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卵子の形成過程 第一減数分裂前期での停止と再開、第二減数分裂中期での停止

人間の細胞は46本の染色体をもっています。親由来の23本、父親由来の23本を合わせて46本になります。つまり精子や卵子といった配偶子をつくるためには、染色体の数を半減させる過程、すなわち減数分裂が必要になります。この配偶子形成の最初の段階は、まだ胎児のときに起きています。しかも最初のステップでは、男性も女性も共通になっています。

発生の早い段階ではまだ、生殖細胞の性は決まっておらず始原生殖細胞と呼ばれています。

脊椎動物では、発生が進むと始原生殖細胞が大挙して移動し、やがて中胚葉起源の生殖隆起(genital ridge)へ落ち着く。

個体の発生と分化-配偶子形成と受精 https://www.tmd.ac.jp/artsci/biol/pdf2/develop.pdf

女性が成熟して子供をつくるときに、受精直前に減数分裂が起きるのかというと実はそうではありません。なんと減数分裂が始まるのはその女性が生まれる前の胎児の時期なのです。つまりお母さんのお腹の中にまだいる状態ですでに次の世代をつくるための減数分裂を初めていたというわけです。もっというと、生まれるまえにすでに卵になる細胞は体細胞分裂を終了しているので、それ以上増えることはなく、女性が生まれたときにはすでに卵の数は一定の数しかないということになります。といってもその数は少なくなくて、誕生時には200万個くらい用意されています。その後減っていきますが、生殖する年齢のころには30万個程度あります。

哺乳類の雌では、卵子のもととなる細胞(卵母細胞)は胎児期に増殖し、卵巣に蓄えられ、出生後に新しく作り出されることはありません。一つ一つの卵母細胞は、母体の体細胞である扁平な前顆粒膜細胞に包まれた「原始卵胞」と呼ばれる構造をとり、活性化されるまで休眠しています。性成熟後に原始卵胞は徐々に活性化され、卵母細胞は成長を開始し、前顆粒膜細胞は顆粒膜細胞に分化して成熟した卵胞となり、排卵に至るという周期的な生殖サイクルを支えます。https://www.riken.jp/press/2021/20210528_1/index.html#note8

  1. 妊娠の流れ 下田産婦人科 神奈川県茅ケ崎市

もっと驚くべきことは、胎児の時期に始まった減数分裂ですが、第一減数分裂前期で停止しているのです。この段階は「一次卵母細胞」と呼ばれます。一次卵母細胞をもった状態で赤ちゃんとして誕生し、子供時代を過ごし思春期に入って生理周期が始まってから、その減数分裂の続きを再開するのです。

生理周期で何がおきるのかというと、脳下垂体前葉から分泌されるホルモン「性腺刺激ホルモン(ゴナドトロピン)」のひとつである卵胞刺激ホルモン(FSH)が卵巣に働きかけると、卵胞が発育します。

卵も減数分裂を経て形成されるが,ホ乳類では胎児期に開始された減数分裂が第一分裂前期 の状態で長期間休止する。個体が性成熟すると,排卵直前に脳下垂体から分泌される生殖腺刺激ホルモンによって減数分裂が再開される。その後,減数分裂の第二分裂中期の状態で再び休止し,二次卵母細胞の状態で排卵される。受精によって精子が卵に進入すると,精子の進入が 刺激となって減数分裂が再開され,卵の核と精子の核が融合する前には ( ウ ) が放出される。https://service.zkai.co.jp/ad/mihonpdf/kouhanki/igakuka_b.pdf

卵母細胞を第一減数分裂前期で停止させておくメカニズム

In mammals, meiotic arrest is regulated by a high level of cAMP in the oocyte (). When oocytes are isolated from the antral follicles, the cAMP levels within the oocytes decrease and meiosis resumes spontaneously (). On the contrary, when they are cultured with the cAMP analog dibutyryl cAMP (dbcAMP) or cAMP phosphodiesterase (PDE) inhibitors such as isobutyl methyl xanthine (IBMX) and milrinone, the spontaneous meiotic maturation of mouse oocytes is prevented (). Therefore, a constantly higher level of cAMP becomes the priority for oocytes to sustain meiosis at the GV stage. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8025927/

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5305431/
  2. The molecular regulatory mechanisms of meiotic arrest and resumption in Oocyte development and maturation Reproductive Biology and Endocrinology volume 21, Article number: 90 (2023) 02 October 2023

卵胞細胞の発育

卵胞は、約6カ月をかけて、原始卵胞一次卵胞前胞状卵胞胞状卵胞成熟卵胞(グラーフ卵胞育します。原って3れます。第1で、この時期の卵胞発育はゴ性です。発育を促進する因子は、卵内で分泌されていて、GDF9BMP15EGFTGFAどの局子がいます。

原始卵胞は、出生前から思春期にいたるまでの長い年数を、第一減数分裂前期の複糸期で減して休眠した状態でいます。思春期を迎えて性立されると、約1,000個/周期の休眠原始卵胞れて発し、一胞になります。

  1. https://www.shindan.co.jp/view/2191/pageindices/index9.html

卵胞の発育は、原始卵胞(primordial follicle)から一次卵胞(primary follicle)、二次卵胞(secondary follicle)、すなわち前胞状卵胞(preantral follicle)胞状卵胞 (antral follicle)を経て、成熟卵胞(mature follicle)であるグラーフ卵胞 (Graafian follicle)となり、排卵のへ準備を整える。一次卵胞と二次卵胞は形態変化による分類であり、原始卵胞を立方化した顆粒膜細胞が単層で取り巻いているものを一次卵胞、多層に取り巻いているのを二次卵胞と呼んでいる3)。
二次卵胞の時期には、多層化した顆粒膜細胞を取り囲む卵胞膜(theca folic)が形成され、卵胞膜の内側(theca interna)を構成している莢膜細胞(theca cell)が黄体化ホルモン受容体(luterinzing hormone receptor)を、顆粒膜細胞は卵胞刺激ホルモン受容体(follicle stimulating hormone receptor)が現れてくる。

https://www.jaog.or.jp/lecture/3-妊娠まで%E3%80%80卵胞発育、卵の成熟、排卵、受精、着/

その後LHサージによって、第一減数分裂前期で停止していた一次卵母細胞の一部が、細胞周期を再開します。

During estrus phase in animals or the menstrual cycle in humans, the resumption of meiosis occurs in certain oocytes due to a surge of luteinizing hormone (LH) levels. https://rbej.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12958-023-01143-0

LHサージにより第一減数分裂前期で停止していた減数分裂が再開し、第二減数分裂中期で停止する

https://www.jaog.or.jp/lecture/3-妊娠まで%E3%80%80卵胞発育、卵の成熟、排卵、受精、着/

第一減数分裂の完結により細胞は2つに分裂しますが、細胞の大きさには大きな偏りがあり、一方はほぼ同じ大きさなのに対して、もう一つは第一極体と呼ばれる小さな小さな細胞になります。もちろん極体ではないほうの大きな細胞が将来の卵子になります。さて第一減数分裂を終えてそのまま第二減数分裂に入り、第二減数分裂の中期で再度停止します。この状態が、受精をスタンバイしている状態になります。精子がやってきて受精すると、第二減数分裂中期から細胞周期を再開して細胞分裂して第二極体を放出し、10年以上かけてきた(10代の女性の場合)減数分裂が完了します(40代の女性なら40年以上ということ)。第二極体放出後、卵子の前核と精子の前核は融合して一つの核となり、これで受精卵というひとつの細胞ができたことになります。

  1. 妊娠の流れ 下田産婦人科 神奈川県茅ケ崎市
  2. 性腺ホルモン 1.成人男女の生殖機能 2.性の決定分化 ・ 3.性の発達 – 思春期(二次性徴) https://www.genken.nagasaki-u.ac.jp/genetech/genkenbunshi/pdf/H24.1.12.pdf 

ホルモン(hormones)とは?ホルモンの役割

内分泌とは

Chemical Messengers: Hormones – Physiology | Lecturio Nursing Lecturio Nursing チャンネル登録者数 9.51万人

ホルモンとは

我々の体は、たくさんの細胞でできています。多細胞生物の個体内では、細胞と細胞とが情報のやりとりをする必要があります。それによって、環境の変化(危険など)に対応したり、食事の状態(飢餓、満腹など)を伝えたり、成長(性分化)に関与したりします。

ホルモンの実体は、タンパク質、ステロイド、アミノ酸誘導体などの化合物です。ホルモンは標的となる細胞に到達して、その細胞内でセカンドメッセンジャーを産生させることが多いので、セカンドメッセンジャーに対して、ホルモン自体は「ファーストメッセンジャー」という位置づけになります。例えばIP3はセカンドメッセンジャーの代表例です。IP3はつぎにカルシウムイオンを動員します。

余談ですが、カルシウムイオンをサードメッセンジャーというかというと、あまりそういう言い方はせずに、カルシウムイオンもセカンドメッセンジャーということが多いようです。つまり、ホルモン(ファーストメッセンジャー)に対して、細胞内で働くシグナルを総称してセカンドメッセンジャーと呼ぶわけです。

水溶性のホルモンが標的細胞の表面膜上にある受容体に結合してシグナルを伝えるのに対して、脂溶性であるステロイドホルモンはそのまま細胞内にはいって細胞内にある受容体と結合して作用を発揮します。ごく最近、ステロイドホルモンに対する細胞膜上の受容体も存在する場合があることが研究によりわかってきたそうです。

Hormones and Signal Transduction: Introduction – Biochemistry | Lecturio Lecturio Medical チャンネル登録者数 75万人

ホルモンと受容体、細胞内情報伝達

Receptors and Messengers – Biochemistry | Lecturio Lecturio Medical チャンネル登録者数 75万人

さまざまなホルモン

中枢ホルモン

視床下部ホルモン

  • 副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン CRH
  • 甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン TRH
  • 性腺刺激ホルモン放出ホルモン GnRH
  • 成長ホルモン放出ホルモン GHRH
  • プロラクチン放出ホルモン PRH
  • ソマトスタチン SOM
  • ドーパミン

下垂体ホルモン

下垂体前葉ホルモン
  • 副腎皮質刺激ホルモン ACTH
  • 甲状腺刺激ホルモン TSH
  • 性腺刺激ホルモン(ゴナドトロピン)
    • 卵胞刺激ホルモン FSH
    • 黄体形成ホルモン LH
  • 成長ホルモン GH
  • プロラクチン(乳腺刺激ホルモン)PRL
下垂体後葉ホルモン
  • 抗利尿ホルモン antidiuretic hormone (バソプレシン vasopressin) ADH/VP
  • オキシトシン

下垂体の解剖学
Anatomy of the pituitary gland Sam Webster チャンネル登録者数 70.6万人

 

下垂体 pituitary は前葉 anterior lobeと後葉 posterior lobeとにわかれています。前葉 anterior lobeは、adenohypophysisとも呼ばれます。adeno-は「腺」という意味です。たとえば、adenocarcinomaは「腺の上皮がん」ということ。後葉 posterior lobeは、neurohypophysisとも呼ばれます。解剖学的には、前葉と後葉には大きな違いがあります。後葉には、視床下部から直接神経細胞の入力が到達しており、後葉の中にある血管に直接、視床下部ホルモンが放出されます。それに対して、前葉にまでは視床下部からの神経は到達しておらず、その手前に位置するinfundiblum 漏斗 にまでしか達していません。infundiblumは、視床下部のからから下垂体が文字通り垂れ下がっているその「茎」の部分です。前葉に対してはたらく視床下部ホルモンは、infundiblumにある動脈の血管中に放出され、ホルモンは血流にのって下垂体前葉に到達します。このように毛細血管の「網」が一度あつまって、さらにもう一度毛細血管の「網に」に広がる場合、その集約された部分は「門脈」portal veinと呼ばれます。門脈としておなじみなのは、消化管の血管が肝臓にはいるところに存在する「門脈」でした。下垂体前葉にある門脈はそれよりもずっと規模が小さいものですが、構造的には「門脈」になっているというわけです。

Hypothalamus & Pituitary Gland – Endocrine System Anatomy | Lecturio Nursing Anatomy Lecturio Nursing チャンネル登録者数 9.51万人

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下の動画では、ホルモンとホルモンとの関係、分泌以上と病気との関連性などがわかりやすく解説されています。わかりやすいといってもそもそもこのトピックは非常に複雑なので、何度も視聴ししないとなかなか理解できなさそうです。

Pituitary Hormones – Endocrine Pathology | Lecturio Lecturio Medical チャンネル登録者数 75万人

末梢ホルモン

  • 甲状腺ホルモン (T3, T4)
  • カルシトニン
  • 副甲状腺ホルモン(パラトルモン)
  • 糖質コルチコイド:コルチゾル
  • 鉱質コルチコイド:アルドステロン
  • アドレナリン
  • ノルアドレナリン
  • アンドロゲン:テストステロン
  • エストロゲン(卵胞ホルモン)
  • プロゲステロン(黄体ホルモン)
  • インスリン
  • グルカゴン
  • インクレチン:GIP, GLP-1
  • 心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)
  • ブラジキニン(炎症部位に浸潤した白血球などから分泌)
  • セロトニン (腸、脳、血小板など)

Hypothalamic–Pituitary–Adrenal Cortex Axis

甲状腺ホルモン thyroid hormones

甲状腺ホルモンにはT3とT4があります。どちらもチロシンが2つつながった構造をしており、T3はヨウ素(Iodine)原子が3つ、T4は4つ結合しています。T3のほうがT4が活性が高いという特徴があります。

  1. Thyroid Hormones by Thad Wilson, PhD Lecturio
  2. サイログロブリンとは(kuma-h.or.jp) 甲状腺ホルモン(T4=サイロキシン)の前駆物質。甲状腺の病気で血液のサイログロブリン値(Tg)が高い値を示す(正常値46ng/ml以下)。

Thyroid Hormone and Calcitonin: How are they connected? | Lecturio Nursing Physiology Lecturio Nursing チャンネル登録者数 9.51万人

甲状腺ホルモン(T3,T4)の役割

  1. Thyroid Hormones: Symptomatology Associated by Thad Wilson, PhD Lecturio

インスリンの作用と細胞内情報伝達、グリコーゲン合成促進

インスリン受容体の細胞内信号伝達機構によってグリコーゲン合成酵素が活性化されてグリコーゲン産生が促進されるまでのしくみは結構複雑です。理解するためのポイントは、GSK3はグリコーゲン合成酵素に結合してグリコーゲン合成酵素の活性を抑制していることです。

GSK3が抑制される結果グリコーゲン合成酵素が脱抑制されて活性化されます。活性化されて活性化されてという経路ではなく、もともと抑制されている状態を脱抑制することで活性化するというステップが大事なところです。

  1. https://www.pieronline.jp/content/article/0039-2359/249050/371 GSK-3β(グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β)はグリコーゲン合成酵素を抑制する酵素として発見されたが,いまでは細胞・組織の分化,増殖,炎症など,基本的な生体反応の多くにかかわることが知られている.
  2. https://www.jstage.jst.go.jp/article/jscpt/41/2/41_2_19S/_pdf/-char/ja
  3. https://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/125/3/125_3_129/_pdf

下の動画は、GSK3が抑制されるメカニズムを詳しく解説しています。PKBがGSK3をリン酸化し、リン酸化された部分がGSK3自身のためのpseudosubstrateとなるために、グリコーゲン合成酵素との結合ができなくなって離れます。

Priming of GSK3 phosphorylation of glycogen synthase Bio peak チャンネル登録者数 2200人 チャンネル登録

Glycogen synthase kinase‐3 (GSK3), a highly evolutionarily conserved intracellular serine/threonine kinase, was originally found to inhibit glycogen synthase (GS) via phosphorylation and to modulate glucose metabolism. GSK3 has important regulatory functions in glucose metabolism, insulin activity, and energy homeostasis. In response to insulin, GSK3 is phosphorylated and inactivated, which allows GS activation and glucose deposition as glycogen. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9298385/

The path from insulin to GSK3 and glycogen synthase Bio peak チャンネル登録者数 2200人

インスリンとグルカゴンの作用

インスリンとグルカゴン

The Production of Insulin and Glucagon in Pancreatic Islets – #medical #video Learn biology With Musawir チャンネル登録者数 28.2万人

インスリン分泌のメカニズム

血糖値に応じてインスリンが分泌されます。これはオンオフの反応ではなく、血中グルコースの量に応じて、分泌されるインスリンの量も変わるものです。

Regulation of Insulin Release and Insulin Action PhysioPathoPharmaco チャンネル登録者数 12.6万人 チャンネル登録

インスリンの作用:グリコーゲン合成

インスリンやグルカゴンの作用の説明は下の動画の7:18ころから。

Glycogen metabolism 浸透 チャンネル登録者数 317万人 メンバーになる チャンネル登録

The path from insulin to GSK3 and glycogen synthase Bio peak チャンネル登録者数 2200人

筋肉や脂肪組織におけるGLUT4を介したグルコースの取り込み

Glucose Transporter 4 (GLUT-4) Medicosis Perfectionalis チャンネル登録者数 116万人

How Insulin Gets Glucose Into a Cell FatIsNotYourFault チャンネル登録者数 6230人

細胞内情報伝達機構

脂溶性リガンド(ステロイドホルモンなど)の受容体への結合

Mechanism of STEROID HORMONE action Kosh Edutech チャンネル登録者数 930人

水溶性リガンドの細胞膜上の受容体への結合

Chapter 17 Water Soluble Hormone Action StudentHelp4AP チャンネル登録者数 8390人

G-タンパク質共役受容体/IP3

IP3 DAG Calcium Pathway Neural Academy チャンネル登録者数 62.2万人

Gタンパク質共役受容体/cAMP

G Protein Coupled Receptors(GPCRs) – Structure, Function, Mechanism of Action. Everything! Med Today チャンネル登録者数 12.9万人

受容体チロシンキナーゼ/Ras/MAPK

Ras-MAPK pathway | Ras-MAPK in cancer | The MAP Kinase (MAPK) signalling pathway Animated biology With arpan チャンネル登録者数 24.4万人

JAK/STAT経路

The JAK/STAT pathway Onkoview チャンネル登録者数 7420人

JAK-STAT Signalling Pathway Hussain Biology チャンネル登録者数 21.8万人

The NO-cGMP pathway Animated biology With arpan チャンネル登録者数 24.5万人

NF-κBシグナル経路

NF-κB Pathway | Cell Survival Pathway Hussain Biology チャンネル登録者数 21.8万人

ニコチン性アセチルコリン受容体による神経伝達

2-Minute Neuroscience: Acetylcholine Neuroscientifically Challenged チャンネル登録者数 54.8万人

DNAの変異と修復

シトシンが脱アミノ反応によりウラシルに

Deamination Irradiation Larry Huang チャンネル登録者数 344人

紫外線によるチミンダイマー(二量体)の形成

3 Thymine Dimers Formation and Repair Rami Arafeh チャンネル登録者数 183人

ミスマッチ修復

生化学の教科書にはミスマッチしているDNA鎖のミスマッチをはさむ領域を切り離して、もう一方の鎖の塩基に合わせて埋めていくという絵が載っていましたが、実際にはもっと複雑な過程でした。下の動画がわかりやすいです。

DNAミスマッチ修復 翻訳済み Quick Biochemistry Basics チャンネル登録者数 14.4万人

 

相同組換え修復

二本鎖であるDNAの片側の鎖が切れた場合は、もう一方の鎖の塩基配列をもとに修復が可能でしたが、二本鎖とも切れた場合にはどうやって修復されるのでしょうか?もしDNA複製の最中であれば、染色分体が存在するのでそれを使うことが可能です。そうでなければ、相同染色体が存在するので(100%塩基配列が一致はしていませんが)、それを利用することができます。

まずは3′-末端がhangした状態になるようにDNA鎖を削ります。この1本鎖になった部分が、相同染色体とマッチして、修復作業を行います。両側の鎖とも伸長させて、足りなかった領域が全部修復できたら、もとの二本鎖になるようにつなぎかわるか、あるいは、伸長反応のときにあらたにペアになった鎖同士と新たに組み代わります。このような修復過程が、下の動画で説明されています。

DNA 二重鎖の切断と修復システム パート 2 翻訳済み Easy Peasy チャンネル登録者数 2.06万人

オンライン医学学習サイトはどれがいい?Lectrio?Osmosis Plus?その他?

自分はLecrioの無料コンテンツを視聴してかなり気に入って、とうとう有料のサブスクをしてしまいました。まだ無料1週間おためしですが、3か月やってみようかと思っています。クオリティがかなり高い印象で、網羅的ですので医学の勉強をするのにはいいんじゃないかと思っています。

医学を勉強するうえでLectrio以外にも、Osmosisなどいくつかの選択肢があるようです。

学習サイトの良しあし、比較

  1. https://www.quora.com/What-is-best-for-medical-students-KEN-Hub-or-Lecturio
  2. https://www.quora.com/Is-Lecturio-better-than-Marrow-for-an-MBBS-student
  3. https://www.quora.com/Ive-not-studied-well-in-my-entire-medical-student-life-but-now-Im-a-4th-year-student-Ive-started-hard-now-Are-the-Osmosis-org-video-lectures-enough-for-me

 

 

腎臓の解剖学

腎臓は左右に一つずつありますが、右の腎臓のほうが少し低い位置にあるのだそうです。なぜかというとその上には肝臓が位置しており、肝臓は体の右側になるので右側の腎臓だけやや下の方に押しやられてしまっているのだとか。

下の動画では、腎臓の体の中における位置、マクロな解剖学、など非常に丁寧な説明があります。説明の丁寧さは感動的なレベル!

Anatomy of the Kidney – Med-Surg | Lecturio Nursing (5:54) Lecturio Nursing チャンネル登録者数 9.46万人

Kidney: Structure and Function (preview) – Human Anatomy | Kenhub (3:33) Kenhub – Learn Human Anatomy チャンネル登録者数 126万人

Anatomy of Kidneys and Suprarenal Glands (11:53) Access Anatomy チャンネル登録者数 2.48万人 チャンネル登録 184 共有 オフライン

Functions of Kidneys | Physiology and Structure | Dr Najeeb (2:01:46) Dr. Najeeb Lectures チャンネル登録者数 213万人

膵臓癌の早期診断薬 新規バイオマーカー ApoA2アイソフォーム AT型-ATQ型のバランス 2024年1月保険収載

  • MALDI法で健常者と膵臓がん患者の血液を分析
  • タンパク質アポA2のAT型とATQ型の割合の偏りと膵臓の崩落が相関
  • 国内7施設で検証実験
  • WHO国際がん研究期間IARCで膵がん診断前検体を用いた臨床研究
  • 消化器系腫瘍マーカーCA19-9と比較して、膵がん前がん病変を検出する感度がより高い
  • CA19-9と組み合わせれば70%という高い感度を実現
  • 東レがアポA2アイソフォーム濃度を推定する診断訳を開発し2023年6月に製造販売承認を厚労省から取得
  • 2024年1月には膵がんが疑われる患者を対象にした診断薬として保険適用

膵臓がん 早期診断薬開発 科学新聞2024年3月15日

参考サイト

  1. 科学新聞
  2. アメリカ国立がん研究所NCI EDRN(Early detection research Network)
  3. 早期診断米国疾病予防タスクフォース
  4. 日本医科大学 本田一文 教授
  5. Reverse Translation qal Reseach RTR 臨床現場の課題から基礎研究の課題を探索して解決するアプローチのこと