発生学の勉強をしていて、nodalの標的遺伝子の中にはnodalが含まれるという記述をみかけたのですが、nodalと協調してはたらくwnt3もやはりnodalの標的遺伝子の一つになっているのでしょうか？
その答えは、この論文のグラフィカルアブストラクトにはっきりと描かれていました。https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590916303423
NodalはWnt3遺伝子の転写を活性化します。Wnt3は細胞外に分泌され、自身がそれをうけとりβカテニンを介してnodalシグナル経路のSmadと協働してEomesなどの中内胚葉（mesendoderm）の分化に必須の遺伝子を活性化します。
以下、Consensusによるまとめ：
NODALシグナルはWnt3遺伝子発現を活性化する：発生生物学における分子ネットワークの解明
NODALシグナル伝達は、胚発生や細胞分化の制御において中心的な役割を果たします。近年の研究により、NODAL/ActivinシグナルがWnt3遺伝子の発現を直接誘導し、その後のWNT経路活性化を通じて発生プログラムを制御する分子メカニズムが明らかになってきました。
NODALシグナルによるWnt3発現の直接誘導
NODAL/ActivinシグナルのエフェクターであるSMAD2は、Wnt3遺伝子のエンハンサー領域に結合し、クロマチンの開放とともにWnt3の発現を迅速に誘導します。特に、SMAD2と転写因子ZIC3の協調作用により、NODAL/Activin刺激後1時間以内にWnt3の発現が開始されることが示されています (Coda et al., 2022)。
Wnt3の役割とNODALシグナルとの協調
誘導されたWNT3は、WNT/β-カテニン経路を活性化し、遅延型NODAL/Activin標的遺伝子（EomesやTなど）の発現に必須です。Wnt3のノックダウン実験では、これら遅延標的遺伝子の発現が著しく低下することが確認されており、NODALとWNT経路の協調的な作用が発生運命決定に不可欠であることが示唆されています (Coda et al., 2022; Wang et al., 2017)。
発生分化における統合的ネットワーク
p53ファミリーもWnt3の発現制御に関与し、NODAL-SMAD2/3とWNT-TCF3の転写因子が協調して分化遺伝子のエンハンサーに結合します。Wnt3の発現開始は、胚発生の重要なタイミングと一致し、NODALとWNT経路の相互依存的な活性化が胚葉分化を駆動します (Wang et al., 2017)。
Wnt3発現制御の分子メカニズム
| シグナル経路 | 主要因子 | Wnt3発現への影響 | 引用 |
| NODAL/Activin | SMAD2, ZIC3 | 直接誘導 | (Coda et al., 2022) |
| p53ファミリー | p53, p63, p73 | 直接誘導 | (Wang et al., 2017) |
| WNT/β-カテニン | TCF3 | 下流標的活性化 | (Wang et al., 2017) |
Summary
NODALシグナルはSMAD2やZIC3などの転写因子を介してWnt3遺伝子発現を直接活性化し、WNT3はNODAL経路と協調して発生分化の遺伝子発現プログラムを制御します。これらの経路の統合的な作用は、胚発生や細胞運命決定に不可欠であることが明らかになっています。
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References
Coda, D., Patel, H., Gori, I., Gaarenstroom, T., Song, O., Howell, M., & Hill, C. (2022). A network of transcription factors governs the dynamics of NODAL/Activin transcriptional responses. Journal of Cell Science, 135. https://doi.org/10.1242/jcs.259972
Wang, Q., Zou, Y., Nowotschin, S., Kim, S., Li, Q., Soh, C., Su, J., Zhang, C., Shu, W., Xi, Q., Huangfu, D., Hadjantonakis, A., & Massagué, J. (2017). The p53 Family Coordinates Wnt and Nodal Inputs in Mesendodermal Differentiation of Embryonic Stem Cells.. Cell stem cell, 20 1, 70-86. https://doi.org/10.1016/j.stem.2016.10.002
Branford, W., & Yost, H. (2002). Lefty-Dependent Inhibition of Nodal- and Wnt-Responsive Organizer Gene Expression Is Essential for Normal Gastrulation. Current Biology, 12, 2136-2141. https://doi.org/10.1016/s0960-9822(02)01360-x
Kitajima, K., Oki, S., Ohkawa, Y., Sumi, T., & Meno, C. (2013). Wnt signaling regulates left-right axis formation in the node of mouse embryos.. Developmental biology, 380 2, 222-32. https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2013.05.011
Afouda, B., Nakamura, Y., Shaw, S., Charney, R., Paraiso, K., Blitz, I., Cho, K., & Hoppler, S. (2020). Foxh1/Nodal Defines Context-Specific Direct Maternal Wnt/β-Catenin Target Gene Regulation in Early Development. iScience, 23. https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.101314
Chhabra, S., Liu, L., Goh, R., Kong, X., & Warmflash, A. (2019). Dissecting the dynamics of signaling events in the BMP, WNT, and NODAL cascade during self-organized fate patterning in human gastruloids. PLoS Biology, 17. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000498
Yang, X., Shao, F., Guo, D., Wang, W., Wang, J., Zhu, R., Gao, Y., He, J., & Lu, Z. (2021). WNT/β-catenin-suppressed FTO expression increases m6A of c-Myc mRNA to promote tumor cell glycolysis and tumorigenesis. Cell Death & Disease, 12. https://doi.org/10.1038/s41419-021-03739-z
Mazzotta, S., Neves, C., Bonner, R., Bernardo, A., Docherty, K., & Hoppler, S. (2016). Distinctive Roles of Canonical and Noncanonical Wnt Signaling in Human Embryonic Cardiomyocyte Development. Stem Cell Reports, 7, 764 – 776. https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2016.08.008
Carl, M., Bianco, I., Bajoghli, B., Aghaallaei, N., Czerny, T., & Wilson, S. (2007). Wnt/Axin1/β-Catenin Signaling Regulates Asymmetric Nodal Activation, Elaboration, and Concordance of CNS Asymmetries. Neuron, 55, 393 – 405. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2007.07.007
Chachoua, I., Tzelepis, I., Dai, H., Lim, J., Lewandowska-Ronnegren, A., Casagrande, F., Wu, S., Vestlund, J., De Lima, C., Bhartiya, D., Scholz, B., Martino, M., Mehmood, R., & Göndör, A. (2022). Canonical WNT signaling-dependent gating of MYC requires a noncanonical CTCF function at a distal binding site. Nature Communications, 13. https://doi.org/10.1038/s41467-021-27868-3
Huggins, I., Bos, T., Gaylord, O., Jessen, C., Lonquich, B., Puranen, A., Richter, J., Rossdam, C., Brafman, D., Gaasterland, T., & Willert, K. (2017). The WNT target SP5 negatively regulates WNT transcriptional programs in human pluripotent stem cells. Nature Communications, 8. https://doi.org/10.1038/s41467-017-01203-1
Harmston, N., Lim, J., Arqués, O., Pálmer, H., Petretto, E., Virshup, D., & Madan, B. (2020). Widespread Repression of Gene Expression in Cancer by a Wnt/β-Catenin/MAPK Pathway. Cancer Research, 81, 464 – 475. https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-20-2129
Morkel, M., Huelsken, J., Wakamiya, M., Ding, J., Van De Wetering, M., Clevers, H., Taketo, M., Behringer, R., Shen, M., & Birchmeier, W. (2003). β-Catenin regulates Cripto- and Wnt3-dependent gene expression programs in mouse axis and mesoderm formation. **, 130, 6283 – 6294. https://doi.org/10.1242/dev.00859
Zarkou, V., Galaras, A., Giakountis, A., & Hatzis, P. (2018). Crosstalk mechanisms between the WNT signaling pathway and long non-coding RNAs. Non-coding RNA Research, 3, 42 – 53. https://doi.org/10.1016/j.ncrna.2018.04.001
Scholz, B., Sumida, N., De Lima, C., Chachoua, I., Martino, M., Tzelepis, I., Nikoshkov, A., Zhao, H., Mehmood, R., Sifakis, E., Bhartiya, D., Göndör, A., & Ohlsson, R. (2019). WNT signaling and AHCTF1 promote oncogenic MYC expression through super-enhancer-mediated gene gating. Nature Genetics, 51, 1723 – 1731. https://doi.org/10.1038/s41588-019-0535-3
Wang, Z., Zhao, T., Zhang, S., Wang, J., Chen, Y., Zhao, H., Yang, Y., Shi, S., Chen, Q., & Liu, K. (2021). The Wnt signaling pathway in tumorigenesis, pharmacological targets, and drug development for cancer therapy. Biomarker Research, 9. https://doi.org/10.1186/s40364-021-00323-7
Wang, X., Song, C., Ye, Y., Gu, Y., Li, X., Chen, P., Leng, D., Xiao, J., Wu, H., Xie, S., Liu, W., Zhao, Q., Chen, D., Chen, X., Wu, Q., Chen, G., & Zhang, W. (2023). BRD9-mediated control of the TGF-β/Activin/Nodal pathway regulates self-renewal and differentiation of human embryonic stem cells and progression of cancer cells. Nucleic Acids Research, 51, 11634 – 11651. https://doi.org/10.1093/nar/gkad907
Martello, G., Zacchigna, L., Inui, M., Montagner, M., Adorno, M., Mamidi, A., Morsut, L., Soligo, S., Tran, U., Dupont, S., Cordenonsi, M., Wessely, O., & Piccolo, S. (2007). MicroRNA control of Nodal signalling. Nature, 449, 183-188. https://doi.org/10.1038/nature06100
Dahle, Ø., Kumar, A., & Kuehn, M. (2010). Nodal Signaling Recruits the Histone Demethylase Jmjd3 to Counteract Polycomb-Mediated Repression at Target Genes. Science Signaling, 3, ra48 – ra48. https://doi.org/10.1126/scisignal.2000841
Xu, X., Zhang, M., Xu, F., & Jiang, S. (2020). Wnt signaling in breast cancer: biological mechanisms, challenges and opportunities. Molecular Cancer, 19. https://doi.org/10.1186/s12943-020-01276-5