生体の細胞がエネルギーを生産する際、解糖系とそれにつづくTCA回路を利用しています。解糖系の部分だけだとエネルギー通貨であるATPは2個しか生産されません。解糖系の最終産物であるピルビン酸は、アセチルＣｏＡに変換されて、ＴＣＡ回路に入り、ＴＣＡ回路で生産されたＮＡＤＨが電子伝達系に入って、最終的にはATPが産生されます。電子伝達系では、酸素分子が消費されます。解糖系では酸素は必要とされないため、嫌気的なエネルギー産生と言えます。

さて、がん細胞はエネルギーを産生するために解糖系を好んで利用します。つまり、グルコースを大量に必要とするのです。そのため、グルコースを多量に取り込んだ細胞を可視化することによりがん細胞を可視化することが可能です。

がんの可視化

がんに特徴的な糖代謝の亢進を利用してがんを可視化することができます。

がん細胞は、正常な細胞よりも糖（グルコース）を大量に消費します。グルコースと類似の化学構造を持つ化合物フルオロデオキシグルコース（FDG）は、グルコースと同様にがん細胞に多く取り込まれますが、解糖系^[でのエネルギー産生には用いられず、細胞内にとどまり続ける特徴があります。一般的なPET診断では、FDGを放射性同位体フッ素（¹⁸F）で標識した¹⁸F-FDGを患者に投与し、がん組織に集積した¹⁸Fに由来する放射線の量と分布を検出することで、がんの位置や大きさを可視化します。この診断法は「^18F-FDG-PET」と呼ばれ、非侵襲的ながん検査として広く普及しています。https://www.riken.jp/press/2021/20210517_1/index.html

がん患者における筋肉量の低下

がん細胞はエネルギー源としてグルコースを利用するため、多量のグルコースが必要です。筋肉は実はグルコースの供給源の一つになっています。筋肉のタンパク質が分解されてできるアラニンは、グルコースの材料になります。

がんが生体の正常た代謝を変化させている、つまり、がん細胞がエネルギー源として必要なグルコースの供給が十分得られるように巧妙に生体の代謝を制御しているということに注目した研究が増えてきています。

1. Mechanisms of muscle atrophy and hypertrophy: implications in health and disease　nature communications Review Article  12 January 2021
2. Cancer-Induced Reprogramming of Host Glucose Metabolism: “Vicious Cycle” Supporting Cancer Progression Front Oncol. 2019; 9: 218. 2019 Apr 4.
3. Metabolic derangements of skeletal muscle from a murine model of glioma cachexia　Skeletal Muscle 11 January 2019
4. Reprogramming glucose metabolism in cancer: can it be exploited for cancer therapy? nature reviews cancer 16 September 2016

腫瘍免疫（Tumor Immunity）とは、癌細胞に対して働く免疫機構のことです（参照：ウィキペディア）。免疫機構が、がん細胞を取り除いてくれるわけですね。がん細胞は自分自身の細胞ががん化したものですが、それを異物として排除してくれるという精緻な仕組みを私たちは体の中に持っているわけです。たいした自然治癒力だと思います。免疫系の働きを上げることによって、がん細胞を叩く（がんを治癒させる）という試みは、1891年の外科医W.B.コーリーによるものが最初らしいです。コーリー医師は細菌由来毒素（コーリートキシン；Coley Toxin）を癌患者に投与し、免疫を賦活させて癌を治癒させることに成功したそう（参照：ウィキペディア）。免疫系の働きでがん細胞が除去されるという実験的な証拠としては、2001年に、免疫グロブリンの多様性に関与するRAG遺伝子を欠損したマウスを用いた実験で、RAG遺伝子の欠損が癌の発症率を上昇させるという報告があります(Nature. 410,1107-11)。

参考資料

1. 腫瘍免疫（tumor immunity）ウィキペディア

がんは早期に発見すれば治療が容易で完治することが多いため、がん撲滅のためには早期診断が可能なバイオマーカーの開発が期待されています。また、がんの薬剤への応答性は個人によって大きく異なるため、テイラーメード医療の必要性も広く認識されています。このような事情から、がんの早期診断、確定診断、病勢、予後予測、テイラーメード医療に役立つバイオマーカーの開発に、世界中の研究者がしのぎを削っています。こうした新規バイオマーカー（候補）に関する論文は膨大な数に上り、把握するのがなかなか大変です。

臨床の現場で実用的かどうかは、患者に負担をかけない侵襲性の低い（尿、唾液、血液など）検体が使えるかどうか、コストがかからないか、迅速か、誰がやっても同じ結果が容易に得られるかなどが重要になってきます。

がんのバイオマーカーであるということは、発がんやがんの成長、転移などのメカニズムに直接関与する可能性があるので、新規がんバイオマーカーを見つけるということは、とりもなおさずがんのメカニズムに迫る可能性が強まることにもなり、その意義は大きなものがあります。

がんマーカー

AFP (Liver Cancer), BCR-ABL (Chronic Myeloid Leukemia), BRCA1 / BRCA2 (Breast/Ovarian Cancer), BRAF V600E (Melanoma/Colorectal Cancer), CA-125 (Ovarian Cancer), CA19.9 (Pancreatic Cancer), CEA (Colorectal Cancer), EGFR (Non-small-cell lung carcinoma), HER-2 (Breast Cancer), KIT (Gastrointestinal stromal tumor), PSA (Prostate Specific Antigen) (Prostate Cancer), S100 (Melanoma)　（Cancer biomarker　Wikipedia）

1. Goossens et al., Cancer biomarker discovery and validation. Transl Cancer Res. 2015 Jun; 4(3): 256–269. there has been a large gap between multiple initial reports of biomarkers, often with diagnostic performance that cannot be reproduced in later studies
2. Henry and Hayes. Cancer biomarkers Molecular Oncology 06 February 2012
3. Cancer Biomarker Discovery SinoBiological
4. Strategies for discovering novel cancer biomarkers through utilization of emerging technologies. Clinical Practice http://sites.utoronto.ca/acdclab/pubs/PM/18695711.pdf  The introduction of technologies such as mass spectrometry and protein and DNA arrays, combined with our understanding of the human genome, has enabled simultaneous examination of thousands of proteins and genes in single experiments, which has led to renewed interest in discovering novel biomarkers for cancer.中略 Cancer biomarkers can be DNA, mRNA, proteins, metabolites, or processes such as apoptosis, angiogenesis or proliferation.

がんマーカーとしての変異遺伝子

発がんは多くの場合、遺伝子の変異の蓄積を伴います。

K-Ras変異とがん

epidermal growth factor receptorの変異とがん

c-Kitの変異とがん

Braf の変異とがん

1. Andre et al.,  Biomarker Discovery, Development, and Implementation in France: A Report from the French National Cancer Institute and Cooperative Groups. March 2012 Clinical Cancer Research March 2012 Volume 18, Issue 6

がんマーカーとしての細胞外小胞の利用

Kosaka et al., Exploiting the message from cancer: the diagnostic value of extracellular vesicles for clinical applications.　Experimental & Molecular Medicine 15 March 2019; volume 51, pages1–9. https://www.nature.com/articles/s12276-019-0219-1 細胞外小胞の種類を説明した図がわかりやすい

乳がん

1. Comment on ‘BAG-1 as a biomarker in early breast cancer prognosis: a systematic review with meta-analyses’ 15 March 2018 British Journal of Cancer volume 118, pages　1152–1153
2. Circulating Microparticles in Breast Cancer Patients: A Comparative Analysis with Established Biomarkers. ANTICANCER RESEARCH 28: 1107-1112 (2008)

TNBC

1. Sukumar et al.,  Triple-negative breast cancer: promising prognostic biomarkers currently in development. Expert Review of Anticancer Therapy 24 Feb 2021
2. Biomarkers in Triple-Negative Breast Cancer: State-of-the-Art and Future Perspectives. Int J Mol Sci. 2020 Jul; 21(13): 4579. MDPIジャーナルに掲載されたレビュー論文　Lehmann et al. proposed a division of TNBCs into seven molecular subtypes: immunomodulatory (IM), mesenchymal (M), mesenchymal stem-like (MSL), luminal androgen receptor (LAR), unstable (UNS) subtype, and two basal-like subtypes (BL1 and BL2) [3]. Then, a subclassification refinement was performed, to define only four groups BL1 (immune-activated), BL2 (immune-suppressed), M (including most of the MSL), and LAR [4]. These classifications can, in theory, be used as prognostic and predictive tool for better patient selection and personalized treatments. 中略 However, sound clinical applications of this molecular classification are yet to appear [8].　個別化医療のためのTNBC
   のタイプ分けの努力とその限界
3. Bao et al.　Exploring specific prognostic biomarkers in triple-negative breast cancer.  Fan Cell Death & Disease 24 October 2019; volume 10, Article number: 807
4. Potential clinically useful prognostic biomarkers in triple-negative breast cancer: preliminary results of a retrospective analysis. Breast Cancer (Dove Med Press). 2018 Nov 23; 10: 177–194.
5. Lafont et al., CD73: a new biomarker in triple-negative breast cancer. Translational Cancer Research Vol 7, Supplement 5 (June 2018)

大腸がんのマーカー蛋白質

Zheng et al., A circulating extracellular vesicles-based novel screening tool for colorectal cancer revealed by shotgun and data-independent acquisition mass spectrometry.　Journal of Extracellular Vesicles 14 April 2020; Volume 9, Issue 1

Zhong et al. Serum extracellular vesicles contain SPARC and LRG1 as biomarkers of colon cancer and differ by tumour primary location. EBioMedicine 2019 Nov 18; 50:211-223.

Lee et al. Discovery of a diagnostic biomarker for colon cancer through proteomic profiling of small extracellular vesicles. BMC Cancer. 2018 Nov 1; 18: 1058.

Quantitative mass spectrometry analysis reveals a panel of nine proteins as diagnostic markers for colon adenocarcinomas. Oncotarget. 2018 Mar 2; 9(17): 13530–13544.

Shiromizu et al., Quantitation of putative colorectal cancer biomarker candidates in serum extracellular vesicles by targeted proteomics.　Scientific Reports 06 October 2017 ; volume 7, Article number: 12782.　 annexins A3, A4, and A11

1. 英語表記の日本語訳における注意点 colorectal cancer「結腸直腸癌」ではなく、「大腸癌」と訳すべきである。日本の大腸癌診療において「結腸直腸癌」という語は一般的に用いられていない
2. 大腸がん(結腸がん・直腸がん)　ColoRectal Cancer：CRC まつおか内視鏡内科　富山県富山市　大腸がんの発生には大腸腺腫(ポリープ)が徐々に大きくなりがん化するものと、正常粘膜から突然がん化するものの2種類あります。多くは前者

大腸がん予後予測バイオマーカー

バイマーカーという言葉は非常に広い意味で使われており、単なる遺伝子発現だけでなく、画像診断であったりもします。

1. AIによる大腸がん転帰の予測マーカーを開発／Lancet　ケアネット2020/02/17　ノルウェー・オスロ大学病院のOle-Johan Skrede氏らは、ディープラーニング（深層学習）を用いて、従来の病理組織画像から大腸がんの転帰を予測するバイオマーカー（DoMore-v1-CRC）を開発し、その臨床的有用性を確認した。
2. The Lymphocyte-to-Monocyte Ratio is a Superior Predictor of Overall Survival in Comparison to Established Biomarkers of Resectable Colorectal Cancer. Ann Surg. 2017 Mar; 265(3): 539–546.

タバコは体に悪いというのはもはや常識で、体に害を及ぼ素可能性がありますという注意書きがタバコの箱に印刷されています。自分も若いときにはなんとなく吸っていましたが、お金もかかるし美味しいとも思っていなかったし、もはやタバコを吸うことがカッコいいと思われる時代でもないし、体にも悪いのでやめました。

Hazards of smoking and benefits of stopping

論文：The 21st century hazards of smoking and benefits of stopping: a prospective study of one million women in the UK

雑誌＆発表年：Lancet . 2013 Jan 12;381(9861):133-41. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61720-6. Epub 2012 Oct 27.

Of the 30 most common causes of death, 23 were increased significantly in smokers; for lung cancer, the rate ratio was 21·4 (19·7-23·2).

Early landmark studies of smoking and lung cancer

論文：Early landmark studies of smoking and lung cancer

雑誌＆発表年：The Lance Oncology VOLUME 11, ISSUE 12, P1200, DECEMBER 01, 2010 December, 2010DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(09)70401-2

レビューアーティクル。1950年に喫煙と肺がんとの関連を始めて示した２つの論文(JAMAとBMJ）が紹介されている。注意すべきこととして、この最初の2報は「関連」を示したものであって、「因果関係」を示したわけではない。

Cigarette smoking and subsequent risk of lung cancer

論文：Cigarette smoking and subsequent risk of lung cancer in men and women: analysis of a prospective cohort study

雑誌＆発表年：Lancet Oncol 2008 Jul;9(7):649-56. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70154-2. Epub 2008 Jun 13.

Mortality in relation to smoking

論文：Mortality in relation to smoking: 22years’ observations on female British doctors　（PDF)

雑誌＆発表年：BRITISH　MEDICAL　JOURNAL　5　APRIL　1980

6194名の女性医師を22年間にわたって追跡調査した前向き研究。

Desmoplastic Small Round Cell Tumorとは

Desmoplastic (des-moe-PLAS-tik) small round cell tumors are a type of soft tissue cancer that typically begins in the abdomen. Rarely, this type of cancer can occur in other parts of the body. (mayoclinic.org)

Desmoplastic small round cell tumors, or DSRCT, are tumors that grow in the abdomen and pelvic area of the body. Desmoplastic small round cell tumors are a type of soft tissue sarcoma, which is a type of cancer that forms in the connective tissue of the body. Connective tissues include fat, muscles, tendons, lymph and blood vessels, and nerves. (Desmoplastic Small Round Cell Tumors (DSRCT) cancer.gov)

Desmoplastic Small Round Cell Tumorの病理学

Desmoplastic Small Round Cell Tumor: 5-Minute Pathology Pearls 2020/10/26 Jerad Gardner, MD

症例報告

1. Desmoplastic small round cell tumor of the kidney: a case report. Diagnostic Pathology volume 15, Article number: 95 (2020) Published: 23 July 2020
2. Indian J Med Paediatr Oncol. 2010 Jan-Mar; 31(1): 24–27. doi: 10.4103/0971-5851.68849 PMCID: PMC2941599 PMID: 20931017 Intra-abdominal desmoplastic small round cell tumor: Presentation of four cases and review of the literature.
3. Intra-abdominal desmoplastic small round cell tumour.  Cirugía y Cirujanos (English Edition)Vol. 83. Issue 3. pages 243-248 (May – June 2015) DOI: 10.1016/j.circen.2015.09.029
4. Intraabdominal desmoplastic small round cell tumor: Report of a case and literature review International Journal of Surgery Case Reports Volume 2, Issue 8, 2011, Pages 293-296
5. intra-abdominal desmoplastic small-round-cell tumorの1例　臨床放射線2000.03　45巻5号445～４４８

メモ

1. Greater omentum大網（たいもう・だいもう） Omentum majus　大網は胃の大弯から広がっている腸管の表面にエプロンのように下垂している二重の腹膜葉。
2. Omentum は“だいもう”ですか？“たいもう”ですか？」と手術中に聞かれた。それまで“たいもう”と呼び慣わ していたから、とっさに「“たいもう”です」と答えた。その後いろいろと考えた末、今では“だいもう”と読むことに している。その理由は、「小網（しょうもう）」の存在である。（リンク　熊本大学大学院生命科学研究部産科婦人科学 教授 片渕秀隆）

肺がんの分類

肺がんは「非小細胞肺がん」と「小細胞がん」とに大きく分けられる。非小細胞肺がんは、肺がんの約8割を占める。

1. Non-small-cell lung cancer (NSCLC) An ESMO guide for patients ESMO Patient Guide Series based on the ESMO Clinical Practice Guidelines (64 page PDF)
2. ESMO/Anticancer Fund Guides for Patients 日本語訳 (37 page PDF)
3. 肺がんとは (がん免疫.jp)
4. 薬剤耐性のALK肺がんに血液がん薬が有効 急性骨髄性白血病薬ギルテリチニブの可能性 （2021年03月02日 05:10 Medical Tribune）

去勢抵抗性（ホルモン抵抗性）前立腺がんとは

精巣や副腎では男性ホルモン（アンドロゲン）が産生されているが、前立腺がんはこの男性ホルモンによる刺激を受けて増殖する。そこで、男性ホルモンの産生量や男性ホルモンの前立腺内への取り込みを抑制することによりがんを治療していく「ホルモン治療」が行われている。

しかしながら、ホルモン治療の効果は3年程度しか持続せず、その後は男性ホルモンが低く抑えられているにもかかわらず前立腺がんは増殖するようになる。この状態の前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺がん(Castration Resistant Prostate Cancer; CPRC)と呼ばれる。

1. 去勢抵抗性（ホルモン抵抗性） 前立腺がんの治療について（四国がんセンター）

去勢(castration)といっても、陰茎(penis)や陰嚢(scrotum)が取られるわけではないようです。男性ホルモンを産生する組織であるtesticle（精巣/睾丸）が取られます。

Orchiectomy is the name given to the surgical procedure to remove the testicles. The procedure is considered a type of hormone therapy, since its main purpose is to reduce the production of testosterone by the body. There are two types of orchiectomy. During a simple orchiectomy, the surgeon removes both testicles by making an incision in the front of the scrotum, while a subcapsular orchiectomy consists of the removal of the tissue from the lining of the testicles, which is where testosterone is produced. In either of the cases, both the penis and the scrotum remain intact.

男性ホルモンの産生場所と前立腺癌のホルモン治療

• Hormone therapy can be conducted with drugs or surgery.
• Testosterone and dihydrotestosterone (DHT) are the two main male sex hormones and are called androgens.
• Androgens are produced by the testicles, adrenal gland and prostate cancer tumor itself

(prostatecancernewstoday.com)

参考

1. 前立腺がんへのPSMA標的療法で良好なPFS 第Ⅱ相ランダム化比較試験TheraPの追加報告 (2021年02月25日 15:24 Medical Tribune)

抗体薬物複合体（ADC)とは

がん細胞を標的とするための抗体と、がん細胞を攻撃すつための薬物とを複合体の形にした新たながん治療薬。がん細胞を特異的に攻撃することが期待できる。英語では、Antibody-drug conjugate (ADC)と呼ばれる。

新規抗体薬物複合体の例

enfortumab vedotin

1. 局所進行性または転移性尿路上皮がんの成人患者に対する三次治療における、新規抗体薬物複合体（ADC）enfortumab vedotinの有効性と安全性を検証した国際共同非盲検第Ⅲ相ランダム化比較試験EV-301　Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma　February 12, 2021 DOI: 10.1056/NEJMoa2035807

参考

1. https://www.an.shimadzu.co.jp/apl/medicine/adc.htm
2. 新規ADCが進行尿路上皮がんの三次治療で有望 第Ⅲ相試験EV-301：Enfortumab vedotin 2021年02月17日　Medical Tribune

奏効率とは

がんの治療において、ある治療法でがんが縮小もしくは消滅した患者の割合。

奏功の程度

治療後の状態は以下の4つに分けて考える。

CR（Complete Response）：腫瘍が完全に消失。完全奏功。
PR（Partial Response）：腫瘍の30％以上が消失。部分奏功。
SD（Stable Disease）：腫瘍の大きさが治療前と比べて変化なし。
PD（Progressive Disease）：腫瘍の大きさが治療前と比べて20％以上大きい。あるいは、新病変が出現。

奏効率の定義

奏効率（％）＝（完全奏功の患者数+部分奏功の患者数 / 治療患者の総数）　×100

参考

1. https://answers.ten-navi.com/dictionary/cat04/865/

高濃度ビタミンC点滴療法存在を知ったときはかなり驚きました。本当に効くのなら夢のような効能であるにもかかわらず、標準的な治療法とは認められておらず、保険の適用はありません。効果を信じる人が自費で行っているのが現状のようです。

高濃度ビタミンC点滴療法とは

風邪の予防からがんの抑制まで、さまざまな効果が期待できる（健康院クリニック　東京都中央区銀座）

高濃度ビタミンC点滴療法の学術的な評価

高濃度ビタミンC点滴療法（自費診療）を行う病院はネットでみると多数ありますが、その効果やメカニズムに関して、学術的に定まった評価が必ずしもあるわけではないようです。

ビタミンCは抗酸化作用を持つという理由から、がんの治療や予防、アンチエイジングに有効だと言われてきた。が、数々の臨床試験の結果はネガティブであり、‥　（ビタミンCの大復活来るか！？ 神戸大学微生物感染症学講座感染治療学分野教授　岩田健太郎 2017年07月11日 06:00 Medical Tribune）