FGFも神経誘導の能力があるという報告がありますが、BMPシグナルとの兼ね合いなどが今一つ不明瞭に感じていました。

下の論文の説明がしっくりきます。FGFの作用はBMPシグナリング経路へのクロストークの結果によるものではないかという解釈です。

FGF signaling has also been shown to inhibit BMP signaling in the early embryo by several mechanisms, thus potentially influencing the response of tissue to the activity of the BMP inhibitors produced by the organizer during neural induction. FGF signaling, for example, can promote phosphorylation of the linker domain and degradation of SMAD1, thereby reducing the efficacy of BMP signaling⁴³. FGF signaling can also inhibit BMP activity indirectly, by inducing the expression of a protein called Zeb2, a zinc-finger homeodomain protein also known as SIP1 (and Zfhx1b), which binds to and represses the transcriptional activity of the SMAD protein⁴⁴. For much of the neural plate, the role of FGF signaling is likely to be minor, since neural induction by the BMP inhibitors occurs readily in Xenopus in the absence of FGF signaling⁴⁵.

Neural induction and early patterning in vertebrates Mohammad Zeeshan Ozair 1, Chris Kintner 2, Ali H Brivanlou 1,*　Wiley Interdiscip Rev Dev Biol. 2012 Oct 15;2(4):479–498. doi: 10.1002/wdev.90 　https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6945772/

まあ、神経誘導の研究者でＦＧＦの作用を見つけた人にしてみたら嬉しくない解釈でしょうが。

神経誘導は、デフォルトが神経系への分化でありそれをBMPシグナルが表皮になるようにしているところ、BMP阻害因子であるNoggin, Chordin, Follistatinなど作用することでBMPシグナルを抑えた領域が神経系になるという「神経分化デフォルト」説で一般的に説明されます。しかしFGFが神経誘導に関与するという報告もあり、必ずしも統一的な見方が確立しているように思えません。

神経誘導因子としてのnogginの局在

　Gilbert Developmental Biology FIGURE 12.21 noggin mRNAインジェクションによるUV腹側化胚の背側構造レスキュー（A)、内在性noggin mRNAの局在（B)。(B) Localization of noggin mRNA in the organizer tissue, shown by in situ hybridization. At gastrulation (i and ii, stage 9), noggin mRNA (dark areas) accumulates in the dorsal marginal zone. When cells involute (i and iii, stages 9 and 10), noggin mRNA is seen in the dorsal blastopore lip. During convergent extension (iii, stage 10), noggin is expressed in the precursors of the notochord, prechordal plate, and pharyngeal endoderm, which in the neurula (iv, v) extend beneath the ectoderm in the center of the embryo.　Barresi, Michael; Gilbert, Scott. Developmental Biology XE (English Edition) (p.3663). Sinauer Associates is an imprint of Oxford University Press. Kindle 版.

上のデータを見ると、nogginは見事に脊索前板、脊索など神経板の裏側で発現しており、神経誘導シグナルと言われると納得できます。

Nodalnの２つの役割：中胚葉誘導と左右の形成

Nodalは左右の非対称性の形成で重要な役割を担いますが、背側中胚葉の誘導においても大事な役割があります。２つの全然異なる現象に関与しているので、nodalに関する文献を漫然と見ていると頭がこんがらがってきます。

TGFß signals belonging to the Nodal family set up the embryonic axes, induce mesoderm and endoderm, pattern the nervous system, and determine left-right asymmetry in vertebrates.

Annual Review of Cell and Developmental Biology Volume 19, 2003 Review Article Nodal Signaling in Vertebrate Development Alexander F. Schierhttps://www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev.cellbio.19.041603.094522　本文有料

Nodal-related 1 (ndr1) and nodal-related 2 (ndr2)genes in zebrafish encode members of the nodal subgroup of the transforming growth factor-β superfamily. We report the expression patterns and functional characteristics of these factors, implicating them in the establishment of dorsal–ventral polarity and left–right asymmetry.

Zebrafish Nodal-Related Genes Are Implicated in Axial Patterning and Establishing Left–Right Asymmetry Michael R. Rebagliati a , Reiko Toyama a , Cornelia Fricke b , Pascal Haffter b , Igor B. Developmental Biology Volume 199, Issue 2, 15 July 1998, Pages 261-272 Dawid https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0012160698989357?via%3Dihub

左右軸形成における役割

下の論文はよくまとまったレビューだと思います。原始結節で生み出された左右差がどのようにして側板中胚葉Lateral Plate Mesodermにつたわるのかは謎だとしています。

Follow your gut: Relaying information from the site of left–right symmetry breaking in the mouse Yukio Saijoh, Manuel Viotti, Anna-Katerina Hadjantonakis First published: 19 April 2014 https://doi.org/10.1002/dvg.22783

 

Snail family genes are required for left–right asymmetry determination, but not neural crest formation, in mice Stephen A. Murray and Thomas Gridley tom.gridley@jax.orgAuthors Info & Affiliations Edited by Kathryn V. Anderson, Sloan–Kettering Institute, New York, NY, and approved May 26, 2006 July 5, 2006 103 (27) 10300-10304　PNAS　https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0602234103

Nodalの神経誘導作用

下の論文の図のd Control k81（表皮のマーカー）、sox2（神経板のマーカー）を見ると、外胚葉が表皮と神経板とに分化した様子が見事にわかります。非常に興味深いのはNodalを胞胚腔に注入した胚における神経板の広がりです。表皮の部分が狭まり、その分、神経板が大きく広がっています。つまり、Nodalは強力な神経誘導作用を持つと言えます。ただし、直接的な作用なのか、間接的な作用（誘導因子を誘導して）なのかの区別がメカニズムを考えるうえで重要になります。タンパク質を胞胚腔に顕微注入しているので、内胚葉、中胚葉、外胚葉全てに作用しうる実験条件だと思います。

Nodal/Activin Pathway is a Conserved Neural Induction Signal in Chordates　Nat Ecol Evol. 2017 Jul 3;1(8):1192–1200. doi: 10.1038/s41559-017-0226-3 図の説明： d, Expression of sox2 and k81 in control embryos and in embryos injected with zBMP4, nodal or both recombinant proteins. Scale bar, 250 μm.　方法： Xenopus embryos were injected in the blastocoel with 10 ng mouse recombinant Nodal protein (R&D), 3.5 ng zebrafish recombinant BMP4 protein (R&D), or 30 ng recombinant human Noggin (R&D).

アフリカツメガエルにはNodalは複数種類発現しており、Nodal-related番号　で呼ばれています。

Fig. 4. Temporal and spatial expression of Xnr-1 and Xnr-2 during Xenopus development.(B-H) Whole-mount in situ hybridization analysis of Xnr-1 and Xnr-2 expression. All embryos are cleared albino embryos, viewed from the vegetal surface with dorsal oriented upward. The dorsal lip is indicated by the black arrowhead. (B) Stage 9 embryos show punctate perinuclear Xnr-1 signal over the entire vegetal region. Xnr-2 shows the same pattern (data not shown). (C) Xnr-1 signal at stage 10.25 is restricted to the dorsal marginal zone (dark arc at bottom left is a background artefact). (D) Xnr-2 signal in stage 10 pregastrula is primarily located in the dorsal marginal zone, but also in adjacent dorsovegetal cells. (E) Xnr-2 signal in the stage 10.5 gastrula is highly concentrated just above the dorsal lip, with a gradual decrease laterally and ventrally. (F) Whole-mount stained stage 10.25 embryo, split open along the dorsal/ventral plane and viewed internally to show Xnr-2 expression at the dorsal lip. Superficial and slightly deeper staining is observed. Some out-of-focus vegetal cells below the lip express Xnr-2 (white arrowhead).　https://journals.biologists.com/dev/article/121/11/3651/38534/Nodal-related-signals-induce-axial-mesoderm-and

 

Nodalは名前が示すようにマウスのnode（原始結節）に発現する遺伝子です。Nodalは、外胚葉に直接働きかけて神経を誘導するわけではありませんん。もっと前の段階すなわち、いわゆるオーガナイザーを誘導する因子という位置付けだと思います。

• Several TGFβ ligands present in the blastula embryo, including Activin, Vg1, Derriere and the Nodal-related factors Xnr1 and Xnr2, each have the ability to induce the expression of both general and organizer-specific mesodermal markers (Asashima et al., 1990; Smith et al., 1990; Thomsen et al., 1990; Thomsen and Melton, 1993; Jones et al., 1995; Kessler and Melton, 1995; Sun et al., 1999).
• Genetic studies in the mouse and zebrafish demonstrate a requirement for Nodal-related genes in mesoderm and organizer formation (Schier and Shen, 2000).
• Loss-of-function mutations in the mouse and the zebrafish Nodal genes result in embryos which fail to form an organizer and lack mesoderm (Conlon et al., 1994; Feldman et al., 1998). Likewise, inhibition of Nodal signaling in Xenopus, using a Nodal-specific form of Cerberus, blocks mesoderm and organizer formation (Agius et al., 2000).
• While Nodal signaling induces mesoderm in the equatorial region of the blastula, the organizer forms in a dorsal equatorial domain in response to maternal Wnt signaling (reviewed in Harland and Gerhart, 1997; Heasman, 1997; Moon and Kimelman, 1998).
• Wnt3 and Nodal function are required in the mouse for gastrulation and node formation (Liu et al., 1999; Conlon et al., 1994),

Cooperation of Siamois and TGFβ signals Siamois cooperates with TGFβ signals to induce the complete function of the Spemann-Mangold Organizer MARK J. ENGLEKA and DANIEL S. KESSLE Int. J. Dev. Biol. 45: 241-250 (2001) 241

アフリカツメガエルの場合Nodalは複数発現していますが、Xnr3はオーガナイザー領域に発現しているようです（下の論文の図B,C)

Fig. 2. The spatial distribution of Xnr5 and Xnr6 expression was analyzed by whole-mount in situ hybridization as previously described (Harland, 1991).　The spatial distribution of Xnr5 and Xnr6 expression was analyzed by whole-mount in situ hybridization as previously described (Harland, 1991). In the late blastula embryo, Xnr5 and Xnr6 mRNA was detected from the vegetal pole to the dorsal vegetal region, including the Nieuwkoop center (Fig. 2D-F). At early gastrula, an Xnr6 signal was seen at just beneath the dorsal lip (Fig. 2G), whereas no Xnr5 signal could be detected at this stage (data not shown). Unlike Xnr3 (Fig. 2B,C), Xnr5 and Xnr6 transcripts did not localize at the Spemann’s organizer.

Secondary axis induction by Xnr5 and Xnr6. 　https://journals.biologists.com/dev/article/127/24/5319/41043/Two-novel-nodal-related-genes-initiate-early

These results indicate that the structures of Xnr5 and Xnr6 are quite similar to Xnr1 and Xnr2. All of these four factors can induce a secondary axis lacking the head structures when they are misexpressed ventrally. Xnr4 also has similar activity (S. T., C. Y., Y. O. and M. A., unpublished).

https://journals.biologists.com/dev/article/127/24/5319/41043/Two-novel-nodal-related-genes-initiate-early

ノーダル阻害剤：Cer-S

Cerberus is a head-inducing secreted factor (Bouwmeester et al., 1996) that acts as a multifunctional antagonist of Nodal, BMP (Bone Morphogenetic Proteins) and Wnt signals (Hsu et al., 1998; Piccolo et al., 1999). A carboxy-terminal fragment of Cerberus, called Cerberus-short (Cer-S), lacks the anti-Wnt and anti-BMP activities but retains full anti-Xnr1 activity (Piccolo et al., 1999). In biochemical studies, Cer-S was found to bind Xnr1, but not Activin nor Vg1 proteins (Piccolo et al., 1999).　https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2292107/

この論文（↓）ではNordalがニュークープセンターの実体を担う分子として中胚葉誘導（背側、すなわちオーガナイザー）を起こすか、そもそも内胚葉背側に存在するかを調べています。

Endodermal Nodal-related signals and mesoderm induction in Xenopus Eric Agius 1,*,‡, Michael Oelgeschläger 1,*, Oliver Wessely 1, Caroline Kemp 1, E M De Robertis 1,§　Development. 2000 Mar;127(6):1173–1183. doi: 10.1242/dev.127.6.1173

1. Smad2 mediates Activin/Nodal signaling in mesendoderm differentiation of mouse embryonic stem cells Teng Fei, Shanshan Zhu, Kai Xia, Jianping Zhang, Zhongwei Li, Jing-Dong J Han & Ye-Guang Chen Cell Research volume 20, pages1306–1318 (2010)　https://www.nature.com/articles/cr2010158
2. FELDMAN, B., GATES, M.A., EGAN, E.S., DOUGAN, S.T., RENNEBECK, G., SIROTKIN, H.I., SCHIER, A.F. and TALBOT, W.S. (1998). Zebrafish organizer development and germ-layer formation require nodal-related signals. Nature 395: 181-185.

TFG-βスーパーファミリーは、いくつかのサブファミリーに分かれます。TFG-βファミリー、BMPファミリー、Nodal・アクチビンファミリーといったサブファミリーがあります。TFG-βスーパーファミリーに共通する細胞内情報伝達機構はSmadタンパク質の利用です。Smadには大きくわけて2種類あり、Smad4が全てに共通してはたらき、他のSmadとともに二量体を形成して転写因子として働きます。Smad4でないSmadはスーパーファミリーごとに使われるSmadの番号がことなりますが、リガンドが受容体に結合することでリン酸化されてSmad4と協調して転写因子として働くことになる点が共通します。あとは、Smad7, Smad6など抑制性の制御因子として働くSmadも見つかっています。

Neural induction and early patterning in vertebrates Mohammad Zeeshan Ozair 1, Chris Kintner 2, Ali H Brivanlou 1,*　Wiley Interdiscip Rev Dev Biol. 2012 Oct 15;2(4):479–498. doi: 10.1002/wdev.90 　https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6945772/

TFG-βスーパーファミリーの細胞内情報伝達機構を英語で説明

ややこしい細胞内情報伝達機構をいかにわかりやすくかつ簡潔に英語で説明するかは、論文を執筆する際に非常に重要になります。自分がわかりやすいと思った表現をまとめておきます。

Dimeric TGFβ ligands bind type II receptors that phosphorylate and activate type I receptors in a hetero-tetrameric complex. Receptor activation, in turn, leads to the propagation of signaling by at least two pathways involving Smad (in the canonical pathway) or Traf/TGFβ-Activated-Kinase-1 (TAK1, in the non-canonical pathway).

Neural induction and early patterning in vertebrates Mohammad Zeeshan Ozair, Chris Kintner, Ali H Brivanlou　Wiley Interdiscip Rev Dev Biol. 2012 Oct 15;2(4):479–498. doi: 10.1002/wdev.90 　https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6945772/

『ミニマル発生学』は、医科大学に所属する理学系の先生によって執筆された医学部学生向けの発生学の教科書で、理学的な視点を踏まえて書かれていること、文字通りミニマルな知識がまとめられている点に特徴があると思います。

本書を読んだメモ（順不同）

• 発生学は再生医療の基礎となる
• ツールキット遺伝子：Shh, Wnt, Hox, Pax6など発生の時期や部位が違っていても、何回も付か言わされている。家を建てるときの工具のように、使っていることから。
• 発生で使わた遺伝子は、成体でも使われていることがある。
• Wntは、増殖シグナル。がんとの関連がある。
• 個体発生は系統発生を繰り返す　という見方から、「砂時計モデル」へ
• 海中での生活から陸上への生活へと進化するための発生学上の変化：鰭（ひれ）が肢に。鰓（エラ）が呼吸には必要なくなったので、浮袋になるべきところを肺に作り替えた。不要になった鰓（エラ）は耳の一部や、頭蓋、顔の骨や筋肉に。口蓋扁桃、胸腺など。
• 陸に上がったが、発生は依然として水の中で生じる（羊水の中で）
• 原始線条は尾方へ退行して短くなっていき完全に消失する。
• 神経溝が神経管として閉鎖する過程は、まんなかあたり（警部第5体節あたり）で始まり、頭側と尾側の両方向に向かって閉鎖が進行する。図4-5
• 神経提細胞になる部分（神経板）は「神経ヒダ」
• 神経堤細胞が鰓弓に入り込んで鰓弓のふくらみができる。顔の大部分の形成に関与する。
• 鰓弓I：上顎骨、下顎骨、咀嚼筋など
• 鰓弓II:アブミ骨、表情筋など
• 神経堤細胞の運命：色素細胞、神経叢（消化管の表面）、心臓の中隔の一部、後根神経節（感覚神経）、交感神経、シュワン細胞など
• 神経堤細胞の分化する運命は、移動経路や部位で決まると考えられている。
• 外胚葉を中胚葉に誘導する作用を持つ因子として、アクチビン、FGF,ノーダルなどが同定されたが、発生で実際に一番重要な働きをしているのはノーダル。
• ノーダル濃度が高いと中胚葉のなかでも特に背側中胚葉、オーガナイザーや脊索が誘導される。ノーダルの濃度が中程度だと筋肉が誘導される。ノーダルの濃度が低いと血液など。
• ノーダルはモルフォゲンとして作用する。
• オーガナイザーや脊索はnoggin, chordin follistatinなどのBMP阻害因子を分泌して神経誘導を行う。
• シグナル伝達機構のまとめ
  • shh は非存在のときはGliRが遺伝子抑制の働きをし、存在下ではGliAによる遺伝子活性化の働きをする。Smo(Smoothened)は通常はShhの受容体であるptch(Patched)によって抑制がかけられている。その状態ではGliは微小管に結合しておりＰＫＡにより分解されて核内に移行し、抑制的に働らく。shhが受容体Ptchに結合するとSmoに対する抑制が解かれて、結果的にGliが核内に移行して活性化の働きをする。
  • Wntは造語で、winglessとintegrated-1とを併せて作られた。winglessはショウジョウバエの遺伝子で、integrated-1は哺乳類の遺伝子で、両者が同一であることがわかったため。ウイントと読む。
    • Wnt経路には、βカテニンが関与するカノニカル経路とPlannar Cell Porlarity (PCP)経路、IP3/Ca経路が存在する。
  • FGF経路
  • TGF-βスーパーファミリー
    • TGF-β
    • Nodal, Activin
    • BMP
  • FGF
  • HGF
  • NTF (Neurotrophic factor)
  • 神経管の区域化：Prosencephalon（前脳）、Mesencephalon（(中脳）、rhombencephalon(後脳）のうち、前脳と中脳の区域化ひは、Otx, Emxなどのホメオボックス遺伝子が関与する。後脳と脊髄の区域化にはHOX遺伝子群が関与する。
  • 前脳は、telencephalon, Diencephalonに分かれる。後脳はMetencephalon, Myelencephalonにわかれる。
  • Prechordal plate 脊索前板：脊索よりも先に原始線条から陥入し、口咽頭膜に向かって正中部を前進する細胞集団。Shhを分泌し、この分泌されたshhがPax6の発現を抑制することで、eye fieldが左右に分割される。
  • 眼の形成：水晶体を覆う表皮は角膜corneaになる。
  • 眼胞は表皮につくと、BMP4、FGF8,　Deltaなどのシグナルを出す。一方、誘導された水晶体は複数の種類のFGFを分泌する。このように誘導が繰り返されて眼が形成される。

人体の勉強をしていて頭が混乱したので、水晶体と硝子体の区別をメモしておきます。

水晶体は、眼の「レンズ」の部分そのものです。それに対して、硝子体は、眼球の内部の大部分を占める液体の部分を指します。

　硝子体手術｜いけだ眼科クリニック

分化と分化の維持を分けて考える考え方

1. Synergism between temporally distinct growth factors: bFGF, insulin and lens cell differentiation Author links open overlay panel W.P.J. Leenders , S.T. van Genesen , J.G.G. Schoenmakers 1 , E.J.J. van Zoelen , N.H. Lubsen　Mechanisms of Development Volume 67, Issue 2, October 1997, Pages 193-201 Mechanisms of Development 　https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925477397001214

神経誘導

1. Involvement of BMP-4/msx-1 and FGF pathways in neural induction in the Xenopus embryo DGD 25 December 2001 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1046/j.1440-169x.2000.00514.x

ダンニング・クルーガー効果

能力の低い人ほど自信を持っており、能力が高い人ほど自信がないという不思議な現象のことを、ダンニング・クルーガー効果と呼ぶそうです。

インポスター症候群

インポスター（imposter）とは、詐欺師や偽者という意味の言葉です。成功しているのに自分に自信ない人のことをインポスター症候群と呼びます。心理学者のポーリン・ローズ・クランスとスザンヌ・アイムスが1978年に提唱した概念で、医学的な意味での病気というわけではありません。インポスター症候群の人は、自分の成功の要因を偶然や運に帰するため、自身の能力に自信を持つことができません。そのため、周りの人をだましているような後ろめたを感じ、偽者であることがばれるのではないかと不安を感じています。

1. ｢自己肯定感高い人と低い人｣幼少期の決定的な差 誕生後2年間でそれぞれに起きていること シュテファニー・シュタール : 心理学者、心理療法士 2021/12/31 6:00　東洋経済ONLINE　https://toyokeizai.net/articles/-/478161
2. 客観的に見て人より優れていそうなのに、本人の自己肯定感が低いのはなぜでしょう？　https://detail.chiebukuro.yahoo.co.jp/qa/question_detail/q14270888194

1. Face detection in untrained deep neural networks Seungdae Baek, Min Song, Jaeson Jang, Gwangsu Kim & Se-Bum Paik Nature Communications volume 12, Article number: 7328 (2021)　https://www.nature.com/articles/s41467-021-27606-9　　We showed that a biologically inspired DNN develops face-selective units without training, solely from statistical variations of the feedforward projections.

神経堤細胞が、閉じたあとの神経管から上皮‐間葉転換（EMT)によって生じるのか、それとも、神経管が閉じる前もしくは閉じるタイミングで神経外胚葉から上皮‐間葉転換によって生じるのか、はいろいろ総説論文などを見ていると、どうも動物種によって異なるようです。ニワトリでは、神経管が閉じたあとで、あらためて、神経堤細胞が神経管の上部から出てくるようです。それは、神経管上部において、上皮‐間葉転換を促進する遺伝子が発現するのがまず最初のステップであることなどからも明らかです。それに対して、他の動物種では、外胚葉から直接、上皮‐間葉転換が起きて神経堤細胞ができてくるとする図も描かれています。

とすると、EMTでE-カドヘリンの発現が抑制されることが重要なのだとしたら神経管ではそもそもどの種類のカドヘリンが発現しているのだろうという疑問が湧きました。N-カドヘリンのN-は「神経系の（に特有の）」という意味かと思っていたため、それだと話が合わないなと気づいたからです。

下の論文の図などを見ると、E-カドヘリンが外胚葉で、N-カドヘリンが神経系というはっきりした違いがあるわけではまったくないようです。名前と実体がずれているとうことでしょうか

1. A catenin-dependent balance between N-cadherin and E-cadherin controls neuroectodermal cell fate choices　Mechanisms of Development Volume 152, August 2018, Pages 44-56 Mechanisms of Development https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925477318300819　
2. N- and E-cadherins in Xenopus are specifically required in the neural and non-neural ectoderm, respectively, for F-actin assembly and morphogenetic movements　Development (2009) 136 (8): 1327–1338. https://doi.org/10.1242/dev.031203　15 April 2009　

神経板の表皮になる部分との境目あたりは、神経堤細胞になります。神経堤細胞は末梢神経などになる重要な細胞系譜のため、その分化過程は詳細に調べられています。

Molecular signaling directing neural plate border formation  Published: 9 July 2024　Int. J. Dev. Biol. 68: 65 – 78 (2024) https://doi.org/10.1387/ijdb.230231me Vol 68, Issue 2https://ijdb.ehu.eus/article/230231me

Fig. 4. Shh- and Noggin-expressing cells prevent or down-regulate Slug expression in the dorsal neural tube and influence the expression of other dorsal neural tube genes.

Figure 2 Induction of Floor Plate Cells in Response to Shh and Chordin In Vivo (N and O) Coexpression of (N) Shh and (O) chordin in the HH st-10 caudal notochord. 

Effects of Shh and Noggin on neural crest formation demonstrate that BMP is required in the neural tube but not ectoderm Development (1998) 125 (24): 4919–4930.

https://journals.biologists.com/dev/article/125/24/4919/40053/Effects-of-Shh-and-Noggin-on-neural-crest

神経堤の分化

神経板と表皮の間の部分は神経堤に分化します。神経管が閉じたあと（ニワトリの場合。他の動物種によっては閉じる直前もしくは同時みたい）、神経堤細胞は上皮間葉転換により運動性を獲得して移動します。神経堤細胞は、感覚神経、自律神経、顔面の頭蓋などに分化することから非常に重要な役割を担う細胞であり、何がこの神経堤細胞を規定するのかは非常に重要なテーマで膨大な研究の蓄積があります。

下の論文は非常に興味深いです。神経板にはFGFが発現していて神経板の分化に必要（誘導でなく、誘導された状態の維持に必須）ですが、神経堤においては、「中程度」にまでFGFシグナリングの強さが弱まっている必要があります。どうやって弱めているかというと、FGFシグナリングの細胞内情報伝達機構のいくつかのシグナル分子をマイクロRNAによって抑制しているというものです。２０２４年ノーベル生理学医学賞はマイクロRNAの発見者２人に贈られました。もともとは線虫のある遺伝子の発現を抑制するしくみとしてマイクロRNAが発見されましたが、マイクロRNAは線虫に特有の現象などではなく、実は動物全体に普遍的に存在する遺伝子発現制御機構でした。その例として、下の論文が挙げられると思います。

Post-transcriptional tuning of FGF signaling mediates neural crest induction PNAS December 21, 2020 117 (52) 33305-33316

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2009997117