鉄は赤血球の中にあるヘモグロビンや、筋肉にあるミオグロビンというタンパク質の一部分であるヘムと呼ばれる構造の真ん中に２価の鉄イオン(Fe2+)の形で存在していて、酸素分子との結合を担う重要なミネラルです。鉄が不足すると赤血球の数もしくは赤血球の中のヘモグロビンの量が足りなくなり、いわゆる貧血になります。

1. https://www.apha.jp/medicine_room/entry-3544.html

鉄は赤身の肉に豊富に存在します。赤身の肉がなぜ赤いのかというと別に血が多いからというわけではなく、赤い色を持つミオグロビンを大量に含むからということです。白身魚にはミオグロビンが少ないということです。

1. なぜ肉は赤いのか？　imidas

余談でした。

生体成分としての鉄

人間の体の中には鉄はどれくらい存在しているのでしょうか。手元の生化学の教科書によれば体重70kgの人には3gの鉄が含まれているそうです。また1日あたりに体の外に排出される鉄の量は1mg、吸収される量も1mgでバランスがとれているのだそう。鉄は垢や腸粘膜の剥離などで失われる以外は、基本的に再回収して再利用されています。

1. 特集鉄欠乏性貧血を知る　2023年5月号 m3.com 薬剤師

胃酸と鉄との関係

胃酸が鉄をイオン化して吸収できるようにしているという記述を時々見かけます。

胃酸の分泌が減少すると鉄の吸収に必要なイオン化が阻害され、鉄欠乏性貧血を生じます。（なぜ消化管手術後に貧血が起こりやすくなるのでしょうか。　聚楽内科クリニック）

鉄は金属の形のままでは吸収されず、吸収されるためには胃酸によって鉄をイオンの形に変える必要があります。（わかさの秘密）

鉄はヘムと結合している場合は２価の鉄イオンでヘム鉄と呼ばれ吸収されやすいですが、3価の鉄イオンの状態でも存在しており、その場合には吸収率が落ちるそうです。「イオン化」というのは実際には3価から2価への還元のことを指していると思われます。

食品から摂取された鉄は、十二指腸から空腸上部において吸収される。ヘム鉄はそのままの形で特異的な担体によって腸管上皮細胞に吸収され、細胞内でヘムオキシゲナーゼにより2 価鉄イオン（Fe2＋）とポルフィリンに分解される。非ヘム鉄は3 価鉄イオン（Fe3＋）の形態ではほとんど吸収されない。Fe3＋は、アスコルビン酸などの還元物質、又は腸管上皮細胞刷子縁膜に存在する鉄還元酵素によって還元されてFe2＋となり、吸収される。https://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-10901000-Kenkoukyoku-Soumuka/0000042638.pdf

上の説明は厚労省のサイトです。還元反応のことをイオン化とよぶのは、言葉遣いが必ずしも厳格ではないので要注意ですね。

しかし鉄の還元のメカニズムに関してはあまり説明が見当たらないため、疑問が残ります。

胃酸はかなり強力な酸ですが (本体は塩酸)，酸化力はありません．（3価鉄が2価鉄になる反応について　教えてgoo）

胃酸がなぜ鉄の吸収を助けるのかの説明をようやく見つけました。

The low pH of gastric acid in the proximal duodenum allows a ferric reductase enzyme, duodenal cytochrome B (Dcytb), on the brush border of the enterocytes to convert the insoluble ferric (Fe3+) to absorbable ferrous (Fe2+) ions. (Biochemistry, Iron Absorption Thomas Ems; Kayla St Lucia; Martin R. Huecker. Author Information and Affiliations Last Update: April 17, 2023.)

1. 【鉄の吸収機構】鉄代謝　熊本大学病院 輸血・細胞治療部　ヘム鉄はheme carrier protein 1 (HCP1) という蛋白によって腸管上皮細胞に吸収　非ヘム鉄は通常3価鉄（Fe3+）の状態ですので、胃酸による低いpH状態で可溶化され、腸管上皮の腸管内腔側細胞膜に存在するduodenal cytochrome b (Dcytb)によって2価鉄に還元された後、金属トランスポーターで あるdivalent metal transporter 1 (DMT1)という蛋白によって腸管上皮細胞に吸収　アスコルビン酸で還元が促進され吸収が促進

3価の鉄イオンを2価の鉄イオンにする「還元反応」を司るのは「還元化酵素」 duodenal cytochrome Bでした。この酵素は十二指腸の胃に近い側に存在するようですが、この酵素が働く至適pHが胃酸によって作られる低pＨだなのでしょうか。あるいは単に、非ヘム鉄は低ｐHでしか水に溶けないため、胃酸が必要（そこで、ビタミンCが非ヘム鉄と結合（キレート）できる）ということでしょう。ただ、ヘム鉄のほうが非ヘム鉄よりも吸収効率がずっと高いので、これだとあまり説明になっていない気もします（鉄の吸収において、非ヘム鉄の貢献が少ないのだとすると）。上の英語の説明でallowsとありますが、どんなふうにallowするのかが曖昧なので、わかりにくいですね。

下の説明でもenhanceすると書かれています。

The most important intrinsic promoter of nonheme iron uptake is hydrochloric acid contained in the gastric acid with a low pH, enhancing the reduction of ferric iron in foods to ferrous iron [10, 37]. Persons with achlorhydria are prone to develop iron deficiency [38], and both treatments with gastric acid inhibitors as well as with antacids will inhibit iron absorption [37]. In contrast, the uptake of heme iron is not affected by the presence or absence of gastric acid [10, 33].

胃酸が非ヘム鉄の吸収を促進するメカニズムに関して下の論文に考え方が説明されていました。ちなみにヘム鉄の吸収には胃酸は必要ではないと明言されています（上の論文でもそうでしたが）。水素イオン（プラス電荷）が食物の分子内の鉄イオン（プラス電荷）の結合サイトで競合的に働いて、鉄イオンを遊離してくれるというのが一つ。もう一つは3価の鉄は低ｐHでしか水に溶けないから。

The bioavailability of non-heme iron is increased by gastric acidity by two mechanisms [34, 35]. Firstly, the high concentration of hydrogen ions at acidic pH (pH 3 = 1 mM H⁺) leads to efficient competition for metal ion binding sites in dietary components, and so liberates more iron from food. Secondly, the released ferric ions are only soluble in aqueous solutions at acidic pH. Hence the low pH of the stomach lumen caused by secretion of acid keeps iron soluble and therefore available for reduction to the ferrous form for rapid absorption in the small intestine [36–38]. In contrast, gastric acid is not required for the absorption of heme iron [34].

The importance of gastric acid for iron absorption became evident about 50 years ago, when Baird and others reported that iron deficiency anemia is a long-term consequence of partial gastrectomy [2, 3, 39–42].

（Biochim Biophys Acta. 2011 May; 1813(5): 889–895. Published online 2011 Feb 12. doi: 10.1016/j.bbamcr.2011.02.007 PMCID: PMC3078979 NIHMSID: NIHMS273741 PMID: 21320535 Gastrins, Iron Homeostasis and Colorectal Cancer）

 

ビタミンCも鉄の吸収を助けるみたいな説明を見かけたことがあります。ビタミンCが還元剤として働くからというのが一つの理由、もうひとつの理由は、3価の鉄イオンのキレート剤として作用し、十二指腸内のアルカリ環境においても3価鉄の水溶性を保つ役割があるからだそう。

Enhancers of iron absorption are dominated by the effect of ascorbic acid (vitamin C), which can overcome the effects of all dietary inhibitors when it is included in a diet with high non-heme iron availability (usually a meal heavy in vegetables). Ascorbic acid forms a chelate with ferric (Fe3+) iron in the low pH of the stomach, which persists and remains soluble in the alkaline environment of the duodenum. (Biochemistry, Iron Absorption Thomas Ems; Kayla St Lucia; Martin R. Huecker. Author Information and Affiliations Last Update: April 17, 2023.)

上の厚労省のサイトの説明は「Fe3＋は、アスコルビン酸などの還元物質、又は～によって還元されてFe2＋となり」と書いています。アスコルビン酸がキレートとして働くだけでなく同時に、還元化酵素の補酵素となって働くということなのですね。

自分の疑問に対して、下のプレスリリースにドンピシャな説明がありました。

The Dcytb transfers an electron from vitamin C ^[2] on the cytoplasmic side to the Fe³⁺ on the gut lumen side, thereby reducing Fe³⁺ to Fe²⁺ (Fig. 1).

 Fe³⁺ is soluble at the low pH present in stomach, but as the pH increases upon passage into the duodenum, precipitates form unless iron is bound by soluble iron chelators. Thus, vitamin C on the gut lumen side acts as an iron chelator to maintain Fe³⁺ solubility and support Fe³⁺ binding to Dcytb. The vitamin C also mediates the electron transfer from heme in the gut lumen side to Fe³⁺, thereby reducing Fe³⁺ to Fe²⁺, enabling Fe²⁺ to be transported into duodenal enterocyte by DMT-1.

In Dcytb, vitamin C works as a physiological reductant.

（New Strategy for Prevention of Iron Deficiency Anemia: Understanding the role of vitamin C in enhancing iron absorption in human intestine (Press Release) Release Date 20 Aug, 2018）

上のプレスリリースが出された論文にも詳細な説明があります。

論文：Ganasen, M., Togashi, H., Takeda, H. et al. Structural basis for promotion of duodenal iron absorption by enteric ferric reductase with ascorbate. Commun Biol 1, 120 (2018). https://doi.org/10.1038/s42003-018-0121-8

Absorption of nonheme iron has long been known to be enhanced by reducing agents such as ascorbate¹¹. With the discovery of the enteric Fe³⁺ reductase Dcytb¹² and the divalent metal transporter DMT-1¹³, the proteins responsible for uptake of dietary nonheme (elemental) iron are now known. Dcytb is an iron-regulated Fe³⁺ reductase that was first identified in the duodenal brush border of mice with systemic iron deficiency¹². Since DMT-1 favors the absorption of divalent metal including Fe²⁺¹³, the reduction of Fe³⁺ to Fe²⁺ by Dcytb in the duodenum is essential for effective intestinal iron absorption. Dcytb utilizes ascorbate in cytoplasm as an electron donor to reduce apical Fe³⁺. Notably, the expression and activity of mucosal Dcytb are closely associated with chronic anemia and hypoxia¹⁴. （上記論文のイントロダクションより）

ビタミンCがキレートとしてはたらいて非ヘム鉄の水溶性を保ち還元化酵素と結合して、鉄の還元反応において電子供与体になるんですね。ビタミンＣが大活躍です。

 

結論

食事由来の鉄に関しては、ヘム鉄（2価イオン）と非ヘム鉄（3価イオン）とで吸収されるメカニズムが異なるという区別がまず大事でした。

ヘム鉄は、ヘム鉄専用のトランスポーターheme carrier protein-1（HCP-1）が働いて小腸で吸収されます。

それに対して、非ヘム鉄（3価イオン）は、まず胃において胃酸のおかげで水溶性になって溶けだします。そこにビタミンC（アスコルビン酸）が結合してpHが高くなっても水に溶けたままでいられるようにします。ビタミンCと結合した（キレートされた）非ヘム鉄（3価イオン）は、還元酵素duodenal cytochrome B (Dcytb)によって2価イオンに還元されます。2価イオンになった鉄は、2価の金属イオン専門のトランスポーターdivalent metal transporter 1 (DMT1)によって小腸上皮の細胞内に取り込まれます。

参考

1. 鉄代謝―最近の知見―　張替秀郎　日本内科学会雑誌第102巻第10号・平成25年10月10日　（PDF)　非常にわかりやすい解説記事。
2. Nutrients. 2015 Apr; 7(4): 2274–2296. Published online 2015 Mar 31. doi: 10.3390/nu7042274 PMCID: PMC4425144 PMID: 25835049 Duodenal Cytochrome b (DCYTB) in Iron Metabolism: An Update on Function and Regulation
3. Role of gastric acid in food iron absorption Skikne et al. Gastroenterology 1981;81:1068-71 (PDF)