器官の発生における分岐形成でFGFが果たす役割

多くの臓器や器官は管が分岐構造をとっています。その管の分岐はどのようにして発生のときに生じたのでしょうか。驚くべきことに、臓器や器官が違っていても、FGFが共通してその役割を担っているようです。同じシグナリング経路が、発生においては使いまわされているわけですね。

FGF

  1. The Fibroblast Growth Factor signaling pathway　First published: 13 March 2015　https://wires.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/wdev.176
  2. From Cradle to Grave: The Multiple Roles of Fibroblast Growth Factors in Neural Development　Neuron Volume 71, Issue 4 , 25 August 2011, Pages 574-588　https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627311006787

Life Unfoldingを読んでいたら、FGFが進化の過程で繰り返し異なる器官の発生に使われたという記述があり、進化の順に、膵臓 pancreas、肺 lung、前立腺 prostateが挙げられていました。ChatGPTで進化の順を確認してみます。

Pancreas (Appeared First)

  • The pancreas is one of the earliest organs to appear in evolutionary history. It evolved as part of the digestive system in early vertebrates.
  • The pancreas or pancreas-like organs are found in jawed vertebrates (gnathostomes) and even in some jawless vertebrates (agnathans). Its dual function as both an endocrine (hormone production) and exocrine (enzyme secretion) organ suggests its ancient origin.
  • Estimated Appearance: Over 400 million years ago, in the early vertebrates.

Lung (Second)

  • Lungs evolved later, initially appearing as primitive respiratory structures in early fish that inhabited oxygen-poor waters. This structure was likely a precursor to both lungs and swim bladders in fish.
  • The development of lungs was crucial for the transition of vertebrates to terrestrial life. Primitive lungs are thought to have evolved before the Devonian period, approximately 400 million years ago.
  • Estimated Appearance: Approximately 400 million years ago, but after the pancreas.

Prostate (Appeared Last)

  • The prostate gland is a more recent evolutionary development and is specific to mammals. It is part of the male reproductive system, responsible for producing seminal fluid components.
  • Prostate evolution is linked to the diversification of reproductive strategies in mammals, and it is absent in more primitive vertebrates such as reptiles and amphibians.
  • Estimated Appearance: Roughly 200-250 million years ago, coinciding with early mammals.

以下、consensus.appでの回答です。

線維芽細胞成長因子（FGF）と膵臓の発生

線維芽細胞成長因子（FGF）は、膵臓の発生における分岐形態形成に重要な役割を果たします。特に、FGF10は膵臓の発生における上皮前駆細胞の増殖と分岐に関与しています。

  • FGF10の重要性:
    • FGF10は膵臓の上皮前駆細胞の増殖を維持し、分岐形態形成を促進するために必要です。FGF10が欠乏すると、膵臓の成長と分岐が停止します。
    • FGF10は、膵臓の前駆細胞のPDX1陽性細胞の維持に重要であり、これが膵臓の正常な発生に不可欠です。
  • FGFR2bシグナル伝達の役割:
    • FGFR2bとそのリガンド（FGF1、FGF7、FGF10）は、膵臓の発生全体を通じて表現され、上皮-間葉相互作用を介して膵臓の成長、形態形成、および細胞分化を促進します。
    • FGFR2bシグナル伝達の阻害は、膵臓の成長と分岐の著しい減少を引き起こします。
  • FGF2の異なる役割:
    • FGF2は、膵臓の前駆細胞のクラスター形成を促進するが、膵臓の分化を抑制する役割を持ちます。これは、動物モデルと比較して人間の膵臓発生において異なる役割を果たすことを示唆しています。
  • Notchシグナルとの相互作用:
    • FGF10シグナルは、Notchシグナルを活性化し、膵臓の前駆細胞の増殖と分化の統合を助けます。これにより、膵臓の発生における新たな役割が明らかになりました。

FGF10は、膵臓の発生における上皮前駆細胞の増殖と分岐形態形成に不可欠であり、FGFR2bを介したシグナル伝達がこのプロセスを調整します。FGF2は異なる役割を持ち、特に人間の膵臓発生においては分化を抑制する可能性があります。FGFシグナルとNotchシグナルの相互作用も、膵臓の発生において重要な役割を果たします。

 

線維芽細胞成長因子（FGF）と肺の発生

肺の発生における分岐形成は、複雑な細胞間相互作用とシグナル伝達経路によって制御されています。特に、線維芽細胞成長因子（FGF）は、この過程において重要な役割を果たすことが知られています。本稿では、FGFが肺の分岐形成にどのように関与しているかについての研究を総合的に分析します。

  • FGF10の役割
    • FGF10は肺の分岐形成において重要な役割を果たし、局所的なFGF10の供給源が内胚葉の増殖と芽の成長を調節する。
    • FGF10は、肺の遠位部の上皮芽に対して化学誘引効果を持ち、適切な位置に芽を誘導する。
  • FGFシグナル伝達の阻害効果
    • FGF受容体の機能を阻害すると、肺の分岐形成と上皮の分化が完全にブロックされる。
  • FGFと他のシグナル経路の相互作用
    • FGFシグナルは、SHH（ソニックヘッジホッグ）とのフィードバックループを形成し、分岐の周期性を決定する。
    • FGFシグナルは、WNTシグナルと相互作用し、肺の上皮細胞の運命と形態形成を調節する。
  • FGFの種間差
    • マウスとヒトの肺発生におけるFGFの役割には違いがあり、特にFGF10はヒトの肺では分岐を誘導せず、膨張と嚢胞形成を引き起こす。

FGF10は肺の分岐形成において中心的な役割を果たし、特に内胚葉の増殖と芽の成長を調節します。また、FGFシグナルは他のシグナル経路と相互作用し、分岐の周期性や細胞の運命を決定します。種間での役割の違いもあり、特にヒトとマウスではFGF10の機能が異なることが示されています。これらの知見は、肺の発生メカニズムの理解を深めるとともに、将来的な治療法の開発に寄与する可能性があります。

  1. Fgf10/Fgfr2b Signaling Orchestrates the Symphony of Molecular, Cellular, and Physical Processes Required for Harmonious Airway Branching Morphogenesis　Front. Cell Dev. Biol., 12 January 2021 Sec. Cell Growth and Division Volume 8 – 2020 | https://doi.org/10.3389/fcell.2020.620667
  2. FGF18 promotes human lung branching morphogenesis through regulating mesenchymal progenitor cells 17 Mar 2023 https://doi.org/10.1152/ajplung.00316.2022
  3. Fibroblast Growth Factor 10 (FGF10) and branching morphogenesis in the embryonic mouse lung　Development (1997) 124 (23): 4867–4878. https://doi.org/10.1242/dev.124.23.4867

線維芽細胞成長因子（FGF）と前立腺の発達

線維芽細胞成長因子（FGF）は、前立腺の発達における分岐形態形成に重要な役割を果たします。特に、FGF10とその受容体FGFR2は、前立腺の成長と分岐において中心的な役割を果たすことが示されています。

  • FGF10の重要性:
    • FGF10は前立腺の成長と分岐に不可欠であり、FGF10欠損マウスでは前立腺の発達が著しく抑制される。
    • FGF10は、前立腺の分岐形態形成を促進し、エピテリアル細胞の増殖と分化を調整する。
  • FGFR2の役割:
    • FGFR2は前立腺の分岐形態形成と成長に必要であり、FGFR2の欠損は前立腺の発達を著しく阻害する。
    • FGFR2は、前立腺がアンドロゲン依存性の組織として機能するために重要である。
  • FGFシグナル伝達の調整:
    • FGFシグナル伝達は、前立腺の発達と腫瘍形成において重要な役割を果たし、異常なFGFシグナル伝達は前立腺癌の進行に寄与する可能性がある。
    • FGF10とその受容体FGFR2は、前立腺の分岐形態形成において他の形態調節因子（例：Shh、Bmp7）と相互作用する。

FGF10とその受容体FGFR2は、前立腺の成長と分岐形態形成において中心的な役割を果たします。これらの因子は、エピテリアル細胞の増殖と分化を調整し、前立腺が正常に発達するために必要です。また、FGFシグナル伝達の異常は前立腺癌の進行に寄与する可能性があり、これらの知見は前立腺の発達と疾患の理解に重要な示唆を与えます。

線維芽細胞成長因子（FGF）と尿管の分岐

Search Labs | AI による概要
Fibroblast growth factors (FGFs) can play a role in the branching morphogenesis of the ureteric bud (UB). FGF2 and FGF7 are two FGFs that have been shown to have different effects on UB branching:
  • FGF2: Induces the formation of globular structures with an irregular branching pattern
  • FGF7: A more potent stimulator of UB growth 

Other factors that may be involved in UB branching include: GDNF and A BSN-derived factor(s).

The UB is an epithelial tube that originates from the nephric duct and branches repeatedly to form the renal collecting duct system. Defects in UB growth and branching can lead to renal agenesis, hypodysplasia, and other congenital abnormalities of the kidney and urinary tract.

The FGF system is associated with several downstream signaling pathways, including the RAS/mitogen-activating protein (MAP) kinase pathway, the phosphoinositide 3 (PI3) kinase/AKT pathway, and the phospholipase C gamma (PLCγ) pathway.

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circresaha.108.181818

  1. Multiple fibroblast growth factors support growth of the ureteric bud but have different effects on branching morphogenesis Mechanisms of Development Volume 109, Issue 2 , December 2001, Pages 123-135 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925477301005925

線維芽細胞成長因子（FGF）と唾液腺の分岐形成

FGF signaling regulates salivary gland branching morphogenesis by modulating cell adhesion Development. 2023 Mar 15; 150(6): dev201293. Published online 2023 Mar 20. doi: 10.1242/dev.201293 PMCID: PMC10112918 PMID: 36861436 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10112918/

ショウジョウバエのblanchless (FGFR)の役割

FGFが非脊椎動物でも器官の分岐を誘導するというのは興味深いです。低酸素が分岐を促すというのも、脊椎動物で低酸素が血管の伸長・分岐を促すのと類似していて、やはり興味深く思われます。合目的的になっているんですね。

Signaling pathways regulating the branching of the Drosophila tracheal system.

a, The anterior-posterior and dorsal-ventral patterning genes induce bnl expression in mesenchymal cell clusters, which secrete and form a gradient of Bnl (green). Bnl induces btl expression (red) in the epithelial cells of the tracheal placodes that are closest to the Bnl source, and acts as a chemoattractant. The migrating cells coalesce into a primary branch.

b, Bnl induces secondary branch tip-cell genes in epithelial cells sensing the highest Bnl signal, which then suppress tip-cell gene expression in stalk cells via Notch signaling. Pointed is a pivotal tip-cell gene which upregulates MAPK signaling and Sprouty expression. Sprouty forms a negative-feedback loop by inhibiting Btl signaling.

c, Hypoxia induces local expression of bnl via Fatiga, leading to Btl signaling via Pointed and Blistered and resulting in terminal branch sprouting.

https://www.researchgate.net/figure/Signaling-pathways-regulating-the-branching-of-the-Drosophila-tracheal-system-a-The_fig4_281067266

 

参考

  1. Biological Roles of Fibroblast Growth Factor-2　Endocrine Reviews, Volume 18, Issue 1, 1 February 1997, Pages 26–45, https://doi.org/10.1210/edrv.18.1.0292 Published: 01 February 1997