月別アーカイブ: 2021年3月

未病(みびょう)とは

未病とは

未病(みびょう)という言葉をたまに見かけます。自分はてっきり未だ病気になっていない健康な状態のことかと思っていたのですが、違いました。まだ病気じゃないけどちょっと自覚症状がある状態だったり、逆に自覚症状はないけど検査の数値が少し異常だったりする状態だそうです。

 

未病という言葉の由来

2000年以上も前に書かれた中国の書物『黄帝内経素問』(こうていだいけいそもん)の中に「聖人は未病を治す」という言葉があるそうで、「未病」という言葉は2000年前からあったのですね。

 

参考

 

  1. https://www.kirindo.co.jp/business/mibyou/index.shtml
  2. http://www.kagoshima.med.or.jp/people/topic/H17/198.htm

医学・薬学・生命科学を学ぶ人のための 統計学入門 基礎の基礎からデータ解析の実際まで 杉本典夫 著

統計のことでわからないことがあるとグーグル検索して、わかりやすい解説記事を探して読むのが日常になっていますが、わかりやすい記事でよく訪れるのが【我楽多頓陳館】というサイト内の記事です。サイト運営者はサイトの自己紹介ページによれば杉本典夫さんという方で統計の教科書を何冊も書いていらしたので、さっそく図書館で借りました。期待に違わずというか期待以上にわかりやすい説明が読めました。

自分は仕事がら理系の教科書をいろいろと読みますが、この著作ほど頭に入りやすい説明をしてくれるものは本当になかなかありません。読みながら、なぜこの説明はこんなにわかりやすくてしっくりくるのだろうと考えながら読んでしまいます。

杉本典夫 著『医学・薬学・生命科学を学ぶ人のための 統計学入門 基礎の基礎からデータ解析の実際まで』は、統計学ってどんな学問?というレベルの初心者から読める教科書です。自分のように多少、統計学検定を仕事で使ってきた人間でも、統計の概念を再確認するのにちょうどいい本だと思いました。

  1. プレアデス出版

 

 

誤植

出版社のサイトをみても誤植表はないようです。気づいたことをメモしておきます。

  1. 13ページ 図1.4 SE (Standard mean of error) ではなく、 SD のはず。本文中に標準偏差(Standard deviation)と書いているので。

ハザードとは

ハザードとは

統計用語集(https://bellcurve.jp/)にハザードの定義式がありました。いわく、

 

h(t) = \lim_{\Delta t \rightarrow 0+} \frac{P(t \leq T < t + \Delta t | t \leq T)}{\Delta t}

ハザードは時間とともに死亡者が増えていく現象を記載するときの概念で、言葉で説明するなら、ある時刻における瞬間死亡率という意味だそうです。上の式で、Pは条件付き確率です。定義式だけだと何のことかよくわからないので、もう少し丁寧な説明を探すと、ai-trend.jpにありました。このサイトの説明は数式が出てきますがとても丁寧でわかりやすい。わかりにくい統計の内容をネットで検索してわかりやすい説明に出会うと、たいていその記事はこの会社のサイトだったりします。

 

Tは生存期間。被験者が時間tまでには死亡している確率は、確率密度関数をf(t)とすれば、

F(t)=P(T<t)=f(u)du (0からtまでの積分)

生きている確率すなわち生存確率S(t) = P(T>=t)は、

S(t) = 1 – F(t)

P(T>=t)の意味は、確率変数Tがt以上である確率ということです。

確率変数TがT>=tという条件のもと(すなわち、時刻tまでは生存していたという条件のもと)

t=<T < t + dt  という値を取る確率P(t=< T < t+dt | T >=t)を考えて、これを時間dtで割った、瞬間確率を考えます。このdtを0に近づけたものがハザード関数h(t)の定義になります。

 

 

 

胸腺とは

胸腺とは?胸腺の役割

胸腺というのは T細胞をつくるためだけにあるといってよい臓器で、「腺」という名前がつ
いていますが、ホルモンの分泌を行う臓器ではありません。… 骨髄で造血幹細胞から分化する過程でB 細胞はそのまま骨髄でつくられますが、T 細胞になるべき前駆細胞は胸腺へ移行し、T細胞は胸腺でつくられます。(「免疫細胞はどこで、どんな細胞からつくられるの?」河本宏)

 

B細胞とT細胞はそれぞれ骨髄、胸腺で一応の成熟を遂げて、血液中へ出て行きます。(一般の方向け記事:免疫のしくみを学ぼう!

 

胸腺の位置

胸腺は、心臓に覆いかぶさるように存在するリンパ組織です。(免疫恒常性研究チーム IMS)

  1. 胸腺付きの心臓模型 

胸腺は胸骨の裏側心臓の前側にあり、幼少期には免疫を担う大切な役割を果たします。胸腺は成人するまでには脂肪に置き換わっていきます(胸腺摘除術)

 

胸腺は胸の真ん中の骨(胸骨)の真下で、心臓の上、上大静脈、大動脈の前にあるやわらかい脂肪のような臓器です。大人で50g程度のものです。(胸腺摘出術について med.nagoya-cu.ac.jp)

 

胸腺マッサージ

  1. 免疫について QINOWA 動画あり

 

胸腺の大きさ

誕生時には10グラムから15グラム、思春期には最大の30グラムから40グラムになります、その後は徐々に小さくなり、成人以後は、脂肪の一部のようにみえます。(胸腺腫・胸腺がん(きょうせんしゅ・きょうせんがん) 希少がんセンター 国立がん研究センター)

 

 

胸骨とは

メッチャ効く!胸骨を筋膜リリースすると負の感情が一気に吹き飛び、楽になる!【腰痛 治し方 ストレッチ】How to release the sternum 2020/08/20 藤井翔悟

 

胸腺腫・胸腺がんと重症筋無力症

胸腺腫の多くは30歳以上に発症し、特に40~70歳に多い。40~50%の患者は症状がないが、腫瘍によって肺や心臓など周囲の大切な臓器に食い込んだり、圧迫したりすることによって、胸痛、咳、呼吸困難などの症状が出る場合がある。また、進行がゆっくりである半面、手足の筋肉に力が入りにくくなる重症筋無力症、赤血球が減る赤芽球癆(せきがきゅうろう)、低γ-グロブリン血症多発筋炎などの腫瘍随伴症状が起こることがあるのが特徴だ。(国立がん研究センター・希少がんセミナーより未だ保険診療で使える治療薬がない胸腺がんの現状福島安紀=医療ライター がんナビ

 

胸腺腫とは

胸腺腫(きょうせんしゅ)と胸腺がんは胸腺からでるがんです。腫とは腫瘍(しゅよう)という意味です。腫瘍は細胞が自立的に分裂してかたまりを形成したものです。胸腺腫は発育の比較的遅いがんなので対応しやすい病気です。(胸腺腫と胸腺がんの基礎知識 東京慈恵会医科大学付属 柏病院)

 

 

樹状細胞(dendritic cell)とは?

樹状細胞というのは風変わりな名前で、高校で生物をやらなかった自分には全く馴染みがない細胞の種類でしたが、実は免疫系において非常に重要な役割を担います。当然、高校の生物の免疫の授業でも登場するようです。

 

  1. 高校生物基礎 免疫by 池田博明
  2. 樹状細胞 単球から分化。食作用だけでなく,抗原提示を行います。(22 免疫のしくみ  第 3 章 生物の体内環境の維持 旺文社
  3. 5分でわかる!自然免疫(先天性免疫) 高校生基 トライ 動画付き
  4. 高等学校理科 生物基礎/免疫 WIKIBOOKS

 

樹状細胞は体内に入ってきた異物を食べて無毒化する「食細胞」であると同時に、その異物を分解した一部を抗原として提示する「抗原提示細胞」としての働きも持っています。前者は「自然免疫」と呼ばれる機構であり、後者は「獲得免疫」と呼ばれる機構ですので、自然免疫と獲得免疫の両方において重要な役割をする、さらには、自然免疫と獲得免疫とを結びつけるポジショニングをとっているキープレーヤーと言えます。

 

樹木の枝のような突起を持っているので、樹状という名前が付けられました。樹状細胞は食細胞の仲間ですが、体に侵入した病原体を排除するしくみである適応免疫がスタートする際の、きっかけとなる免疫細胞です。いわば、自然免疫と適応免疫とを結び付けて、橋渡しをする、要の役割を担った細胞です。(第26回 適応免疫 (1) ~細胞性免疫~ 生物基礎監修:東京都立八王子東高等学校教諭 長尾 嘉崇 NHK高校講座 生物基礎

 

大学レベル、研究レベルになると、シグナリングに使われる分子が多数登場して、話がかなりややこしくなります。高校生物の免疫の話は細かいことを全部端折っていたようです。

樹状細胞は、病原体侵入に素早く応答してサイトカインやケモカインを産生することにより自然免疫に関わると同時に、代表的な抗原提示細胞として侵入した異物の情報をT細胞に提示しエフェクター化を促すことによって獲得免疫の方向性を制御する役割を担っています。(Chiharu Nishiyama Laboratory 東京理科大学)

 

  1. 自然免疫と獲得免疫 MBL
  2. 細胞内に入り込んだ病原体でも、感染細胞が死んだら病原体そのものやその破片を免疫系が取り込むことができます。樹状細胞は、そうして取り込んだ病原体の情報をヘルパーT細胞とキラーT細胞に伝えます。(獲得免疫の働き 一般の方向け記事:免疫のしくみを学ぼう! 京都大学再生医学研究所再生免疫分野河本宏研究室)

RNAワクチンが働くメカニズム どの細胞が取り込んで蛋白質を合成するのか どの細胞が抗原提示するのか

COVID-19の予防のため新型コロナウイルスのワクチン接種が徐々に日本でも始まっています。日本で今接種されているのはRNAワクチンという非常に新しい種類のワクチンです。抗原となるのはタンパク質ですが、その蛋白質を直接ワクチンとせずに、タンパク質をつくるためのRNAを接種して、体のなかで蛋白質を作らせようという発想です。

ワクチン接種は筋肉注射であることが多いようですが、では一体筋肉に注射されたRNAはその後どの細胞に取り込まれて、どの細胞がRNAから蛋白質に翻訳するのでしょうか。また、その翻訳された蛋白質はその後どうやって抗原として働くのでしょうか。

RNAワクチンのニュース記事は非常に多いのですが、RNAワクチンが働くメカニズムについてはあまり詳細に書いていないので、調べてみました。

 

樹状細胞(Dendritic Cells; DCs)によるRNAワクチンの取り込み

筋肉にRNAを注射したからといって、筋肉細胞にRNAが取り込まれて蛋白質に翻訳されるというシナリオとも限らないようです。

 RNA, on the other hand, is readily taken up and expressed by DC, making it an alternative vaccine candidate.  (DNA and Cell BiologyVol. 21, No. 12 RNA Based Vaccines Georgetta Cannon and Drew Weissman Published Online:6 Jul 2004https://doi.org/10.1089/104454902762053882)

上の論文では、抗原提示細胞である樹状細胞に取り込まれると解説されていました。しかし、注射したその場所の組織の細胞にも取り込まれるのではないの?(筋肉注射であれば、筋肉の細胞)と思ったのですが、文献をいろいろ調べていたら、その可能性をはっきり説明した論文がありました。

mRNA vaccination leads to adaptive immunity via several possible pathways: (1) transfection of somatic cells, such as muscle cells and epidermal cells, (2) transfection of tissue-resident immune cells at the injection sites, and (3) transfection of immune cells in the secondary lymphoid tissues, including lymph nodes (LNs) and the spleen (Fig. 2). mRNA vaccines administered by parental routes, such as intradermal, intramuscular, and subcutaneous injections, can transfect non-immune cells near the injection sites [60,61]. ‥ mRNA vaccines can also transfect tissue-resident immune cells, mostly APCs, such as DCs and macrophages [63]. (Advanced Drug Delivery Reviews Volume 170, March 2021, Pages 83-112 Self-assembled mRNA vaccines)

筋肉の細胞が発現するの?という自分の疑問は別に的外れなものではなかったようで安心しました。しかし免疫応答が起きるためには、抗原提示細胞が抗原をT細胞に提示する必要があるので、もし筋細胞が蛋白質をつくったとしたら、その後どうやってそれが樹状細胞のような抗原提示細胞に提示されることになるのか?が謎として残ります。

 

  1. 抗原提示細胞(ウィキペディア)プロフェッショナルな抗原提示細胞には以下の3種類の細胞が含まれる[1]。樹状細胞、単球・マクロファージ、B細胞
  2. 樹状細胞による抗原提示 岡山大学 樹状細胞は、生体に侵入した細菌やウイルスなどの病原体を取り込み、それらを免疫応答の司令塔であるT細胞へと提示することで、病原体に対する特異的な免疫応答を誘導します。

それが謎だということをはっきり書いた論文がありました。通常の免疫学の知識だと樹状細胞が抗原提示細胞として良く働くわけで、筋細胞じゃだめでしょうと思うところですが、筋細胞も抗原提示細胞となりうるのか(免疫応答を引き起こせるのか)という問題設定が、下の論文です。

To date, no evidence of in vivo transfection of antigen‐presenting cells (APCs) by the SAM vectors has been reported, while the antigen expression has been shown to occur mostly in the muscle fibres after administration with a lipid‐based delivery system,41 leading to the question of whether somatic muscle cells are able to prime CD8 T cells.(CD8 T‐cell priming upon mRNA vaccination is restricted to bone‐marrow‐derived antigen‐presenting cells and may involve antigen transfer from myocytes First published: 14 July 2015 https://doi.org/10.1111/imm.12505)

上の論文は2015年でもうちょっと古くなりかけですが、最近のレビュー論文を見てみます。下の論文は図解して、筋肉注射、皮下注射などいろいろな注射のパターンでどの細胞にRNAワクチンが取り込まれるのかという可能性を解説しています。

Intramuscular (IM) injection delivers the vaccine into muscles, a deeper tissue under the dermal and subcutaneous layer (Fig. 1c). Muscles contain a large network of blood vessels that can help recruit and recirculate different types of immune cells, such as the infiltrating APCs, to the injection site (Liang et al. ). A recent study indicated that after IM injection of LNPs-encapsulated mRNA, the radiolabeled mRNA was detected at the site of injection and draining lymph node for at least 28 h (Lindsay et al. ). Detailed flow cytometry analysis showed that APCs in muscle as well as APCs and B cells in draining lymph nodes contained the radiolabeled mRNA (Lindsay et al. ). (Formulation and Delivery Technologies for mRNA Vaccines First Online: 02 June 2020)

RNAは筋肉の細胞に取り込まれるがそれだけでなくAPCにも取り込まれるようです。

  1. Published: 01 April 2019 Visualization of early events in mRNA vaccine delivery in non-human primates via PET–CT and near-infrared imaging Nature Biomedical Engineering volume 3, pages371–380(2019)

抗原提示能はおいておいて、どの細胞に取り込まれるのかという答えに関していえば、いろいろな細胞ということのようです。

Both the Pfizer/BioNTech and Moderna vaccines are being given i.m., so if you’d like to know what parts of your body are producing the coronavirus Spike protein antigen, the answer seems to be the muscle tissue at the site of injection, the lymphatic tissue downstream in your armpit on that side, your spleen, and (for the first day or two) your liver. (COVID-19 mRNA Vaccines: What Happens By Derek Lowe 21 January, 2021)

 

結局、複数の可能性がそのまま残っているようです。筋肉に注射するので筋肉の細胞に取り込まれるのは確かだが、樹状細胞にも取り込まれる。樹状細胞は抗原提示細胞なのでT細胞に抗原を提示して、免役応答が引き起こされる。筋細胞が取り込んだものに関しては、筋細胞が抗原提示を行うのか、あるいはよくわからないメカニズムでそれが樹状細胞に渡されるのか、はあまりはっきりしないように思えます。非常に基本的なことがらなのに、なんだかはっきりしていない印象です。下のレビュー論文でも、3つの可能性を挙げています。本当に混沌としていますね。こんな基本的なことなのに決着がついていないようです。

Efficient targeting of professional APCs by mRNA vaccines may be one mechanism by which vaccine-specific responses are generated. Mouse studies have demonstrated that direct targeting of dendritic cells (DC) by mRNA was necessary for the induction of antigen-specific T cells [25]. However, direct transfection of APCs has also been proposed to not be required as the antigen can also be produced by muscle cells and further taken up by APCs [26]. In addition, cells that have endocytosed mRNA in LNPs have been shown to secrete extracellular vesicles containing the mRNA which may be an alternative mechanism for delivering mRNA between cells and result in protein translation [27]. (Cagigi, A.; Loré, K. Immune Responses Induced by mRNA Vaccination in Mice, Monkeys and Humans.Vaccines2021,9, 61.

 

severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) ワクチンの開発に関する論文

  1. COVID-19 vaccine BNT162b1 elicits human antibody and TH1 T cell responses Ugur Sahin, Alexander Muik, […]Özlem Türeci Nature volume 586, pages594–599(2020). Published: 30 September 2020

 

RNAワクチンに関するレビュー論文

  1. mRNA Vaccine Era—Mechanisms, Drug Platform and Clinical Prospection Published: 9 September 2020 International Journal of Molecular Sciences Review

研究倫理

 

  1. 臨床研究実施計画・研究概要公開システム Japan Registry of Clinical Trials
  2. 認定臨床研究審査委員会で承認された臨床研究に係る先進医療Bの迅速審査の対象となる認定臨床研究審査委員会一覧(令和2年11月1日時点)
  3. 認定臨床研究審査委員会一覧 平成30年5月30日現在

 

臨床研究法・特定臨床研究

第二条 この法律において「臨床研究」とは、医薬品等を人に対して用いることにより、当該医薬品等の有効性又は安全性を明らかにする研究(当該研究のうち、当該医薬品等の有効性又は安全性についての試験が、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律(昭和三十五年法律第百四十五号。以下この条において「医薬品医療機器等法」という。)第八十条の二第二項に規定する治験に該当するものその他厚生労働省令で定めるものを除く。)をいう。
2 この法律において「特定臨床研究」とは、臨床研究のうち、次のいずれかに該当するものをいう。
(以下、割愛  転載元: 臨床研究法 平成二十九年法律第十六号 e-gov)
  1. 臨床研究法 平成二十九年法律第十六号 e-gov

 

ベルモントレポート

  1. ベルモントレポート 1979年

 

ヘルシンキ宣言

  1. ヘルシンキ宣言 人間を対象とする医学研究の倫理的原則 1964 年 6 月

 

ニュルンベルク要綱

  1. ニュルンベルク要綱 1947年

Cox比例ハザード回帰モデルとは?最もわかりやすい説明

Cox比例ハザード回帰モデルは生存分析の手法の一つですが、よく耳にする割にはどんなものかぴんとこないので、わかりやすそうな説明をまとめておきます。

 

生存分析とは

重い病気の研究において入院なり通院なりで「治療中」や「完治による治療終了」(生存)の人もいれば、残念ながら「死亡に伴う治療終了」(死亡)もあります。このような「今も結果を追えるケース」と「途中離脱で結果が追えなくなってしまったケース」が混在していることに対応した分析が生存分析となります。(COX回帰比例ハザード IBM Support)

 

 

Cox比例ハザード回帰モデルとは何かのざっくりとした説明

コックス回帰は、母集団の生存時間に影響を及ぼす可能性のある危険因子、すなわち、共変量 (covariates) を評価する生存分析の一部です。(コックス回帰 hulinks.co.jp

  1.  コックス比例ハザードモデル Cox proportional hazard model http://jspt.japanpt.or.jp/

 

 

Cox比例ハザードモデルの数式

  1. Cox比例ハザードモデル Cox proportional hazard model bellcurve.jp
  2. 多変量解析:重回帰・ロジスティッ ク回帰・比例ハザードモデル 医学統計セミナー2017 第2回目 下川敏雄 医療データサイエンス学 (附属病院臨床研究センター)

 

 

Cox比例ハザードモデルとカプラン・マイヤー法との違い

単変量解析のカプラン・マイヤー(Kaplan-Meier)法が生存時間を解析するための要因として1変数しか利用できないのに対して、Cox回帰分析は複数の要因を評価することがでる多変量解析の手法になります。(スタッツギルド

 

Cox比例ハザード回帰モデルを説明した動画

京都大学大学院医学研究科 聴講コース 臨床研究者のための生物統計学「生存時間解析の基礎」 2018/03/30 Kyoto-U OCW

 

ハザード関数とは

  1. 医学統計勉強会 東北大学病院循環器内科・東北大学臨床研究推進センター 共催 東北大学大学院医学系研究科EBM開発学寄附講座 宮田 敏 2013/10/17 第4回

 

ハザード比とは

曝露があるときのハザード関数(h(t, X=1) = h0(t)×eβ)と曝露がないときのハザー
ド関数(h(t, X=0) = h0(t)×e0)の比である「ハザード比(hazard ratio; HR)」を求め,曝露の生存期間に与える影響を推定するのである。(臨床医のための疫学シリーズ:地域中核病院で行う臨床研究 第5回 臨床研究における統計学の役割(疫学各論 4)小松 裕和 鈴木 越治  土居 弘幸

 

Cox比例ハザード回帰モデルがセミパラメトリックと言われる理由

このモデルが、共変量に関してはパラメトリックだが、時間に関してはノンパラメトリック(時間には依存しない)ため、このモデルはセミパラメトリックであると言われます。

コックス (Cox) 回帰モデルでは, 説明変数 X1i , . . . , Xpi を用いてハザード率関数が h(t) = h0(t) exp(β1X1i + . . . + βpXpi) であると仮定します. h0(t) は基準ハザード率関数で特に関数形は仮定しないので, セミパラメトリッ クモデルとも呼ばれます (コックス回帰モデル omori.e.u-tokyo.ac.jp

  1. Statistical Methods in Medical Research 4th edition by P.Armitage, G.Berry, and J.N.S.Matthews. Blackwell Science. (See page 585)

 

Cox比例ハザード回帰モデルの詳しい説明

  1. 生存時間分析の基礎4(Cox 比例ハザードモデル)Maxwell 2020/10/18 21:16 「エモリー大学クラインバウム教授の生存時間解析(サイエンティスト社)」にもとづいたもの

 

数式を用いたCox比例ハザード回帰モデルのわかりやすい説明

数式を用いていながら非常に簡潔にわかりやすい説明が、基礎医学統計学(加納・高橋 南江堂)にありました。

ベースライン生存確率関数 S0(t) と生存確率関数SX(t) との比較を考えます。X=(X1, X2, …,Xs)  ここで、生存確率関数SX(t)がS0(t)のべき乗(c乗、ただしcは時間によらない定数)の形に書けるという仮定を置きます。式で書くと、SX(t) = S0(t)^c

ここでこの定数cを、c = exp(b0+b1X1+… +bsXs) と置きます。こうしてパラメーターb0, b1, …, bsを最尤法で決めてあげようというわけです。

Cox比例ハザード回帰モデルは文字通り、モデルなわけですから、どんな数学的なモデルを考えたのかという説明になっていました。そのモデルにした妥当性に関してはまた別問題で、そこまで詳しい説明はこの本にはありません。

Cox比例ハザード回帰モデルを解説した書籍

その名もずばり『Cox比例ハザードモデル (医学統計学シリーズ 3)と言う本がありますが、かなり専門的で、数学的な説明がないと気が済まない人向けだと思います。自分は図書館で借りて、読もうとして挫折。しかし定評のある生存分析の本が何冊もあるので、自分の数学力、必要性に合わせたものを選べばよいのではないでしょうか。

    

Cox比例ハザード回帰モデルを用いた研究論文の例

  1. 帝王切開で児の発達障害は増加する? 2021年03月22日 16:45 Medical Tribune JAMA Netw Open(2021; 4: e210837

 

Cox比例ハザード回帰モデルの原著論文

Cox比例ハザード回帰モデルは、その名前通りCoxさんが提唱したモデルで、1972年に論文発表されています。

  1. Cox D.R. (1972) Regression models and life-tables (with discussion). J.R.Stat. Soc. B 34, 187-220. (J-STORE)

 

参考

  1. 比例ハザードモデルはとってもtricky!takehikoihayashi Published on Apr 9, 2013 スライドシェア
  2. 比例ハザードのあてはめ JMP
  3. コックス比例ハザード モデル Mathworks
  4. Professor Sir David Cox archive.org

救急科における初期臨床研修の1日の生活

初期臨床研修(ジュニア・レジデント、インターン)はどのような1日を過ごすのでしょうか。

 

救急科の初期研修医の1日

⑤レジデントの一日~2018レジデント編~ 2018/08/03 自治医科大学

 

研修医1日目の仕事を語ってみました!!医大生、医学部受験生参考にしてね!! 2020/04/09 ドクターじん