been without its detractors. One article critical of the concept was published last year in Environmental Health Perspectives (Thayer et al. 2005). It provided a summary of the major points of contention and thus a convenient vehicle for us to use in responding to opposing perspectives.

Cook R, Calabrese EJ. The importance of hormesis to public health. Environ Health Perspect. 2006 Nov;114(11):1631-5. doi: 10.1289/ehp.8606. PMID: 17107845; PMCID: PMC1665397.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1665397/

ホルミシス効果の分子機序

Hormesis refers to the evolutionary conserved adaptive responses of all living organisms to mild environmental, nutritional or even voluntary challenges through which the system amends its tolerance to more dangerous stress factors [29].

Medical Hypotheses　Volume 120, November 2018, Pages 28-42Medical Medical Hypotheses Intermittent living; the use of ancient challenges as a vaccine against the deleterious effects of modern life – A hypothesis Leo Pruimboom a, Frits A.J. Muskiet b

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987718305723

ホルミシスとワクチン

1. Hormesis and the Salk Polio Vaccine Edward J. Calabrese, Ph.D.　Dose Response. 2012; 10(1): 91–95. Published online 2011 Oct 25. doi: 10.2203/dose-response.11-032.Calabrese PMCID: PMC3299531 PMID: 22423232 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3299531/

ホルミシスとホメオパシー

Another difficulty in evaluation of hormesis-related literature is that it can sometimes be used in justification of, and doorway leading to dubious concepts such as homeopathy [6,7,8,9].

The Hormesis Concept: Strengths and Shortcomings by Stephen C. Bondy

https://www.mdpi.com/2218-273X/13/10/1512

Hormesis has been defined as a biphasic dose-response relationship in which the response at low doses is opposite to the effect at high doses [1]. According to this concept, a small dose of a noxious agent can exert a beneficial action. Some publications generalizing hormesis [9,10] can be cited in support of homeopathy. However, claims that homeopathy is based on hormesis create an illusion that it employs a scientific method. The difference between hormesis and homeopathy is that hormesis can be observed at low but measurable concentrations; while homeopathy claims effects of infinite dilutions, whereas the concept of memory of water [8] is used as an explanation.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4566758/

1. Update on hormesis and its relation to homeopathy Author links open overlay panelMenachem Oberbaum 1, Cornelius Gropp 2　　Homeopathy Volume 104, Issue 4, October 2015, Pages 227-233 Homeopathy https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1475491615000569

ホルミシスと科研費研究

1. 血球のミトホルミシスを利用した運動バイオマーカーの確立　研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31　運動習慣が誘導する筋組織のミトコンドリア機能上昇(ミトホルミシス)が、末梢血単核球でもみられることを発見した。
2. ブラックライト照射によるホルミシス効果を応用した象牙質形成誘導の基盤技術確立　　研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31　ブラックライトは波長が315～400 nmの紫外線であり、低出力・短時間の照射による軽度酸化ストレスは象牙質の形成を促進することが分かってきている。これは、毒性を発揮するストレスを加えても、低用量領域では生体にとって有益な効果を発揮するホルミシス効果の一種であると考えられる。
3. ホルミシス誘導と持続の分子機構の解明　研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31　種や年/日齢が同じ生物個体でも致死的なストレスレベルは、個々の経験の差によって大きく変動する。それは弱いストレスを予め経験した個体が、次に来る強いストレスに対する耐性を獲得し得る能力、即ち、ホルミシス（あるいは順応性）と総称される生理的潜在能力を有する所以と説明できる。幅広い生物学分野においてその重要性は十分に認識されているものの、分子レベルでの誘導機構については未解明な生理現象と言える。最近、申請者らはN-acetyltyrosine(NAT)がホルミシスを誘発する生体因子であることを実証した。　昆虫において古くから知られるホルミシス（ストレス順応性）誘導現象ではあるものの、主として鱗翅目や双翅目といった完全変態の昆虫種での報告に限られている。
4. 難治性卵巣癌の微小環境が誘導する抗癌剤ホルミシスとその克服へ向けての新展開　研究期間 (年度) 2019-08-30 – 2021-03-31　低濃度の抗癌剤投与は、かえって癌細胞の増殖を亢進させ (抗癌剤ホルミシス)、低酸素状態によってこの作用が増強することが判明した。
5. 肺癌抗癌剤治療におけるホルミシス抑制療法の開発　研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2019-03-31　増殖抑制効果のある治療では低用量で処置した場合、逆に増殖促進効果を示すことがあり、hormesisと呼ばれている。
6. プロテオホルミシスを介したファイトケミカルの生理機能調節機構　研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31　ポリフェノールに代表される植物由来の健康成分はファイトケミカルと呼ばれている。
7. 放射線ホルミシスによる寿命延長効果に関わる抗酸化系遺伝子の発現経路の解明　研究期間 (年度) 2002 – 2004
8. 発がん物質のホルミシスとその機序　研究期間 (年度) 2001
9. 放射線ホルミシス,低線量放射線による生体内チオール系抗酸化物質の誘導　研究期間 (年度) 1999 – 2000

生化学でデンプン（アミロースやアミロペクチン）やグリコーゲンの構造を習うと、グルコース同士が「グリコシド結合」でつながって長い鎖を作っているという説明をされます。ここでグリコシド結合って何？という疑問が頭をよぎるのですが、グルコースだからグリコ？シド？くらいにモヤっとしてなんとなく流してきていました。

２つの単糖がつながっているグリコシド結合の部分の化学構造は -C-O-C-とかかれるので、これだけみたら -O-　エーテル結合と同じ？と思います。

曖昧に理解しているとモヤモヤが消えないので、ちゃんと調べてみます。

結局、グリコシド、ヘミアセタール、アセタール、エーテルといった言葉の定義をしっかりと抑えておかないと、いつまでたってもグルグル不安定に回ってしまうようです。

グリコシド結合とは？グリコシドとは？

glycose (グルコース glucoseと混同しないこと）は、単糖 monosaccharideと同義語です。以前はglucoseの同義語としても使われていたようで、混乱しやすいですね。

1. glycose oxfordreference.com 1 a less frequently used term for any monosaccharide. 2 an obsolete name for glucose (see also glyco+ (def. 2).
2. glycose merriam-webster.com a simple sugar (as arabinose, glucose, or fructose): MONOSACCHARIDE

-ideは、化合物を意味する接尾語です。

1. -ide dictionary.com -ide 2 or -id a suffix used in the names of chemical compounds

つまりグリコシド glycoside (glycose + ide) は糖が他の何かと結合してできた化合物ということになります。グリコシド が生じるときにできる特有の化学結合のことをグリコシド結合 glycosidic bondとよぶわけです。

グリコシド結合とは、単糖のアノマー炭素の水酸基と、相手側の分子（別の単糖の場合もあるし、糖出ない物質のこともある）との縮合により生じた結合のことです。

Glycosides are formed by condensation between the hydroxyl group of the anomeric carbon of monosaccharide, and a second compound that may be another monosaccharide or , in the case of an aglycone, not a sugar.

ハーバー生化学第30版 第15章 Sugars Form Glycosides With Other Compounds & With Each Other

グリコシド結合(glycosidic bond)により生じた化学物質はグリコシド(glycoside)と総称されます。グルコースがグリコシド結合により他の分子と結合してできたものは、グルコシド(glucoside)ですし、ガラクトースが他の分子とグリコシド結合してできたものは、ガラクトシド(galactoside)と呼ばれます。

グルコシドとグリコシドは一時違いで混乱しそうですが、グリコシドは総称で、グルコシドはグリコシドの一種です。

1. https://www.chem.ucalgary.ca/courses/353/Carey5th/Ch25/ch25-2-2.html

アセタールとは

アセタールは、構造式で書くと R₂C(OR’)₂ のように、2つの酸素原子が中心の炭素に一重結合した形をとる物質のことです。Cの4本の手にそれぞれ、-R, -R, -OR’, -OR’　が結合しています。2つのRは同一でなくていいですし、２つR’を書きましたがこれらも別のもので構いません。簡便のためにR₂C(OR’)₂と書きました。本来なら、-R1, -R2, -OR3, -OR4 と書くともっとわかりやすいかもしれません。RはHのこともありますが、R’の方(酸素原子を含むほう）はHではない有機分子です。

An acetal is an organic molecule where two separate oxygen atoms are single bonded to a central carbon atom.　https://byjus.com/chemistry/acetal-explanation/

1. https://en.wikipedia.org/wiki/Acetal
2. https://www.thoughtco.com/definition-of-acetal-604736

ヘミアセタールとは

ヘミは半分と言う意味です。アセタールは、一つの中心となる炭素に対して、 -OR’が２つ結合したもので、R’はHではないとされていました。-OR’が２つあるべきところひとつしかなくて、もう一方は-OHとなっているものがヘミアセタール　R₂C(OH)(OR’)_です。

1. https://www.masterorganicchemistry.com/2010/05/28/acetals-hemiacetals-hydrates/

グルコースの場合、環状構造を取ると、1位の炭素原子はアノマー炭素（不斉炭素）になり、となりに酸素原子がいます。つまり R-CH-OR'(-OH)の構造です。

グリコシド結合の反応機構

酸触媒の存在下で、まず酸触媒 H-B+ が二重結合の電子対を B+がもらって、生じたH+に対して1位の水酸基の酸素原子の非共有電子対があたえられて結合をつくります。水酸基部分は電子対を酸触媒のH+に渡したため、電荷は＋になっており、1位の炭素との共有結合の電子対を奪います。そこでヘミアセタールのOHのOから非共有電子対が1位の炭素にわたされて、一時的にヘミアセタールのっ酸素と1位の炭素の間で二重結合が生じます。その二重結合の電子対を先ほどの酸素が取り戻して、1位の炭素がプラスの電荷をおびたところを、アルコールROHのOの非共有電子対が求核して結合します。これでグリコシドができました。

1. ブルース　有機化学　第8版　1017ページ　20.12 FORMATION OF GLYCOSIDES Mechanism for Glycoside FOrmation

グリコシド結合はエーテル結合か？違いは？

エーテルの構造は、R−O−R′　です。グリコシド結合も 結合部分をみると R-O-R’の形をしています。では、グリコシド結合はエーテル結合である（もしくは、エーテル結合の一種である）と言ってよいのでしょうか？

Glycosidic bond is an ether linkage between two monosaccharides. Oxide or ether linkage ​between two monosaccharides formed generally by the loss of water.​　https://byjus.com/question-answer/glycosidic-linkage-is-an-1/

上のクイズでは、グリコシド結合は、何結合でしょうか？という選択式問題になっていて、エステル結合、ペプチド結合、エーテル結合という選択肢の中から、正解としてエーテル結合を選ばせる問題でした。だとすると、グリコシド結合はエーテル結合の一種という言い方はしてよいようです。しかし高校の化学と大学の化学は多少ズレがある可能性もあるので、鵜呑みにできません。上のサイトは高校生向けの学習サイトのようです。

A glycosidic bond or glycosidic linkage is a type of ether bond that joins a carbohydrate (sugar) molecule to another group, which may or may not be another carbohydrate.　A glycosidic bond is formed between the hemiacetal or hemiketal group of a saccharide (or a molecule derived from a saccharide) and the hydroxyl group of some compound such as an alcohol. A substance containing a glycosidic bond is a glycoside.

https://en.wikipedia.org/wiki/Glycosidic_bond

ウィキペディア英語サイトには、グリコシド結合はエーテル結合の一つだと書いてありました。

化学においてグリコシド結合（ぐりこしどけつごう、英: glycosidic bond）とは、炭水化物（糖）分子と別の有機化合物とが脱水縮合して形成する共有結合である。 具体的にグリコシド結合とは、単糖（または単糖誘導体）のヘミアセタールとアルコールなどの有機化合物のヒドロキシ基との間の結合である。文献では、アミノ基または他の含窒素基と糖との結合もグリコシド結合としばしば呼ばれる（しかしIUPACは間違った用法であるとしている）。

https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%B0%E3%83%AA%E3%82%B3%E3%82%B7%E3%83%89%E7%B5%90%E5%90%88

興味深いことに、日本語のウィキペディアサイトには、エーテル結合だという説明はありません。ヤフー知恵袋や教えてGooでも同じ質問が多数挙がっていますが、どの回答が信頼できるのかは、回答だけ読んでもわかりません。

1. https://study.com/academy/lesson/alkyl-ether-compound-formula.html
2. 5: Acetals & Ethers　LibreText Chemistry
3. エーテル結合のなかで特にグルコースどうしをなぜ、グリコシド結合と呼ぶのですか？　ヤフー知恵袋　-NH-CO-はアミド結合ですが、アミノ酸どうしならペプチド結合　同じ結合でも特定の物質に対して呼び方を区別した方が、説明する上で科学者たちにとって分かりやすい
4. グリコシド結合とはエステル結合の一種ではないのですか？　ヤフー知恵袋　糖のアノマー位の水酸基は、普通の水酸基とは異なり、ヘミアセタールのOHである。 したがって、グリコシド結合は、ヘミアセタールがさらに脱水縮合したものであるから、アセタール結合である。
5. グリコシド結合とエーテル結合の違い　教えて！goo 　両者とも、-OH基同士が脱水をともなう結合をすることで成り立つもののように思うのですが、違うでしょうか？？
6. エーテル結合とグリコシド結合の違いってなんですか？　ヤフー知恵袋　https://detail.chiebukuro.yahoo.co.jp/qa/question_detail/q13247313968　グリコシド結合はエーテル同様にヒドロキシの脱水反応によってできているように見えがちですが、正確にはヘミアセタールとアルコールの結合です。
7. エーテル結合とグリコシド結合の違いって何ですか？　ヤフー知恵袋　https://detail.chiebukuro.yahoo.co.jp/qa/question_detail/q13232898173

手元にある看護学生向けの生化学の教科書を読むと、

単糖どうしは、脱水縮合によりエーテル結合（－O－）でつながることができる。単糖におけるエーテル結合をとくに、グリコシド結合 glycosidic bondという。

59ページ　生化学　第14版　医学書林

とありました。結合部分の構造に着目すれば、そういう言い方ができるようです。ただし、アルコール同士の脱水縮合によるエーテル結合の生成と、糖（ヘミアセタール）と相手との脱水縮合によるグリコシド結合の生成とは、反応機構が異なると思いますので、わざわざグリコシド結合のことをエーテル結合のひとつであると表現する場面は、教育的な場以外ではあまりないように思います。

結論として、グリコシド結合の反応機構において糖のヘミアセタールの構造が重要な役割を持っているので、できた結果だけみてエーテル結合と同じと言わないほうがよいのではないかと思いました。結果としてできた構造だけに着目すれば、グリコシド結合はエーテル結合の一種と言えるでしょうが、反応物や反応機構の違いに着目すれば、グリコシド結合はエーテル結合とは違うと言えます。

アセタールはエーテルか？

ChatGPT-3.5に聞いてみました。

エーテル

エーテルの定義は、2つのアルキル基が一つの酸素原子に結合した化合物です。

1. ブルース　有機化学　第8版　第3章 Alkanes　139ページ
2. Williamsonエーテル合成　東京化成工業　Williamson (ウィリアムソン) エーテル合成は，アルコールとアルキルハライドからエーテルを合成する反応です。この反応では，アルコールにナトリウムヒドリドなどの塩基を作用させ，生じたアルコキシドがアルキルハライドとS_N2形式で反応することで，エーテルが得られます。
3. エーテル　https://www.hamajima.co.jp/rika/chemterm/54121601.html　酸素原子に2個の炭化水素基が結合した構造をもつ化合物。酸素原子による−𝑂−−O−の結合をエーテル結合という。

エーテルの合成

There are two primary reactions to generate ethers: either by Dehydration of Alcohols or by the Williamson Synthesis. Acyclic ethers can be prepared using Williamson’s synthesis, which involves reacting an alkoxide with a haloalkane. 　https://chem.libretexts.org/Bookshelves/Organic_Chemistry/Supplemental_Modules_(Organic_Chemistry)/Ethers/Synthesis_of_Ethers

1. https://chem.libretexts.org/Bookshelves/Organic_Chemistry/Supplemental_Modules_(Organic_Chemistry)/Ethers/Synthesis_of_Ethers/Dehydration_of_Alcohols_to_Make_Ethers　As shown in the following two equations, the success of this procedure depends on the temperature. At 110º to 130 ºC an SN2 reaction of the alcohol conjugate acid leads to an ether product. At higher temperatures (over 150 ºC) an E2 elimination takes place.

その他の参考

1. アリル基　allyl group　CH₂=CH-CH₂–
2. アセタールを用いた立体選択的反応の研究（183ページPDF)　石原一彰
3. https://ultrabem.com/other_topics/biochem_basic/bond_list

アルカン alkanes

アルカンとは、炭素と水素のみが一重結合だけでつながった分子の総称です。アルカンは炭素の数に応じて1から10までを挙げると、　メタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ノナン、デカンです。

1. ブルース　有機化学　第8版　第3章 Alkanes　125ページ

アルカンから水素原子一つを除いた官能基をアルキル基と呼びます。alkane の語尾 -ane　を -ylに変えるわけです。なのでメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基のようになります。

1. ブルース　有機化学　第8版　第3章 Alkanes　128ページ

がんとコーヒー

1. 大腸がんを予防するコーヒーの摂取量は？～アンブレラレビュー提供元：ケアネット印刷ボタン公開日：2023/06/05　https://www.carenet.com/news/general/carenet/56516　　1日5杯以上のコーヒー摂取により、大腸がんのリスクが有意に低減することが、米国・Cleveland Clinic FloridaのSameh Hany Emile氏らのアンブレラレビューによって明らかになった。Techniques in Coloproctology誌オンライン版2023年5月2日掲載の報告。コーヒーの摂取によって、全死亡リスクおよび心疾患、脳血管疾患、呼吸器疾患による死亡リスクの低減が報告されている。また、大腸がんや一部のがん種を予防する可能性も示唆されている。
2. コーヒーはがんリスクやがん予防に関係、影響する！がん専門医が解説20239/16がん治療2023年9月16日　銀座みやこクリニック　https://gmcl.jp/coffee-cancer/
3. コーヒー摂取と肝がんの発生率との関係について　https://epi.ncc.go.jp/jphc/outcome/274.html
4. 「コーヒーはがんに効果あり」は本当か？ NIKKEI STYLE（健康・医療） 2016年2月1日 6:00　https://www.nikkei.com/nstyle-article/DGXMZO96626800Y6A120C1000000/　コーヒー。以前は「カラダに悪い」といわれていたが、最新の研究により「カラダにいい」ことが続々と明らかになっている。
5. がんを防ぐーコーヒー２０１５年１０月　くにちか内科クリニック　https://kunichika-naika.com/information/hitori201510
6. がんとコーヒー大阪労災病院緩和ケア認定看護師宮﨑さゆり　https://www.ncc.go.jp/jp/cis/divisions/info/project/pub-pt-lib/20161204/20161204_01.pdf

パーキンソン病とコーヒー

1. コーヒーでパーキンソン病リスク低下 縦断コホート研究の後ろ向き解析 2024年04月22日 18:47　MEDICALTRIBUNE　https://medical-tribune.co.jp/news/2024/0422562442/　Utrecht UniversityのYujia Zhao氏らは、縦断コホート研究EPIC4PDのデータを後ろ向きに解析。コーヒー摂取とパーキンソン病（PD）リスクの低下が有意に関連すること、コーヒーの神経保護作用にカフェインおよび主要な代謝産物が関与している可能性が示されたとNeurology（2024 ; 102: e209201）に発表

年齢の割に若く見える人がいます。実際にその年齢とは思えないくらいに活動的で、若者に負けない元気の良さや頭の回転の速さを保っているのです。昔は60歳定年を迎えた男性はおじいちゃんのように見えましたが、今の60歳の男性はまだまだこれからという感じがします。そうはいっても60歳~90歳くらいの人を見ていると老け込み方が人によって極端に違います。

生物学的な老化のメカニズムの研究、予測因子の研究、予測サービスなどは、ここ数年かなりホットな分野のようです。自分は知りませんでした（2024年）。

老化を促進する要因

過剰労働や睡眠時間の減少、アルコール摂取や喫煙、運動不足、不規則でバランスを崩した食生活、肉体的精神的ストレスなど、マイナスに作用する様々な要因によって老化に繋がる遺伝子にスイッチが入ることで老化が進む

エピジェネティッククロック 生物学的年齢検査　京都御池メディカルクリニック　京都府京都市中京区河原町　https://kyoto.krg.or.jp/screening/epigenetic/

人間の暦による年齢とは別に、身体の若さ、すなわち生物学的時計で測った年数というものが存在するようです。

エピジェネティック時計 エピジェネティック・クロック（EC）とは

Steve Horvath at Longevity Symposium Rovinj: Epigenetic Clocks of Biological Age GlycanAge チャンネル登録者数 634人

• Hannum’s clock　血液の老化
• 第一世代EC 2013年Steve Horvath博士Horvath clock　体全体の老化の予測
• 第二世代EC PhenoAge（2018）Levines’ clock　特定の臓器、細胞がどのような老化をたどっているのかを予測
• GrimAge（2019）
• 第三世代EC 老化の速度を評価するDunedin PACE　老化の程度と進行ペースの両方を反映
• 老化に関連する炎症を評価するDNAmCRPや運動介入を測定するDNAmFitAge 歩行速度や握力などが老化と関連

あなたのカラダ年齢はいくつ？ 〜最新技術を用いた生物学的年齢の計測方法〜 2023年8月30日 最新技術を用いた生物学的年齢の計測方法 – Epigenetic Clockを中心に- 山田 秀和 先生 （近畿大学アンチエジングセンター ） エピジェネティッククロックがもたらす生物学的年齢予測の新たな展開 仲木 竜 先生　（株式会社 Rhelixa ）

一般向け記事

1. エピジェネティック・クロックとは何ですか？ 2023 年 4 月 12 日　LIFESPAN　Horvath Epigenetic Clock　ハンナムクロック　GrimAgeクロック　PhenoAge　Zhang Epigenetic Clock「がん時計」。
2. 本当は何歳？ 記者が生物学的年齢を調べてもらった結果 生物学的年齢は、健康寿命があと何年残っているのかを示す手がかりを与えてくれるものだ。野菜中心の食生活を送り、定期的にヨガに勤しんでいる記者は、平均的な人よりも生物学的年齢が若いと信じていた。ところが検査の結果は意外なものだった。 by Jessica Hamzelou2022.12.26 https://www.technologyreview.jp/s/290953/i-found-out-my-biological-age-and-was-annoyed-by-the-result/

論文

1. 実験医学 2023年5月号 Vol.41 No.8 Aging Clock　生物学的年齢を測る 加齢性疾患を予測・予防し、健康寿命の延伸へ 早野元詞，寺尾知可史／企画 https://www.yodosha.co.jp/yodobook/book/9784758125673/
2. 【総説】要約エピジェネティクスと老化　基礎老化研究 46（3）; 25－33, 2022荒谷　紗絵1）2）、中西　真1）1）東京大学　医科学研究所　癌・細胞増殖部門　癌防御シグナル分野2）日本医科大学付属病院　内分泌代謝・腎臓内科学　https://www.jsbmg.jp/members/pdf/BG46-3/46-3-6.pdf
3. 基礎老化研究2022　Vol.46 No.3 https://www.jsbmg.jp/members/pdf/BG46-3/46-3-ALL.pdf
4. 医学のあゆみ 277巻8号 （2021年5月発行） English ←前の文献 次の文献→ TOPICS 加齢医学 加齢とエピジェネティクス：新しい取り組み -――エピジェネティック時計 山田 秀和 1 1近畿大学アンチエイジングセンター，近畿大学奈良病院皮膚科 pp.617-618 発行日 2021年5月22日 DOI https://doi.org/10.32118/ayu27708617 2013年にHorvathが，353個のCpGのメチル化を用いて生物学的老化を計測する時計を開発した．老化の原因がエピジェネティクスの異常により起こっているかは正確には不明のままだが，エピジェネティクスがアンチエイジング治療のターゲットとなり，老化治療研究にいくつかのエピジェネティック時計をバイオマーカーとして使うことが可能となった．
5. GrimAge Outperforms Other Epigenetic Clocks in the Prediction of Age-Related Clinical Phenotypes and All-Cause Mortality Cathal McCrory 1, Giovanni Fiorito 2 3, Belinda Hernandez 1, Silvia Polidoro 4, Aisling M O’Halloran 1, Ann Hever 1, Cliona Ni Cheallaigh 5, Ake T Lu 6, Steve Horvath 6, Paolo Vineis 3, Rose Anne Kenny 1　J Gerontol A Biol Sci Med Sci . 2021 Apr 30;76(5):741-749. doi: 10.1093/gerona/glaa286.
6. Journal of cachexia, sarcopenia and muscle 2020Aug01 Vol. 11 issue(4) 人間の骨格筋のエピジェネティック時計 Sarah VoisinNicholas R HarveyLarisa M HauptLyn R GriffithsKevin J AshtonVernon G CoffeyThomas M DoeringJamie-Lee M ThompsonChristian BenedictJonathan CedernaesMalene E LindholmJeffrey M CraigDavid S RowlandsAdam P SharplesSteve HorvathNir Eynon PMID: 32067420 DOI: 10.1002/jcsm.12556 https://bibgraph.hpcr.jp/abst/pubmed/32067420 12の独立したデータセット（18-89歳、22％の女性、99％女性）の682の骨格筋サンプルのゲノム全体のDNAメチル化データに基づいて、より正確で筋肉特異的エピジェネティッククロックを開発しました。
7. DNA methylation GrimAge strongly predicts lifespan and healthspan Ake T Lu 1, Austin Quach 1, James G Wilson 2, Alex P Reiner 3, Abraham Aviv 4, Kenneth Raj 5, Lifang Hou 6, Andrea A Baccarelli 7, Yun Li 8, James D Stewart 9, Eric A Whitsel 9 10, Themistocles L Assimes 11 12, Luigi Ferrucci 13, Steve Horvath 1 14　Aging (Albany NY) . 2019 Jan 21;11(2):303-327. doi: 10.18632/aging.101684. 「貴方がいつ死ぬか、健康寿命が何年かを教えます」と言う強烈な論文タイトルですね。
8. Horvath, S., Raj, K. DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing. Nat Rev Genet 19, 371–384 (2018). https://doi.org/10.1038/s41576-018-0004-3 レビュー論文　biomarkers of ageing based on DNA methylation data have enabled accurate age estimates for any tissue across the entire life course. These ‘epigenetic clocks’ link developmental and maintenance processes to biological ageing, giving rise to a unified theory of life course. Epigenetic biomarkers may help to address long-standing questions in many fields, including the central question: why do we age?
9. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan Morgan E. Levine,1 Ake T. Lu,1 Austin Quach,1 Brian H. Chen,2 Themistocles L. Assimes,3 Stefania Bandinelli,4 Lifang Hou,5 Andrea A. Baccarelli,6 James D. Stewart,7 Yun Li,8 Eric A. Whitsel,7,9 James G Wilson,10 Alex P Reiner,11 Abraham Aviv,12 Kurt Lohman,12 Yongmei Liu,14 Luigi Ferrucci,2,* and Steve Horvath　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5940111/　Aging (Albany NY). 2018 Apr; 10(4): 573–591. Published online 2018 Apr 17. doi: 10.18632/aging.101414 PMCID: PMC5940111 PMID: 29676998 　we develop a new epigenetic biomarker of aging, DNAm PhenoAge, that strongly outperforms previous measures in regards to predictions for a variety of aging outcomes, including all-cause mortality, cancers, healthspan, physical functioning, and Alzheimer’s disease.
10. Genome-wide Methylation Profiles Reveal Quantitative Views of Human Aging Rates Author links open overlay panel Gregory Hannum 1 12, Justin Guinney 5 12, Ling Zhao 2 3 6, Li Zhang 2 3 6 7, Guy Hughes 2 3, SriniVas Sadda 8, Brandy Klotzle 9, Marina Bibikova 9, Jian-Bing Fan 9, Yuan Gao 10, Rob Deconde 1 4, Menzies Chen 1, Indika Rajapakse 11, Stephen Friend 5, Trey Ideker 1 2 4, Kang Zhang 2 3 6 Molecular Cell Volume 49, Issue 2, 24 January 2013, Pages 359-367 Journal home page for Molecular Cell Resource
11. 種々の生理機能にもとづく老化の指標としての生物学的年齢の推定 (男子の場合) Evaluation of the Progress as Estimated of Aging Based on Specific Biological by Various Physiological 京都大学教養部保健体育学教室中 村 栄 太 郎京都府立医科大学衛生学教室Functions木 村 み さ か・永 田 久 紀京都第二赤十字病院内科宮 尾 賢 爾・小 関 忠 尚 1983年　https://www.jstage.jst.go.jp/article/jjh1946/36/6/36_6_853/_pdf

キーワード：生物学的老化  生物学的年齢 エピジェネティック時計

1. 実験医学2023年5月号　エピジェネティッククロックの発展と今後の展望 Development and future prospect of epigenetic clock 仲木　竜 10.18958/7239-00001-0000454-00　https://www.yodosha.co.jp/jikkenigaku/articles/index.html?ci=45400
2. エピジェネティック時計に及ぼす長期的な運動トレーニングの効果 研究課題 研究種目 若手研究 審査区分 小区分59020:スポーツ科学関連 研究機関 早稲田大学　研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31

研究者向けエピジェネティクス的年齢測定の受託サービス

1. DNAメチル化レベルによるエピジェネティクス的年齢決定の受託サービス DNAge Epigenetic Aging Clock Service　FUNAKOSHI　お送りいただいたヒトまたはマウスの試料からDNAメチル化のレベルを測定し、エピジェネティクス的年齢を決定する受託サービス
2. ZYMO RESEARCH / フナコシ DNAge Epigenetic Aging Clock ServiceID: J01518 印刷 DNAメチル化レベルによるエピジェネティクス的年齢決定の受託サービス　和研

一般向け生物時計サービス

1. 日本人に最適化されたエピジェネティック・クロック生物学的年齢測定検査を共同開発、日本で初めて市場導入へ 2023.11.02 https://www.rhelixa.com/epiclock-202311/ エピゲノム解析*1のリーディングカンパニーである株式会社Rhelixa（代表取締役: 仲木 竜）は、抗加齢医療と再生医療を専門とする医療法人康梓会 SAWAKO CLINIC x YS / Y’sサイエンスクリニック（統括院長: 日比野 佐和子）、及びアンチエイジング研究の第一人者である山田 秀和先生（近畿大学医学部客員教授 /日本抗加齢医学会理事長）と戦略的パートナーシップを結び、日本人に最適化されたエピジェネティック・クロック*2生物学的年齢測定検査を共同開発します。検査は2024年内の市場導入を目指します。
2. 生体時計　日新ビジネス開発株式会社　あなたの本当の年齢を教えます！　http://seitaitokei.com/

1. 妊娠は女性の老化を早める？ 2024年04月22日 17:34 MEDICALTRIBUNE 米コロンビア大学エイジング・センターのCalen Ryan氏ら Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）に4月8日掲載 血液サンプルのDNAメチル化をの程度を調べて、Horvathクロックなどの6種類のエピジェネティック時計により生物学的年齢を推定

ブヨに顔をさされてしまい赤くなったのが１日たっても全然なおらず腫れが引きません。家にたまたまあったスチブロン軟膏を塗りました。スチブロンは商品名で、化学名はジフルプレドナートです。ジフルプレドナートはステロイド剤で炎症作用があります。その作用機序はどのようなものでしょうか。

生化学の教科書を紐解くと、アラキドン酸からロイコトリエン、プロスタグランジン、トロンボキサンが合成される過程が説明されており、それらの化学反応を担う酵素に対する阻害剤が示されています。ステロイド剤と非ステロイド剤があります。

エイコサノイドとは、アラキドン酸（炭素数２０の脂質）の誘導体で、ロイコトリエン、プロスタグランジン、トロンボキサンなどの生理活性物質の総称です。アラキドン酸はリン脂質の構成要素として細胞膜に存在しており、ホスホリパーゼA2（PLA2）によって遊離して、生理活性物質になります。

 

アラキドン酸は、主に細胞膜のリン脂質のsn-2位にエステル化されて存在する[4] 。主にグリセロリン脂質にコリンが結合したホスファチジルコリンに含まれるが、ホスファチジルイノシトールなど他のグリセロリン脂質にも含まれる[5] 。 アラキドン酸は、刺激に応じてホスホリパーゼA2（phospholipase A2; PLA2）の酵素活性により細胞膜から遊離する

1. アラキドン酸

ステロイド剤がPLA2を阻害するのは、直接結合して阻害するわけではなく、糖質コルチコイド受容体に結合して遺伝子発現を生じた結果、その遺伝子産物がPLA2活性化シグナリングを阻害するというものだそうです。その阻害の作用機序は明らかになるまでは大きな研究テーマだったようです（参照：ステロイド薬の基礎　２０１１年）。

1. ステロイド薬の基礎　https://www.jstage.jst.go.jp/article/arerugi/60/2/60_KJ00007063066/_pdf
2. ジフルプレドナート　https://www.info.pmda.go.jp/go/pack/2646725M1236_1_03/2646725M1236_1_03?view=body&lang=ja#DOC_15　作用機序 コルチコステロイドは、標的細胞の細胞質内に入り、そこに存在するレセプターと結合後、核内に移行して遺伝子を活性化し、合成されたメッセンジャーRNAが細胞質内に特異的蛋白リポコルチン合成する。 細胞膜を形成するリン脂質に含まれるアラキドン酸は、ホスホリパーゼA2（PLA2）により遊離後、代謝を受けて各種のプロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエンとなり炎症に関与するが、リポコルチンはこのPLA2を阻害することにより、抗炎症作用を発現するものと考えられている4) 。
3. マイザー軟膏（ジフルプレドナート）に含まれている成分や効果、副作用などについて解説 監修 薬剤師　大越 有紀 更新日：2024年02月28日 マイザー軟膏（ジフルプレドナート）の特長は、代表的なアンテドラッグ（antedrug）ステロイドであることです。アンテドラッグとは特定の部位でのみ優れた効果を発揮した後、体内に取り込まれると急速に代謝し、薬効を消失するよう設計された薬のこと。そのため全身への副作用を少なくでき、安全性と有効性に優れています。

ステロイド剤→受容体に結合→リポコルチン遺伝子発現→PLA2を阻害→アラキドン酸が細胞膜から遊離できない→プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエンの産生が抑制される→炎症作用が抑制される

という作用機序のようです。

他大学に所属する先生に、非常勤講師として講義の担当をお願いすることがあります。また、大学でセミナーを行うときに、他大学の先生をお招きして外部講師として依頼することもあります。そんなときに、委嘱状はどのように書けばよいのでしょうか。参考になりそうなウェブページをまとめておきます。

先方に様式が存在することもあります。また、宛名として学長もしくは学部長などが決められていることもあります。大学によってそのあたりは異なることがあるようです。

1. 教員への委嘱依頼について　専修大学　本学の専任教員に対して、兼任（非常勤）講師、委員、講演等の委嘱依頼を行う場合は、以下のとおり手続きをお願いいたします。
2. 本学の教員に対する委嘱（兼業）の依頼について　駒澤大学　本学の教員に対し、非常勤講師、委員、プロジェクトメンバー、講演等の委嘱（兼業）依頼を行う場合は、次の手順で手続きをお願いいたします。
3. 国際日本学部の専任教員への委嘱依頼について
4. 委嘱・派遣依頼教員または学生への委嘱・派遣依頼について　常磐大学

大学教育再生戦略推進費　高度医療人材養成拠点形成事業という助成事業を文部科学省が行っていますが大学教育再生戦略推進費とはどんな趣旨の助成事業なのでしょうか。

大学教育再生戦略推進費とは

大学教育再生戦略推進費（「再推費」）は、中央教育審議会等で提言された政策課題に特化した誘導型の補助金であり、

1.世界に誇れるトップレベルの教育研究活動を実践する大学の機能を飛躍的に高め、世界に発信していくことで、我が国の高等教育・学術研究のプレゼンス向上を図る事業、

2.大学における革新的・先導的教育研究プログラムを開発・実施する取組や、迅速に実現すべきシステム改革を支援・普及することで、大学教育の充実と質の向上を図る事業を重点的に支援する。

https://www.mext.go.jp/a_menu/koutou/kaikaku/index.htm

1. 私大再編を支援、2024年度から5年間で集中改革…文科省

大学教育再生戦略推進費（再推費）事業一覧

大学教育再生戦略推進費（再推費）事業として、これまでに5個の助成事業が実施されています。

1. Society5.0の実現及びポストコロナ期における高度専門人材の育成
2. 革新的・先導的教育研究プログラム開発やシステム改革の推進等
3. 大学教育のグローバル展開力の強化
4. 先進的で高度な医療を支える人材養成の推進

先進的で高度な医療を支える人材養成の推進

「先進的で高度な医療を支える人材養成の推進」事業はさらにいくつかに細分化されています。

• 高度医療人材養成拠点形成事業（高度な臨床・研究能力を有する医師養成促進支援）事業の趣旨・目的：大学病院において、教育・研究支援者を活用するとともに、医学生及び医学系大学院生に対して教育的配慮の下、研究活動に参画する機会を確保することや効果的な臨床実習を行うことで、臨床教育・研究に関する知識・技能等を有する優れた医師を養成し、我が国の臨床研究の推進及び医学・医療の発展に貢献することを目的とします。
• 高度医療人材養成事業（医師養成課程充実のための教育環境整備）　事業の趣旨・目的：大学病院における医学生の教育環境の充実等を図るため、最先端医療設備の整備を支援し、我が国の「未来の医療」を担う高度医療人材の養成に貢献することを目的とします。
• 次世代のがんプロフェッショナル養成プラン
• ポストコロナ時代の医療人材養成拠点形成事業

高度医療人材養成拠点形成事業（高度な臨床・研究能力を有する医師養成促進支援）

事業の概要

1. 対象機関：国公私立大学のうち医師養成課程の学部学科を置く大学
2. 選定件数：【タイプA】10件程度【タイプB】25～30件程度
3. 補助期間：最大6年間
4. 補助金基準額：【タイプA】80,000千円程度（初年度・年間）【タイプB】40,000千円程度（初年度・年間）

Q&A（抜粋）

Ｑ１－６ 過去に「国公私を通じた大学教育改革支援プログラム（大学改革推進等補助金等）」 で選定された補助期間が終了した取組と同一又は類似の取組を申請することは可能か。 Ａ 同一又は類似の取組を申請することはできませんが、本プログラムの趣旨・目的等を踏ま え、取組内容を更に発展・充実させ、新たな体制を構築する事業であれば申請可能です。

Q３－１ 本プログラムにおいて確保する人材の職種や雇用形態に指定はあるか。 A 本プログラムではプログラムに従事する教育研究支援人材等を確保し、臨床実習実施体制 や臨床研究支援体制を構築、強化いただくことを目的としていますが、各大学の事業構想に 基づき、必要な人材を確保いただきたいという趣旨から、確保する人材の職種や雇用形態に ついては指定していません。

1. https://www.mext.go.jp/content/20240307_mext_igaku_000033806_6.pdf

生化学の勉強をしたことがない人は、肺呼吸で吸い込んだ酸素はその後、体の中でどうなるのか？肺呼吸で吐いている二酸化炭素は体のどこからやってきたのか？という質問をされると考えこんでしまいます。酸素が赤血球で運ばれるくらいは常識として知っているので血液で体の隅々まで運ばれるというところまでは想像できても、その先は、え、え、え？となります。

生化学を勉強するとその答えがわかって、なるほどと感動するのではないでしょうか。

グルコース（ブドウ糖）を完全酸化すると以下の式のようになります。

C6H12O6 ＋ 6O2　→  6CO2 ＋ 6H2O

酸素と二酸化炭素は同じ分子の数だけありますね。これは炭水化物からエネルギーを得た場合の話。

呼吸商＝単位時間あたりの CO2 排出量 / 単位時間あたりの O2 消費量=１です。エネルギー源となる物質が変わると呼吸商の値も変わってきます。

脂質はどうかというと，脂肪酸の構造が多 数の炭素原（C）の鎖のような構造で酸素原子が非常に少ないため，分解 すると産生するエネルギーは 9kcal/g と大きいのですが，そのときは多くの酸素が必要なわけですね．そして O2 消費量の割には，CO2 産生量が少 ないため，呼吸商はおよそ 0.71 と 3 大栄養素の中では最小なんです．https://www.chugaiigaku.jp/upfile/browse/browse1592.pdf

1. https://www.chugaiigaku.jp/upfile/browse/browse1592.pdf

細胞小器官のことを自分はずっと細胞内小器官だと思って生きてきました。いつのまにか日本語の訳語が変わったのでしょうか。

細胞小器官（さいぼうしょうきかん、英: organelle）とは、細胞の内部で特に分化した形態や機能を持つ構造の総称である。細胞内器官、あるいはラテン語名であるオルガネラとも呼ばれる。（ウィキペディア）

それは余談として、細胞小器官のひとつにペルオキシソーム(peroxisome)というものがあります。ペルオキシソームとは何か？を一言で説明しづらくて、どんな説明ならしっくりくるかなと思いいろいろ調べてみました。

Peroxisomes are so named because they usually contain one or more enzymes that use molecular oxygen to remove hydrogen atoms from specific organic substrates (designated here as R) in an oxidative reaction that produces hydrogen peroxide (H₂O₂).