感染症学」カテゴリーアーカイブ

抗菌薬関連下痢症とは

抗菌薬関連下痢症とは

  • 抗菌薬投与に伴う下痢症の多くは腸管内常在細菌叢の急激な減少に伴う下痢(浸透圧性,水分吸収障害)と考えられており、これらは抗菌薬の中止によって速やかに改善するので問題となりません
  • 発熱を伴う腸炎へと進展し特別な治療を必要とする例があります。特に、C.difficile(以下ディフィシル菌)が関与している症例では重篤化し易い

I.C.T.Monthly)

 

抗菌薬関連下痢症を発症させやすい抗菌薬

抗菌薬関連下痢症はセファロスポリン系(特に第,世代), クリンダマイシン, 広域ペニシリン系, テトラサイクリン系などの抗菌薬投与によって菌交代症として発症します。 その代表的な起炎菌にはClostridium difficile (C. difficile), MRSA, Klebsiella oxytocaなどが挙げられます。(鹿児島市医報 第51巻第2号 (通巻600号)2012(平成24年))

  1. 薬剤別にみた抗菌薬関連下痢症の発症リスク 環境感染誌Vol.23no.3,2008 ペニシリン系 ampicillin(ABPC), ampicillin/cloxacillin(ABPC/MCIPC), piperacillin(PIPC), ampicillin/sulbactam(ABPC/SBT),セフェム系第1世代 cefazolin(CEZ),セフェム系第2世代 cefmetazole(CMZ), cefotiam(CTM), flomoxef(FMOX),セフェム系第3世代 cefo-perazone/sulbactam(CPZ/SBT), ceftazidime(CAZ), ceftriaxone(CTRX),セフェム系第4世代 cefozopran(CZOP), cefpirome(CPR),モノバクタム系 aztreonam(AZT),アミノグリコシド系 streptomycin(SM), gen-tamicin(GM), amikacin(AMK), isepamicin(ISP), dibekacin(DKB),カルバペネム系 panipenem/beta-mipron(PAPM/BP), meropenem(MEPM),ホスホマイシン系 fosfomycin(FOM),テトラサイクリン系 minocycline(MINO),リンコマイシン系 clindamycin(CLDM),マクロライド系 erythromycin(EM),ニューキノロン系 ciprofloxacin(CPFX), pazufloxacin(PZFX),抗MRSA薬arbekacin(ABK), vancomycin(VCM)

クロストリジウム・ディフィシル( Clostridium difficile )腸炎

多くの抗菌薬は腸内に存在する細菌の種類と量のバランスを変化させます。こうして、クロストリジウム・ディフィシル Clostridium difficileなどの病気を引き起こす特定の細菌が異常に増殖し、普段から腸内に生息している無害な細菌を閉め出してしまいます。クロストリジウム・ディフィシル Clostridium difficileは、抗菌薬の使用後に発生する腸炎の最も一般的な原因です。(クロストリジウム・ディフィシル( CLOSTRIDIUM DIFFICILE )腸炎 MSDマニュアル家庭版)

発熱や感染症で抗菌薬を処方される事がありますが、長期にわたり飲み続けると消化管に住んでいる「賢い菌」の住む環境が悪くなり、代わりに毒素を出す「悪い菌」(クロストリジウムディフィシレ)が増え、腸炎や下痢を起こし、その下痢便から排出された病原菌が病院などで拡がる事が問題になっております。(注目の抗菌薬関連下痢症(クロストリジウムディフィシル)について Infection control nurseの部屋)

 

Clostridioides(Clostridium)difficile感染症の診療

  1. 非重症の抗菌薬関連下痢症にはメトロニダゾール 2018/11/29 日経メディカル 2018年10月、日本で初めてとなる『Clostridioides(Clostridium)difficile感染症診療ガイドライン』が発行された。
  2. Clostridium difficile((クロストリジウム・ディフィシルクロストリジウム・ディフィシル))関連下痢症関連下痢症・腸炎・腸炎の概要と治療 スライド

BioFire社のFilmArrayとは 新型コロナウイルスSARS-Cov-2検出でも活躍

BioFire社のFilmArrayは、感染症の病原体を迅速に同定するための装置です。その特徴は、数十種類ものウイルスパネルが用意されていて、多数の病原体を調べることが可能で、なおかつ「迅速」であること。操作に必要な時間は数分。あとは装置任せで1時間後には結果が出るそうです。

今の時代は昔のように病原体を培養して数日かかって検出するわけではないようです。マルチプレックスPCRの原理に基づく装置、その他、非常に進展が早い分野です。

微生物検査方法の変遷

一般細菌であれば概ね1日程度で培地上に発育し,発育してきた菌株を純培養するのに1日同定検査・薬剤感受性検査に1日かかるため,結果を得るためには最短でも3日程度の時間が必要となる(Fig. 2)。培養検査は細菌が生物であることをうまく利用した検査であるが,増殖を待たなくてはならず,急性期の治療方針が経過を左右する感染症診療では,より早期の情報入手が常に求められる。(遺伝子検査の導入による新しい感染症診療 理日:2018年6月11日 日本化学療法学会雑誌 Vol. 66 No.6

  1. 感染症診療における検査法 日内会誌 107:2230~2239,2018 従来から行われている分離培養法及び生化学的同定法と比較し,より早く微生物を検出し,有用な情報を提供することができる.代表的なものとして,質量分析装置(matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry:MALDI-TOF MS)と全自動且つ迅速な遺伝子検査(機器)が挙げられる
  2. 臨床応用される注目の検査法 2)フィルムアレイ(1995)Vol.33,No.10,2017 3.感染症の診断において従来から行われている塗抹・培養同定検査は重要な検査法である。しかし,これらの検査法では検出できない原因微生物も多く,迅速性に欠けるため,臨床症状や患者背景等を考慮して治療方針を決定している。その結果,不必要な抗菌薬の投与が行われ,薬剤耐性菌の出現にもつながっている。近年,感染症診断技術において迅速性に優れたさまざまな方法が開発され,臨床応用されている。その中でも質量分析遺伝子検査の発展は目覚ましい
  3. 感染症検査の最前線-迅速な薬剤感受性検査の最新動向を含めて- 東京医科大学 微生物学分野 教授 大楠 清文 2015年12月
  4. 技術革新がもたらす今後の微生物検査の展開と課題 ダンメディア 61巻12号2015[座談会]話題になっているはマルチプレックスのPCRです。 同時に多項目を検出する検査法で、アメリカではFDAの承認も取得しています。 特に話題になっているのはバイオファイアというビオメリュー社が買収した会社の検査法です。
  5. 遺伝子解析技術の新たな潮流と感染制御への適応 日本化学療法学会雑誌SEPT. 2011

BioFire社のFilmArrayおよび他社製品の比較など

Commercially available FDA-cleared multiplex nucleic acid-based tests for infectious agents include systems from Luminex, GenMark, and BioFire (now a subsidiary of bioMérieux) (Table 1). At present, all such systems combine the sequential steps of:

  1. Nucleic acid purification from the appropriate human sample matrix (e.g., nasal swab, blood or blood culture, stool)
  2. cDNA synthesis (reverse transcription) to convert viral RNA to DNA, if necessary
  3. Multiplex PCR to amplify molecules of the pathogen nucleic acid
  4. Specific detection of the expected amplicons to confirm that the correct target nucleic acids have been identified

(Multiplex PCR for Detection and Identification of Microbial Pathogens 10 November 2018 Advanced Techniques in Diagnostic Microbiology pp 475-493)

  1. Multiplex PCR system for the rapid diagnosis of respiratory virus infection: systematic review and meta-analysis. Clinical Microbiology and Infection Volume 24, Issue 10, October 2018, Pages 1055-1063 diagnostic accuracies of three multiplex PCR systems (mPCRs)—BioFire FilmArray RP (FilmArray), Nanosphere Verigene RV+ test (Verigene RV+) and Hologic Gen-Probe Prodesse assays—on the detection of viral respiratory infections.
  2. Multiplex PCR for Detection and Identification of Microbial Pathogens 10 November 2018 Advanced Techniques in Diagnostic Microbiology pp 475-493
  3. 感染症検査の最前線-迅速な薬剤感受性検査の最新動向を含めて- 東京医科大学 微生物学分野 教授 大楠 清文 迅速な薬剤感受性検査の新たな知見を含めて、全自動遺伝子検査による臨床検体から直接の病原体検出、遺伝子解析技術や質量分析法による菌株同定、シークエンス解析による分子疫学的なタイピングに関する最新の動向を概説 FilmArray®システム(米国Bio Fire社) フィルム製のパウチに凍結乾燥した試薬が装填されており、検体の破砕、核酸の精製、multiplex PCRによるDNAの増幅、そして各病原体のDNAがアレイ上で自動的に検出される(図1-C)。欧米では呼吸器病原体パネル(20項目)や血液培養陽性用パネル(24病原体の同定と薬剤耐性遺伝子検出;mecA, vanA/B, KPC)などの網羅的検出試薬2)が既に販売されている。検体と試薬溶解用のシリンジを挿入するだけのわずか1、2分の操作(hands-on time)のみで、かつ1時間で測定が完了することから、point-of-care testing (POCT)として外来診療やベッドサイドでの実施が期待される。なお、現在(2015年12月)、わが国でのFilmArray®システムの販売は未定である。

BioFire社のFilmArrayとは

FilmArray® システム、FilmArray® Torch システム

マルチプレックスPCR法を採用し、専用の試薬を用いてグラム陽性菌、グラム陰性菌、酵母様真菌、ウイルスや薬剤耐性遺伝子などの核酸同定を同時に行い、結果報告を行う検査システムです。(biomerieux-jp.net)

The FILMARRAY is an FDA-cleared multiplex PCR system that integrates sample preparation, amplification, detection and analysis. It requires just a few minutes of hands-on-time and its turnaround time is just about an hour, giving you faster results which may lead to better patient care. (biomerieux-usa.com)

BioFire社のFilmArrayの評判

下の動画は、医師がFilmArrayを絶賛する声をまとめたもの。何しろ1時間で病原菌やウイルスが特定できるわけですから、診断におけるこの製品の有用性は、ゲームチェンジャーだ、パラダイムシフトだといった声があります。

The Clinical Impact of the BioFire® FilmArray® System 2020/01/17 BioFire Diagnostics

Stop waiting. Start living. The BioFire® FilmArray® System. 2013/10/30 BioFire Diagnostics

BioFire® FilmArray® System Demo 2013/04/06 BioFire Diagnostics

診療科に合わせて検出したい病原体のパネルが用意されているようです。

バイオファイアのフィルムアレイ特許

SALT LAKE CITY, Utah,(March13, 2013) –BioFire Diagnostics,Inc.,today announced that the United States Patent and Trademark Office has issued U.S.Patent No. 8,394,608 covering the company’s FilmArray system. FilmArray’s proprietary technology represents a significant advancement in user-friendliness and multiplex infectious disease testing capability for hospital clinical labs. This is the first U.S. patent issued to cover the FilmArray system, and BioFire has exclusive rights to the patented technology. Specifically, the patent covers methods for sample preparation and two-step multiplex polymerase chain reaction (PCR) in a sealed container. (BioFire Diagnostics)

 

COVID-19とFilmArray 呼吸器パネル2.1

  1. FilmArray製品概要 -呼吸器パネル2.1 ターゲット遺伝子:S gene & M gene

中医協総会(会長:小塩隆士・一橋大学経済研究所教授)は7月22日、新たにマイクロアレイ法を用いる新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)の臨床検査試薬を承認した。8月から保険適用される予定。… 「FilmArray呼吸器パネル2.1」の、SARS-CoV-2陽性の鼻咽頭検体との陽性一致率は98%、同陰性検体との陰性一致率は100%(各50検体での比較)。(新型コロナ・インフル、同時検査が可能に レポート 2020年7月22日 (水) 小川洋輔(m3.com編集部))

FilmArray呼吸器パネル2.1 承認取得のご案内 このたび、全自動遺伝子解析装置FilmArray® シリーズの専用試薬として、FilmArray® 呼吸器パネル2.1を発売する運びとなりましたので、ご案内申し上げます。 FilmArray® 呼吸器パネル2.1は、鑑別の難しい呼吸器感染症の18 種のウイルス(SARS-CoV-2 を含む)3種の細菌を同時測定する遺伝子検査です。これら計21種の呼吸器病原体の核酸を同時に45 分 で検出することが可能で、迅速な治療方針の決定などに貢献します。 1. 承認取得日: 2020年 6 月 2 日( 火 ) 2. 製品情報 販売名 : FilmArray呼吸器パネル2.1 製造販売承認番号 : 30200EZX00032000 検体種 : 鼻咽頭ぬぐい液 (biomerieux.co.jp

BIOFIRE® COVID-19試薬は、鼻腔咽頭拭い液中のSARS-CoV-2 (新型コロナウイルス)を検出する試薬として開発され、FilmArray®2.0システム※1およびFilmArray®TORCHシステム※2を使用し、約45分で結果が得られます。本試薬は、米国国防総省からの支援を受けて開発されました。 また並行して、ビオメリュー社ではFilmArray ®呼吸器パネル※3を改良した新しいパネルを鋭意開発中で、新項目としてSARS-CoV-2が加えられる予定です。(BIOFIRE® COVID-19 試薬に対するアメリカ食品医薬品局(FDA) 緊急使用許可について 01 April, 2020 bioMérieux ビオメリュー社

 

テレビで紹介

  1. FilmArray 呼吸器パネル2.1 情報ライブ ミヤネ屋 2020年7月27日(月)日本テレビ 価格.com

 

FilmArray Blood Culture Identification (BCID) panel

The FilmArray Blood Culture Identification (BCID) panel, which is able to identify 24 different microorganisms and the resistance genes Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC), mecA and vanA/B, has the potential to facilitate point-of-care testing and provides results in 1 hour. (Application of BioFire FilmArray Blood Culture Identification panel for rapid identification of the causative agents of ventilator-associated pneumonia. Clinical Microbiology and Infection Volume 24, Issue 11, November 2018, Pages 1213.e1-1213.e4)

 

BioFire FilmArray Meningitis/Encephalitis panel

The BioFire FA ME addresses such diagnostic underutilization by providing a comprehensive panel testing for 15 CNS pathogens simultaneously using a minimal amount of CSF with rapid turn-around time (1 h). Shown to be an effective alternative for other infections such as gastroenteritis [3], and bacteremia [5–8] BioFire’s FA ME was approved by the Federal Drug Administration on October 8, 2015 with promising results both in the US [9] and internationally [10, 11]. (Enhancing pathogen identification in patients with meningitis and a negative Gram stain using the BioFire FilmArray® Meningitis/Encephalitis panel. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials volume 15, Article number: 26 (2016))

BioFire FilmArray Pneumonia Panel

The BioFire FilmArray pneumonia panel (BFPP) was recently FDA cleared (November 2018) for detection and identification of multiple respiratory viral and bacterial pathogens in addition to selected antimicrobial resistance genes from sputum or bronchial alveolar lavage (BAL)-like specimens from individuals with suspected lower respiratory tract (LRT) infections. This assay includes targets for 18 bacteria and 8 viruses that commonly cause pneumonia as well as 7 antibiotic resistance genes. (Evaluation of the BioFire FilmArray Pneumonia Panel for Detection of Viral and Bacterial Pathogens in Lower Respiratory Tract Specimens in the Setting of a Tertiary Care Academic Medical Center. Journal of Clinical Microbiology)

The BioFire FilmArray Pneumonia Panel (FA-Pneumo; BioFire Diagnostics, Salt Lake City, UT, USA) was recently cleared by the US Food and Drug Administration (US FDA, Washington, DC, USA). FA-Pneumo is a fully automated multiplex PCR assay for identifying a number of typical and atypical bacterial pathogens, respiratory viruses, and several classes of antimicrobial susceptibility-associated genes directly from sputum, endotracheal aspirate (ETA), and bronchoalveolar lavage-like specimens in approximately 1 h (Table 1). The assay provides semi-quantitative results for 15 typical respiratory bacterial pathogens.

Table 1. FilmArray Pneumonia Panel plus targets.

Typical bacteria

  1. Acinetobacter calcoaceticus–baumannii complex
  2. Enterobacter cloacae complex
  3. Escherichia coli
  4. Haemophilus influenzae
  5. Klebsiella aerogenes
  6. Klebsiella oxytoca
  7. Klebsiella pneumoniae group
  8. Moraxella catarrhalis
  9. Proteus spp
  10. Pseudomonas aeruginosa
  11. Serratia marcescens
  12. Staphylococcus aureus
  13. Streptococcus agalactiae
  14. Streptococcus pneumoniae
  15. Streptococcus pyogenes

Atypical bacteria

  1. Chlamydia pneumoniae
  2. Legionella pneumophila
  3. Mycoplasma pneumoniae

Viruses

  1. Adenovirus
  2. Human metapneumovirus
  3. Human rhinovirus/enterovirus
  4. Influenza A
  5. Influenza B
  6. Parainfluenza virus
  7. Respiratory syncytial virus

Antimicrobial resistance genes

  1. Methicillin resistance
  2. mecA/C and MREJ
  3. Extended-spectrum β-lactamase
  4. CTX-M
  5. Carbapenemases
  6. NDM, IMP, OXA-48-like, KPC, and VIM

(Evaluation of the BioFire FilmArray Pneumonia Panel for rapid detection of respiratory bacterial pathogens and antibiotic resistance genes in sputum and endotracheal aspirate specimens. International Journal of Infectious Diseases Volume 95, June 2020, Pages 326-331)

 

BioFire FilmArray Gastrointestinal (GI) Panel 消化管パネル

  1. PMDA 承認・認証年月等 令和3年3月
  2. The BioFire® FilmArray® Gastrointestinal (GI) Panel The FDA-cleared BioFire GI Panel tests for 22 of the most common pathogens associated with gastroenteritis—all from one patient sample and one easy to use reagent, with results available in about one hour.
  3. The BioFire® FilmArray® Gastrointestinal (GI) Panel (PDF)

BioFire FilmArray Gastrointestinal (GI) Panelの有用性を検証した論文

  1. Impact of the BioFire FilmArray gastrointestinal panel on patient care and infection control. February 6, 2020 PLOS ONE Routine PCR detected one or more pathogens in 52 (28.6%) patients compared to 72 (39.6%) using the FilmArray. Turnaround time (including transport) decreased from median 53 hours for the routine PCR to 16 hours for the FilmArray.
  2. Evaluation of the BioFire FilmArray Gastrointestinal Panel and Real-Time Polymerase Chain Reaction Assays for the Detection of Major Diarrheagenic Pathogens by a Multicenter Diarrheal Disease Surveillance Program in China Foodborne Pathogens and Disease Vol. 16, No. 11
  3. Contribution of the FilmArray® Gastrointestinal Panel in the laboratory diagnosis of gastroenteritis in a cohort of children: a two-year prospective study International Journal of Medical Microbiology Volume 308, Issue 5, July 2018, Pages 514-521
  4. FilmArray™ GI panel performance for the diagnosis of acute gastroenteritis or hemorragic diarrhea 12 May 2017 BMC Microbiology volume 17, Article number: 111 (2017)
  5. Multicenter Evaluation of the BioFire FilmArray Gastrointestinal Panel for Etiologic Diagnosis of Infectious Gastroenteritis. 19 February 2015 Journal of Clinical Microbiology Vol. 53, No. 3

バイオファイア社フィルムアレイシステム

新型コロナウイルスのHuman Challenge(ヒューマンチャレンジ)について

わざと新型コロナウイルスに感染させる臨床試験の手法Human Challengeというものがイギリスで行われていることを知り大変驚きました。この臨床試験に参加したボランティアの若者は新型コロナウイルスに意図的に感染し、もし重症化したら死ぬ可能性があるわけです。なにしろ特効薬が存在しないのですから。

  1. New challenges emerge for planned human challenge trials. Warren Cornwall Science 04 Dec 2020: Vol. 370, Issue 6521, pp. 1150 DOI: 10.1126/science.370.6521.1150 ”because there are no reliable treatments for severe COVID-19, people who volunteer to test a vaccine could die if they get sick. “
  2. Dozens to be deliberately infected with coronavirus in UK ‘human challenge’ trials Ewen Callaway Nature . 2020 Oct;586(7831):651-652. doi: 10.1038/d41586-020-02821-4.

 

Human Challengeとは

Exploring human challenge studies with coronavirus to speed up COVID-19 vaccines

 

The Human Challenge Model is a study during which healthy volunteers are deliberately exposed to a virus, known as the “challenge virus”. This is different to standard vaccine clinical trials where volunteers are exposed to viruses naturally. The Human Challenge Model can provide a more efficient and faster way to develop vaccines as fewer volunteers are required. (About our COVID-19 volunteer trials UK COVID CHALLENGE)

 

臨床試験への参加は本人の希望によります。決して強制されるものではありません。一般の健康な若者が、どういう想いからこの危険な臨床試験に参加しているのでしょうか?

How COVID-19 human challenge trials work — and why I volunteered | Sophie Rose 2020/12/02  TED

 

若い人が新型コロナウイルスで亡くなる割合は、

Infection fatality risk:0.007-0.03% in adults < 30 years (including individuals with comorbidities)

だそうです(YOUTUBE v=99nDR856dLA 17:35)。基礎疾患がない人であれば、死亡率は上記よりもさらに小さいのでしょう。臨床試験参加者を、若くて基礎疾患のない健常者に限ることにして、死亡リスクを最小限にしているというのが、正当性の根幹にあるようです。

新型コロナウイルスHuman Challengeのプロトコール

COVID-19は治療法もない新型コロナウイルス感染症であり、死ぬ可能性もあるというのに、ワクチン接種もしていない健康な人にわざとウイルスに感染させるということが自分は信じられなかったのですが、どうやらこの臨床試験は本当にそういう手順で行われるようです。

 

そもそもわざとウイルスを感染させる場合に、どれくらいの量のウイルスを感染させれば発症するかを知る必要があります。そのため、健康な人にウイルスを感染させて発病させるそうです。

Scientists will expose a small group of unvaccinated volunteers (somewhere between 50 and 90 people) to a very low dose of the virus, gradually increasing it until they find “the Goldilocks dose” — enough to infect most participants, but not enough to make them very ill. (The UK is about to start deliberately infecting volunteers with Covid-19 to test vaccines A “human challenge trial” just received ethics approval. Here’s what data it might provide — and why it’s very controversial. By Sigal Samuel Updated Feb 19, 2021, 1:55pm EST VOX)

その後、ワクチン接種の効果を見る試験なので、新型コロナウイルスのワクチン接種をした人達と、そうしていない人達(”プラシーボ”)の2グループに分かれて効果を調べるわけです。

Only after this initial phase concludes in the spring would the company actually inject volunteers with candidate vaccines to study their effectiveness. At that point, there would be a control group. “Half the volunteers will get a vaccine, half will get a placebo vaccine, and all of them will be exposed to the virus,” explained Andrew Catchpole, the chief scientific officer at Open Orphan, who’s conducting the study. (The UK is about to start deliberately infecting volunteers with Covid-19 to test vaccines A “human challenge trial” just received ethics approval. Here’s what data it might provide — and why it’s very controversial. By Sigal Samuel Updated Feb 19, 2021, 1:55pm EST VOX)

上の説明では、対照実験群に割り当てられた人たちは、プラシーボワクチンを接種されると説明されています。

  1. Covid-19: Human challenge studies will see people purposefully infected with virus BMJ 2020; 371 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m4101 (Published 22 October 2020) Cite this as: BMJ 2020;371:m4101

 

プラシーボワクチンとはいったい何でしょうか?別のニュース記事に合った解説によれば、ワクチン接種の対照実験としては生理食塩水よりも何かしら別のワクチンの方が対照として優れているため、別のワクチンを使うことがあるようです。

University of Oxford researchers have begun testing a COVID-19 vaccine in human volunteers in Oxford today. Around 1,110 people will take part in the trial, half receiving the vaccine and the other half (the control group) receiving a widely available meningitis vaccine. (Oxford COVID-19 vaccine begins human trial stage 23 APR 2020 University of Oxford)

 

In some COVID-19 vaccine trials, participants in the control group (the group receiving a placebo) are injected with a saline solution. In other trials, they receive an actual treatment. For example, in the COVID-19 vaccine developed by the University of Oxford, the control group receives a meningitis and septicaemia vaccine as a placebo. The benefit of using an actual vaccine as the placebo control is that it will cause a similar reaction at the site of the injection as the COVID-19 vaccine, such as muscle pain and soreness. (Coronavirus vaccine: why it’s important to know what’s in the placebo September 22, 2020 4.14am AEST The Conversation)

 

対照群に割り当てられた人たちに新型コロナウイルスを感染させるHuman Challenge研究は、非常に危険に思えます。

 

COVID-19 Human Challengeの倫理的正当性に関する議論

Human Challengeという手法自体は、古い歴史があるようですが、新型コロナウイルスのワクチンでやっていいことなのかどうかに関しては、賛否両論ありかなり白熱した議論があるようです。昨年来、賛成派、反対派両者から多数の論文が出版されていました。

 

Debate arises over human challenge trials in race to develop Covid-19 vaccine 2020/05/22  CNBC Television

 

Scientists Split Over Safety Of Coronavirus Human Challenge Trials For Vaccine | NBC News NOW 2020/08/19 NBC News

  1. COVID-19 and the ethics of human challenge trials. Gordijn B, Ten Have H. Med Health Care Philos. 2021 Mar;24(1):1-2. doi: 10.1007/s11019-021-10001-y.
  2. Human Challenge Studies With Wild-Type Severe Acute Respiratory Sydrome Coronavirus 2 Violate Longstanding Codes of Human Subjects Research Stanley M Spinola, Camilla Broderick, Gregory D Zimet, Mary A Ott Open Forum Infectious Diseases, Volume 8, Issue 1, January 2021 https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa615 Published: 28 December 2020 Open Forum Infectious Diseases
  3.  Immunological considerations for SARS-CoV-2 human challenge studies Alexander D Douglas, Adrian V S Hill Nat Rev Immunol . 2020 Dec;20(12):715-716. doi: 10.1038/s41577-020-00472-0.
  4. Coronavirus Human Infection Challenge Studies: Assessing Potential Benefits and Risks Euzebiusz Jamrozik, George S Heriot, Michael J Selgelid J Bioeth Inq . 2020 Dec;17(4):709-715. doi: 10.1007/s11673-020-10030-x. Epub 2020 Aug 25.
  5. Key criteria for the ethical acceptability of COVID-19 human challenge studies: Report of a WHO Working Group. Jamrozik E, Littler K, Bull S, Emerson C, Kang G, Kapulu M, Rey E, Saenz C, Shah S, Smith PG, Upshur R, Weijer C, Selgelid MJ; WHO Working Group for Guidance on Human Challenge Studies in COVID-19. Vaccine. 2021 Jan 22;39(4):633-640. doi: 10.1016/j.vaccine.2020.10.075. Epub 2020 Oct 28.
  6. Opinion: For now, it’s unethical to use human challenge studies for SARS-CoV-2 vaccine development PNAS November 17, 2020 117 (46) 28538-28542; first published October 29, 2020; https://doi.org/10.1073/pnas.2021189117 Article
  7. Human Challenge Studies Are Unlikely to Accelerate Coronavirus Vaccine Licensure Due to Ethical and Practical Issues J Infect Dis . 2020 Oct 1;222(9):1572-1574. doi: 10.1093/infdis/jiaa457.
  8. COVID-19 human challenge studies: ethical issues Euzebiusz Jamrozik, Michael J Selgelid Lancet Infect Dis . 2020 Aug;20(8):e198-e203. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30438-2. Epub 2020 May 29.
  9. Ethical guidelines for deliberately infecting volunteers with COVID-19 Adair D Richards J Med Ethics . 2020 Aug;46(8):502-504. doi: 10.1136/medethics-2020-106322. Epub 2020 May 27.
  10. COVID-19 vaccine development: Time to consider SARS-CoV-2 challenge studies? G Owen Schaefer, Clarence C Tam, Julian Savulescu, Teck Chuan Voo Vaccine . 2020 Jul 14;38(33):5085-5088. doi: 10.1016/j.vaccine.2020.06.007. Epub 2020 Jun 4.
  11. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Human Challenge Trials: Too Risky, Too Soon Liza Dawson, Jake Earl, Jeffrey Livezey J Infect Dis . 2020 Jul 6;222(3):514-516. doi: 10.1093/infdis/jiaa314.
  12. Why Challenge Trials of SARS-CoV-2 Vaccines Could Be Ethical Despite Risk of Severe Adverse Events Nir Eyal Ethics Hum Res . 2020 Jul;42(4):24-34. doi: 10.1002/eahr.500056. Epub 2020 May 22.
  13. Why we (probably) must deliberately infect Adam J Kolber J Law Biosci . 2020 May 11;7(1):lsaa024. doi: 10.1093/jlb/lsaa024. eCollection Jan-Jun 2020.

 

ワクチン接種臨床試験における対照群

新型コロナウイルスにいつ感染するかわからない、自分は重症化するかもしれない、最悪の場合死ぬかもしれないという危機的な状況でワクチンの臨床試験に参加したときに、できればプラシーボをうける対照グループではなくて、実験群(本当にワクチン接種を受けられるグループ)に割り当てて欲しいと思うのが人情ではないでしょうか。少なくとも自分ならそう思います。だとしたら、対照群に割り当てられて人たちは、一体何のメリットがあるのでしょうか?現在のワクチンの供給状況では、臨床試験に参加して対照群に割り当てらた人たちは、通常よりもワクチン接種を早く受けられる可能性があるようです。

Good news for tens of thousands of volunteers in the COVID-19 vaccine trials: Many of those who received a placebo are now being offered a vaccine — in some cases, earlier than they would otherwise have been eligible. (Vaccine trial participants who received placebo now hop the line for the real thing from Pfizer, Moderna By JUDY PERES CHICAGO TRIBUNE | JAN 14, 2021 AT 5:16 PM)

タイミングによっては、対照群として臨床試験に参加している人が、それとは別にワクチン接種を受ける機会に恵まれたときに、参加中の臨床試験から離脱してしまうというリスク(臨床試験を実施している研究者にとっての)があります。

 

参考

  1. https://www.1daysooner.org/

ワクチン・パスポートとは?導入の実現可能性

 

ワクチンパスポートの技術開発の動向

  1. 新型コロナワクチンのデジタル予防接種記録を、マイクロソフトら大手12社が共同開発 (2021.01.21 07:00 realsound.jp)新型コロナワクチンの接種が各国で始まる中、海外渡航制限条件に多くの国が「予防接種記録」を追加している。現在存在する記録の中で一番メジャーなものが、WHOの発行する「国際予防接種証明書」、通称“イエローカード”と呼ばれるものだ。これは黄熱病コレラなどの伝染から、風疹などの子供の病気まで、幅広い予防接種歴を記録するものとして、現時点で一番普及している。… マイクロソフトをはじめとする12社の共同プロジェクトVCIVaccination Creditable Initiative)は「個人が暗号化された自身の予防接種記録を取得し、自由にそれぞれのヘルスアプリに連携していくシステムの構築」という大規模なビジョンを掲げている。

 

 

ワクチンパスポート導入に関する動向

  1. 新型コロナ ワクチンパスポート EU導入へ議論開始 (会員限定有料記事 毎日新聞2021年1月21日 東京朝刊) 欧州連合(EU)が、新型コロナウイルスのワクチン接種証明を国境の自由な移動などの許可証とする、いわゆる「ワクチンパスポート」の導入について議論している。移動制限で観光業が低迷するギリシャなどが導入を求めるが、接種の強制や健康状態による差別につながりかねないとして慎重な意見も多い。
  2. 世界保健機関(WHO)は新型コロナウイルス感染拡大の状況に応じて、国外旅行者に対する免疫パスポート携帯義務の導入を検討する。WHOで緊急事態対応を統括するマイク・ライアン博士が15日の記者会見で発言した。(2021年01月16日 11:08 sputniknews.com)

ウイルスが感染、増殖する仕組み

インフルエンザウイルスの感染と増殖の仕組み

インフルエンザウイルスとは

インフルエンザウイルスは、8本に分かれた遺伝子RNAから合成された10または11のタンパク質により構成されるとても小さな粒子(参考1)。

  1. インフルエンザウイルスとは(塩野義製薬)

インフルエンザウイルスの増殖の仕組み

インフルエンザウイルスは、細胞の膜上にあるシアル酸受容体に結合する。呼吸器腸管にはインフルエンザウイルスを活性化するプロテアーゼが存在し、これによりインフルエンザウイルスが活性化(膜融合活性を獲得)する。ウイルスは細胞内に取り込まれる。プロテアーゼが存在する呼吸器と腸管では、細胞内に取り込まれたウイルスは膜融合ができるので先のステップへ進める。そうでない場合にはウイルスの侵入はここで終わる。膜融合により細胞内にウイルスが入り込み、ここで自らのRNAを放出し、そのRNAが細胞の核へと送り込まれて、ウイルスのRNAおよびmRNAが合成される。mRANはタンパク質に翻訳され、あたらしいウイルスの材料になる(参考1)。

  1. インフルエンザウイルスの増殖サイクル(島根県感染情報センター)

 

コロナウイルスが感染する仕組み

コロナウイルスのSpikeタンパク質(Sタンパク質)がヒト細胞の細胞膜のACE2受容体に結合し、細胞膜上に存在するタンパク質分解酵素TMPRSS2によって切断され、Sタンパク質が活性化される。この活性化がウイルス外膜と細胞膜との融合に必要である。

  1. 新型コロナウイルス感染初期のウイルス侵入過程を阻止、効率的感染阻害の可能性がある薬剤を同定(東京大学医科学研究所

 

SARS-CoV-2(新型コロナウイルス)が感染する仕組み

ACE2が感染の際の受容体になっていることはこれまでに知られていたが、新たな受容体としてNeuropilin-1が同定された。

  1. 2020/10/27 新型コロナウイルスの第二の受容体が発見される(速報)
  2. Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and infectivity. Science 
  3. Neuropilin-1 is a host factor for SARS-CoV-2 infection. Science

HPV(Human Papilloma Virus ヒトパピローマウイルス)とは

 

HPV(ヒトパピローマウイルス)とは

セックスによって感染するウイルスです。大きく分けると、HPVが起こす病気は2種類――「イボ」と「がん」です。イボは、「尖圭(せんけい)コンジローマ」といい、とがったイボイボが男女の生殖器に現れます。… HPVに起因するがんで最も多いのは子宮頸(けい)がんですが、アナルセックスによる肛門がんや、オーラルセックスから起こりうる口や喉のがん、男性の陰茎がんも引き起こします。(男女とも危険にさらされるHPV 2018年5月7日  ヨミドクター

HPVと口腔咽頭がん

  1. ディープキスで口腔がんが広がる可能性、スウェーデン研究 2010年10月14日 18:11 AFP BBニュース 口腔がんリスク要因には喫煙、飲酒、ビンロウの実をかじることなどが知られているが、スウェーデンのカロリンスカ研究所(Karolinska Institutet)の研究チームは今回、各種データを分析し、リスク要因に「ヒトパピローマウイルス(HPV)」を新たに加えた。

HPVと発癌のメカニズム

HPV はヒトのみに 感染する(図 2).遺伝子は概略すると,L1,2外膜の他に発癌と関連する E6,7 を有する.後 2 者はともに宿主細胞の遺伝子に組み込まれE6 は 主に癌抑制遺伝子 P53 に,E7 は RB を抑制し, 結果として発癌遺伝子として働く.(思春期の性感染と HPV ワクチン 第 42 回日本小児感染症学会教育講演 小児感染免疫 Vol. 23 No. 1  63

HPVの種類

HPVには100種類以上の型(タイプ)があると言われています。その型によっては、悪性(がん)化するものと、良性の腫瘍になるものがあることがわかってきました。たとえば、悪性腫瘍の発生と関係があるHPVは、ハイリスクHPVと呼び、主にHPV16、18、その他にも、HPV31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68が関係していると考えられています。一方、尖圭コンジローマなどの良性腫瘍を発生させるHPVは、ローリスクHPVと呼び、HPV2、3、4、6、10、11が関係していると考えられています。(https://yoboukai.co.jp/article/613

自然免疫における記憶のメカニズム

自然免疫記憶のメカニズム

自然免疫に記憶が存在し、病原体感染によるエピゲノム変化の持続がその記憶メカニズムであることを明らかにしました。 … これまで、病原体に感染したことを記憶するのは獲得免疫だけとされていましたが、いくつかの現象から自然免疫にも記憶が存在することが示唆されていました。しかし、その記憶メカニズムが不明なため、自然免疫の記憶の存在を疑問視する声もありました。 … 自然免疫の記憶は特定の抗原の情報を特異的に認識する獲得免疫の記憶と異なり特異性がない、という特徴を持つことが分かりました。 … 自然免疫に記憶が存在するかどうかは、免疫学の根本的な重要課題であると共に、… 米国の科学雑誌『Nature Immunology』に掲載されるのに先立ち、オンライン版(8月31日付け:日本時間9月1日)に掲載されます。(自然免疫の記憶メカニズムを解明-病原体感染によるエピゲノム変化が鍵- 2015年9月1日 理化学研究所

  1. 自然免疫の記憶メカニズムを解明した研究者 2016年4月5日 理研

自然免疫記憶の例:BCG

In 2018, Netea’s team published a more direct test. They showed BCG stimulates initial immune defenses enough that it at least partly blocked another virus given experimentally a month later. (Could old vaccines for other germs protect against COVID-19? THE ASSOCIATED PRESS April 14, 2020 at 12:05 JST The Asahi Shimbun)

自然免疫記憶の例:BCGとCOVID-19

BCG接種したのは幼少期なのに、なぜ大人になってからも、COVID19に対する抵抗性が強いのでしょうか。ここが興味深いところです。実は、自然免疫の活性化は「記憶」されることが近年わかってきました。ここでいう「記憶」とは、自然免疫に係る遺伝子がすぐに発動できるように、クロマチン(DNAがパックされた構造体)がほどけた状態で維持されているということです。(自然免疫の記憶:BCGがコロナ抵抗性を上げる訳 自然免疫応用技研株式会社)

  1. Trained Innate Immunity, Epigenetics, and Covid-19 List of authors. Alberto Mantovani, M.D., and Mihai G. Netea, M.D. September 10, 2020 N Engl J Med 2020; 383:1078-1080 DOI: 10.1056/NEJMcibr2011679
  2. Safety and COVID-19 Symptoms in Individuals Recently Vaccinated with BCG: a Retrospective Cohort Study Cell Reports Medicine Volume 1, Issue 5, 25 August 2020, 100073
  3. Trained Immunity: a Tool for Reducing Susceptibility to and the Severity of SARS-CoV-2 Infection  Cell 181, May 28, 2020
  4.  Impact of Routine Infant BCG Vaccination on COVID-19 Masako Kinoshita Masami Tanaka Published:August 11, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.08.013  Journal of Infection VOLUME 81, ISSUE 4, P625-633, OCTOBER 01, 2020
  5. Why does Japan have so few cases of COVID‐19? Akiko Iwasaki Nathan D Grubaugh  EMBO Mol Med (2020)12:e12481 2020 May 8 https://doi.org/10.15252/emmm.202012481

新型コロナウイルスとの闘いの一環として、BCGへの期待が高まっているようです。BCGワクチンを接種するという臨床試験がオランダで行われるそう。

They will recruit 1000 health care workers in eight Dutch hospitals who will either receive the vaccine, called bacillus Calmette-Guérin (BCG), or a placebo. BCG contains a live, weakened strain of Mycobacterium bovis,a cousin of M. tuberculosis,the microbe that causes TB. (The vaccine is named after French microbiologists Albert Calmette and Camille Guérin, who developed it in the early 20th century.)  (Can a century-old TB vaccine steel the immune system against the new coronavirus? By Jop de VriezeMar. 23, 2020 , 6:25 AM Sciencemag.org news

 

 

自然免疫記憶:その他の例

今回J Neherたちは、末梢で与えた炎症刺激も、脳内で急性の免疫訓練と免疫寛容を誘導し、長期生存する脳内常在性のマクロファージであるミクログリアで、特異的なエピジェネティック再プログラム化を引き起こすことを明らかにした。(https://www.natureasia.com/ja-jp/nature/highlights/91904)

この研究では最初から、マクロファージLPSなどで刺激された後、新たな刺激に反応しない現象はマイクロRNAが媒介すると決めて研究している。LPS刺激前後でmiRNAを比べmiR222のレベルがLPSで上昇し、これに合わせてマクロファージの反応性が低下することを明らかにする。miR222の機能をさらに調べるため、miR222をマクロファージに導入して刺激に対する反応低下の分子メカニズムを調べると、TNFのようにサイトカインが直接の標的になっている場合もあるが、ほとんどのサイトカインはクロマチンをオープンにするBAF複合体のコンポーネントBrg1の翻訳が抑えられ、STAT1/2を会する転写が抑制されることを発見する。(https://aasj.jp/news/watch/8635)

 

肺炎球菌感染症とは

肺炎球菌とは

肺炎球菌は、とてもありふれた菌で、多くの子どもが鼻や喉に保菌(菌を持っていること)しています。(肺炎球菌 ワクチン yoshida-cl.com)

肺炎球菌は、莢膜(きょうまく)という分厚い膜に包まれているため、からだの免疫からの攻撃に強く、退治するのが難しい細菌です。(肺炎球菌感染症は、なぜ予防したほうがよいのでしょう。 肺炎予防に関するQ&A 肺炎予防.jp)

肺炎球菌感染症とは

肺炎球菌感染症とは、肺炎球菌という細菌が起こす病気の総称で、肺炎のほかにも中耳炎、副鼻腔炎、髄膜炎(ずいまくえん)などが含まれます。(肺炎球菌感染症について こどもとおとなのワクチンサイト

肺炎球菌感染症の重大さ

日本人の死因の中で、肺炎は第3位に挙げられる。また肺炎を起こす原因としては、肺炎球菌が最も多い。(肺炎球菌感染症 ドクターズファイル 同愛記念病院 アレルギー呼吸器科部長 黨(とう)康夫 先生)

肺炎球菌のワクチン

ニューモバックス NP:23 価肺炎球菌莢膜多糖体ワクチン、  プレベナ−13:13 価肺炎球菌結合型ワクチン(高齢者の肺炎球菌ワクチンについて

ワクチンには、23価肺炎球菌莢膜(きょうまく)ポリサッカライドワクチン(商品名:ニューモバックスNP)以外に、沈降13価肺炎球菌結合型ワクチン(商品名:プレベナー13)など複数の種類があります。(肺炎球菌感染症Q&A 国立がんセンター)

肺炎球菌には80種類以上の型があって、それぞれの型に対して免疫をつける必要がありますが、ニューモバックスは、そのうちで感染する機会の多い23種類の型に対して免疫をつけることができます。これらの23種類の型で、すべての肺炎球菌による感染症の約8割を占めています。 1回の接種で23の型ほとんどに対し、有効レベル以上の免疫ができ、その免疫は5年程度続きます。予防のために5年毎に継続的に接種することが推奨されています。(ニューモバックス 肺炎球菌ワクチンとは 肺炎球菌について 吉行医院)

肺炎球菌の英語名

肺炎球菌は、英語では、pneumococcusあるいは、Streptococcus pneumoniae と言います。(肺炎球菌感染症について 横浜市衛生保健所)

肺炎球菌の発見

1881年に、Pasteur が、狂犬病の患者の唾液から初めて分離しました。1883年に、FriedlanderとTalamonとが、肺炎球菌と肺炎との関係を記述しています。(肺炎球菌感染症について 横浜市衛生保健所)

肺炎球菌の形態

肺炎球菌は構造上ポリサッカライド(多糖体)からなる莢膜(カプセル)を持つものと持たないものがあり、このカプセルを持つものが人に対する病原性を持っています。(ご存知ですか?「肺炎球菌ワクチン」 健康プラザ)

図-3に電子顕微鏡,図-4に光学顕微鏡で観察した肺炎球菌像を示します。本菌はその形態的特徴から肺炎双球菌とも呼ばれます (肺炎球菌とは 重症型のレンサ球菌・肺炎球菌感染症に関するサーベイランスの構築と病院解析、その診断・治療に関する研究)

肺炎球菌は、英語では、pneumococcusあるいは、Streptococcus pneumoniae と言います。1881年に、Pasteur が、狂犬病の患者の唾液から初めて分離しました。1883年に、FriedlanderとTalamonとが、肺炎球菌と肺炎との関係を記述しています。肺炎球菌は、短い鎖状の連鎖球菌(Streptococcus )の状態以外にも、二つの菌がくっついた双球菌の状態や、他の菌とくっつかない一つの菌だけの状態でも観察されます。(肺炎球菌感染症について 横浜市衛生保健所)

肺炎球菌感染症に関する参考サイト

  1. 肺炎球菌とは(感染症予防接種ナビ)