がん、腫瘍、良性腫瘍、悪性腫瘍、肉腫、悪性新生物など似たような言葉が使われていて非常に混乱するため、言葉の定義を纏めておきます。

腫瘍の分類

自分も長い間誤解していましたが、腫瘍＝がん　ではありません。細胞が異常に増殖した状態が腫瘍で、それが最初に生じた場所に留まって増殖しているだけであって、周りの組織にまではみだしていっていなければ良性腫瘍です。周りの組織まにまで侵入する形で広がっているのが悪性腫瘍（がん）ということになります。まとめると以下のようになるかと思います。

• 腫瘍 tumor（＝新生物）：
  • 上皮性腫瘍
    • 良性 benign tumor
    • 悪性（がん cancer; malignant tumor）
  • 非上皮性腫瘍
    • 良性
    • 悪性（＝肉腫 sarcoma）

腫瘍（新生物）とは

腫瘍(新生物)には上皮性腫瘍と非上皮性腫瘍があります。上皮性腫瘍は表皮や消化管、腺組織の性質を具えた腫瘍で、悪性である場合「癌」と言います。これに対し非上皮性腫瘍は、非上皮性間葉組織(中胚葉由来の脂肪組織、線維組織、血管、リンパ管、筋、腱、滑膜、骨、軟骨)および外胚葉由来の末梢神経組織の性質を具えた腫瘍で、悪性である場合「肉腫」といいます。（肉腫　東京医科大学病院）

上の説明がいちばんスッキリしていると思いました。

がんとは

1. がんの基礎知識がんという病気について　がん情報サービス　がんのことを「悪性腫瘍」ということもあります。‥　何らかの原因でできた異常な細胞が、体の中に細胞のかたまりを作ることがあります。これが腫瘍です。‥　悪性腫瘍とは、このような腫瘍のうち、無秩序に増殖しながら周囲にしみ出るように広がったり（浸潤）、体のあちこちに飛び火して新しいかたまりを作ったり（転移）するもののことをいいます。一方、浸潤や転移をせず、周りの組織を押しのけるようにしてゆっくりと増える腫瘍を良性腫瘍といいます。

悪性新生物とは

生命保険や健康保険の説明書内で、悪性新生物という言葉を良く見かけます。

1. 病気：悪性新生物とは　作・山口百子：2002/12/09　国立栄養健康研究所　　悪性新生物とはがん並びに肉腫のことです。

肉腫（にくしゅ）とは

1. 肉腫（サルコーマ） 更新日 : 2022年12月9日 公開日：2014年4月28日　国立がん研究センター　　全身の骨や軟部組織（筋肉、脂肪、神経など）から発生する腫瘍を骨軟部腫瘍と言い、悪性の骨軟部腫瘍を肉腫（英語ではSarcomaサルコーマ）と言います。

浸潤（しんじゅん）とは

1. Q1 がんの転移とは何ですか？浸潤とどう違うのですか？　安井　弥 （広島大学大学院医歯薬学総合研究科分子病理研究室・教授）jamr.umin.ac.jp　浸潤とは、原発巣のがん細胞が直接に周囲の組織や臓器に広がっていくことです。転移でも、リンパ管や血管にたどり着くまでの最初のステップには、この浸潤の過程が必要です。
2. 悪性腫瘍と良性腫瘍の違いはなにか？　mrso.jp　がん細胞の最大の特徴は、浸潤だ。悪性腫瘍は、まわりの組織や臓器にも入り込み広がっていく。
3. 腎癌 Minds版やさしい解説　がん細胞が、発生した場所で増え続けていくとともに、周りの器官に直接広がっていくことを浸潤(しんじゅん)といいます。
4. 非浸潤がん　firstopi.jp　がんが発生した場所（乳管や小葉の中）にとどまっているタイプのもの

転移とは

1. Q1 がんの転移とは何ですか？浸潤とどう違うのですか？　安井　弥 （広島大学大学院医歯薬学総合研究科分子病理研究室・教授）jamr.umin.ac.jp　がん細胞が発生した場所（原発巣）から離れて、リンパ節や肝臓、肺などの他の臓器に移動して定着し、そこで再び増殖して腫瘍（転移性腫瘍）を形成

転移が起きる3つのルート

リンパ行性転移

1. Q1 がんの転移とは何ですか？浸潤とどう違うのですか？　安井　弥 （広島大学大学院医歯薬学総合研究科分子病理研究室・教授）jamr.umin.ac.jp
2. 周囲にあるリンパ管に侵入し、リンパ流にのってリンパ節に運ばれ、そこで転移性腫瘍をつくる　まず、原発巣の近くのリンパ節に転移し、そこからリンパ管を伝わって次々に遠くのリンパ節まで転移

血行性転移

1. Q1 がんの転移とは何ですか？浸潤とどう違うのですか？　安井　弥 （広島大学大学院医歯薬学総合研究科分子病理研究室・教授）jamr.umin.ac.jp
2. 原発巣の近くにある毛細血管や細い静脈にがん細胞が侵入し、血流を介して全身の臓器に転移　 静脈の流れにしたがってがん細胞は移動するので、大腸がんでは肝臓に、腎がんでは肺に転移しやすい

播種性転移

1. Q1 がんの転移とは何ですか？浸潤とどう違うのですか？　安井　弥 （広島大学大学院医歯薬学総合研究科分子病理研究室・教授）jamr.umin.ac.jp　からだには胸腔（肺）や腹腔（消化管や肝臓など）という隙間があり、それに面した臓器に発生したがんが別の部位に転移性腫瘍を形成

 

がんの薬物療法

ホルモン療法

1. 予後不良で知られるトリプルネガティブ乳がんの新規治療標的を同定―新たながん個別化治療の開発に期待―　北海道大学　日本医療研究開発機構　用語解説　ホルモン療法　乳がんの標準治療の一つであり、乳がんの増殖を促すホルモンの働きを阻害する治療法のこと。乳がん細胞の表面にホルモン受容体が出ている場合にのみこの治療法が有効。

人間が他の人間とコミュニケーションをとるのと同様に、細胞も他の細胞とコミュニケーションをとっています。その仕組みとして、一方の細胞が「シグナル伝達物質」を出して、相手の細胞がそのシグナルを「受容体」によって受け取り、さらに細胞内へとそのメッセージを伝えて、受けて側の細胞の挙動が変化するという仕組みがあります。挙動の変化の具体例としては、代謝の変化であったり、遺伝子発現の変化であったり、細胞の形や動きの変化であったりします。

受容体と結合する分子のことはリガンドと呼ばれるため、シグナル伝達物質は受容体に対するリガンドとして働くと言えます。シグナル伝達物質には大別すると水溶性のものと脂溶性のものとがあります。

水溶性のものとしては、タンパク質、ペプチドホルモン、神経伝達物質、サイトカインなどがあります。これらは、水にとけて油にはとけないため、「油」である細胞膜を通過できません。そのため、細胞膜上にある受容体のタンパク質と結合することにより、その情報が内部へと伝わることになります。

脂溶性のものとしては、ステロイドホルモン、甲状腺ホルモン、ビタミンDなどがあります。脂溶性なので、脂質でできている細胞膜や核膜を通過することができます。

リガンドが水溶性か脂溶性かをなぜ考えるのかというと、それによって受容体が細胞のどこに存在しうるかが決まるからです。ｈｂｊｊ

水溶性リガンド→細胞膜を通過できないので、受容体は細胞膜表面にないといけない

脂溶性リガンド→細胞膜を通過できるので、細胞質中に受容体があるか、もしくは、さらに核膜も通過可能なので、核内に受容体があってもいい。

1. ホルモンの化学構造｜内分泌 2017/01/22　看護roo!  アミノ酸型ホルモンは甲状腺ホルモン（T3およびT4）だけである。アミノ酸は本来、水溶性であるが、甲状腺ホルモンはベンゼン環を２個ももつ化合物なので脂溶性である。
2. 第2章栄養素とその代謝 2-3：チロシン代謝［tyrosine metabolism］ ニュートリー株式会社　甲状腺ではチロシンから甲状腺ホルモンが合成される．甲状腺で合成されるのは主にヨウ素が4つ結合したチロキシン（T4）である．全身に分布するトリヨードサイロニン（T3）の大部分は，T4が肝臓や腎臓などの甲状腺以外の組織で脱ヨード化して生じたものである．甲状腺ホルモンとしての作用は，T4よりもT3の方が10倍高いといわれている．

お酒は適度に飲むと健康に良いと言われますが、大量に摂取するといろいろ不具合が生じます。そもそも代謝がおっつかなくてエタノールの血中濃度が高すぎると、エタノールそのものが毒になります。また、中間代謝物であるアルデヒド自体にも毒性があります。アルコール代謝が最後まで進んだとしても、やはり問題が生じますが、どのような問題なのかを生化学的に考えてみたいと思います。

お酒（アルコール）はエタノールですが、エタノールCH3-CH2-OHは酸化されてアセトアルデヒドCH3-CHOになり、さらに酸化されて酢酸CH3-COOＨになります。この２つの酸化反応でＮＡＤ＋が還元されるので、2当量のＮＡＤＨが産生されます。つまり、アルコールを大量に摂取すると、ＮＡＤＨが大量に産生されることになります。

肝臓で産生された酢酸は、骨格筋、心臓、腎臓などでアセチルCoAに変換されてエネルギー源となります。

1. 食事とスタミナ（hobab.fc2web.com）
2. 酢酸の生理機能

ＮＡＤＨが大量に産生されたときに、代謝系のどこが影響を受けるかというと、例えば、乳酸からピルビン酸が作られる過程があります。乳酸がピルビン酸になるときにはＮＡＤ＋が使われてＮＡＤＨが生じます。すでにＮＡＤＨが飲酒により大量に存在すると、乳酸→ピルビン酸という反応が進まなくなります。その結果、乳酸→ピルビン酸→糖新生　の経路が抑制されます。もし糖が十分にない場合には糖新生が抑制される結果、低血糖になってしまいます。また乳酸が代謝されないため、乳酸アシドーシスになる恐れがあります。

化学反応が起きるかどうかを決めるのは、反応前後のギブス自由エネルギーの差でした。それは、

ΔG＝ΔG0＋RT ln 「生成物濃度」/「反応物濃度」

と書けます。エネルギー代謝の反応が進むためには

ΔG＝ΔG0＋RT ln 「生成物濃度」/「反応物濃度」

「生成物濃度」/「反応物濃度」が大事で、[NADH]/[NAD+]が大きくなってしまうと（比が１よりおおきいとその対数は０よりおおきくなる）、この第2項が負にならなくなって、結果的に右辺全体として負にならなくなってしまいます。するとギブス自由エネルギー差が負にならなくなり、反応が進みません。クエン酸回路をまわしたり、脂肪酸をβ酸化するのは、[NADH]/[NAD+] の比が小さい（NADHが少ない）状態で、NADHを産生することが目的なわけです。NADHが多量に存在して[NADH]/[NAD+]の比が大きいということは、クエン酸回路や脂肪酸β酸化がまわらない、つまり阻害されるということになります。肝臓で脂肪酸の分解ができないということは、肝臓に脂肪がたまる一方になり、つまりは脂肪肝と呼ばれる病的な状態になってしまいます。

1. マークス臨床医学　第29章　エタノール代謝　498~510ページ
2. 畠山『生化学』164ページ
3. GLUCOSE | Metabolism and Maintenance of Blood Glucose Level V. Marks, in Encyclopedia of Human Nutrition (Second Edition), 2005
4. Ethanol-induced oxidative stress: basic knowledge　Genes Nutr. 2010 Jun; 5(2): 101–109. Published online 2009 Dec 24. doi: 10.1007/s12263-009-0159-9 PMCID: PMC2885167 PMID: 20606811

 

急性アルコール中毒（死）

短時間での大量飲酒（一気飲みなど）で死亡する場合は、上で説明した代謝がそもそもおっつかなくて、アルコールが肝臓で処理されるのが間に合わなくて血液中のアルコール濃度が高くなりすぎて、脳にアルコールが入り、神経系の働きを直接乱してしまうことが原因のようです。

1. 急性アルコール中毒　ドクターズファイル　血液に溶けたアルコールが脳に作用し、まひなどの症状を起こすことで発症

 

お酒に弱い人・お酒が飲めない人

世の中には一定数、お酒が全く飲めない人が存在します。その人達がお酒が飲めない理由は、エタノールの代謝でアルデヒドから酢酸に変換する酵素ALDHを持っていないか、働きが弱いからだと考えられます。アセトアルデヒドは毒性があり、吐き気や動悸、二日酔いなどの原因となります。

エタノール　→　アセトアルデヒド

アルコール脱水素酵素（alcohol dehydrogenase: ADH）

アセトアルデヒド　→　酢酸

アルデヒド脱水素酵素（aldehyde dehydrogenase:ALDH)

ADHには、ADH1BとADH1Cの型があります。ALDHには、ALDH1とALDH2があり、ALDH2が主要な働きをする酵素。ALDH1は補助的です。ALDH2の活性の強さが、お酒の強さを決めると言われているようです。

1. アルコール代謝関連遺伝子（アルコール・アルデヒド脱水素酵素）と飲酒量に基づく胃がん罹患について
2. 1B型アルコール脱水素酵素　1B型アルコール脱水素酵素は、エタノールをアセトアルデヒドに酸化する酵素の一つです。かつてADH2と呼ばれていました。現在の正式名はADH1Bです。
3. 2型アルデヒド脱水素酵素　2型アルデヒド脱水素酵素は、エタノールの代謝産物のアセトアルデヒドを分解する主要な酵素です。ALDH2と略します。日本、中国、韓国などの東アジアのひとでは遺伝子の点突然変異により、酵素の働きが弱いひとが多くみられます。
4. アルデヒド脱水素酵素2（ALDH2）の構造・機能の基礎と ALDH2遺伝子多型の重要性

脾臓にて

血が赤いのは、赤血球に含まれるヘモグロビンが赤い色をしているからです。

1. fig.2──ヘモグロビンの色調の変化。酸素が結合したオキシヘモグロビンは赤色、酸素を除去したデオキシヘモグロビンは赤紫色をしている。　鉄に依存した赤血球による酸素輸送と人工赤血球酒井宏水【奈良県立医科大学医学部化学教室・教授】　生環境構築史 第3号　 特集：鉄の惑星・地球　Earth, the Iron Planet　铁之星球——地球

赤血球は脾臓で分解されます。酸素を運搬する役目であったヘモグロビンは、ヘムとグロビンにわかれ、ヘムは鉄とポルフィリン環にわかれます。ポルフィリン環は分解されてビリベルジンになります。ビリベルジンは緑色をしています。これが還元されてビリルビンになります。ビリルビンは黄色です。

1. ヘモグロビン　血液生物学研究室　丹羽和紀
2. 図1　ビリベルジン還元酵素の結晶状態での反応 結晶状態で酵素反応を進めると、ビリベルジンとビリルビンの混合状態を示す色（黄緑色）に変化する。（BV:ビリベルジン、BR:ビリルビン）

ビリルビンは水に溶けませんので、アルブミンと結合した形で血液中を移動して、肝臓へと運ばれます。

肝臓にて

肝臓ではビリルビンをグルクロン酸で抱合した、抱合型ビリルビン（直接ビリルビン；ビリルビンジグルクロニド）に変換し、胆汁の成分として捨てます。

肝臓でのビリルビン処理が滞ってしまうと、ビリルビンは血液中に蓄積し、皮膚に沈着します。その結果が黄疸と言う病気です。ビリルビンは黄色いので、皮膚や白目の部分が黄色くなります。ちなみに、みかんの食べ過ぎで皮膚が黄色くなるのは、全く異なる理由からです。みかんにはβカロチンという脂溶性の黄色い色素が多量にふくまれているため、βカロチンが脂肪組織に蓄えられた結果、黄色くみえるだけです。その場合、白目が黄色くなることはありません。

1. 成人の黄疸 執筆者： Danielle Tholey , MD, Sidney Kimmel Medical College at Thomas Jefferson University 医学的にレビューされた 2020年 1月　MSDマニュアル家庭版
2. 柑皮症とは？社団法人母子保健推進会議会長●巷野悟郎

腸管にて

胆嚢から腸管にこのようにして捨てられた抱合型ビリルビンは、腸内細菌によってさらにウロビリノーゲンになります。ここで腸管で再吸収されるものと、そのまま腸管から排出に向かうものとにわかれます。

ウロビリノーゲンからからステルコビリノーゲン（この化合物の色は無色）、さらにステルコビリンになったものが便に排出されます。便が褐色である理由は、便に含まれるステルコビリンは褐色だからです。

腎臓にて

ウロビリノーゲンの一部は腸管で吸収され血中にはいったあと腎臓に送られて、ウロビリンに変換され尿に排泄されます。尿が黄色いのは、尿に含まれるウロビリンは黄色だから。

1. 正常な尿の色　尿の色について　ときわ会

参考記事

1. 【連載】看護に役立つ生理学 第16回【ヘモグロビン代謝】どうやってヘモグロビンがビリルビンになるのか 公開日: 2015/4/11　ナース専科
2. ビリルビン代謝の概要　肝臓の構造および機能 執筆者： Steven K. Herrine , MD, Sidney Kimmel Medical College at Thomas Jefferson University 医学的にレビューされた 2018年 1月　MSDマニュアルプロフェッショナル版
3. ビリルビン代謝からみる黄疸の臨床 上 硲 俊 法 近畿大学医学部附属病院臨床検査医学部　近畿大医誌（Med J Kindai Univ）第43巻１，２号 67～76 2018
4. 黒緑色便の原因とは？黒色便と緑色便の違いを知りたい　消化器科2018-11-13　レバウェル看護
5. アンバウンドビリルビンの検査について　2022年10月25日　新生児は肝臓で間接ビリルビンをグルクロン酸抱合する処理能力が低いため血液中に間接ビリルビンのまま残り、さらに腸から肝臓へのウロビリノーゲン再吸収量が多いため、ほとんどの新生児では生理的に肌や白目が黄色に染まって見える黄疸が出現します
6. 緑色の便　たまプラーザ南口胃腸内科クリニックブログ

 

医学の土台としての生化学

医学を理解するためには生化学の知識は必須です。なぜなら、人間が生きているということはとりもなおさず生体内で生化学の反応が起きているということであり、その生化学反応のバランスが崩れたときに病気になるからです。生化学反応のバランスを崩す要因はいろいろありえます。化学反応を触媒する酵素の遺伝子が欠損していたり、栄養のバランスが悪かったり、必要なビタミンが不足していたり、病原菌に感染して病原菌が産生する毒素が特定の生化学反応を阻害していたり、遺伝学的な要因などにより生化学反応を調節する細胞内情報伝達機構に異常が生じていたりと言った具合です。

看護学に必要な生化学

看護師は医師とともに医療を実践する立場にあります。与薬するときにその薬の作用機序を患者さんに聞かれて答えられるにこしたことはありません。万が一の投薬ミスなどに気付くためにも薬の作用機序、すなわちどんな生化学反応に影響を及ぼすのかを知っていたほうがよいでしょう。

1. 事例で学ぶくすりの落とし穴 [第1回] 看護師に求められる与薬の知識とは 連載 柳田 俊彦 2020.07.27　医学界新聞　医学書院
2. What is the role of biochemistry in medicine?　Quora
3. A New Approach to Teaching Biochemistry to Nursing Students　1981

体の中の変化を分子の変化として捉えるのが「生化学」です．生化学を学ぶと，体の中で起こるさまざまな反応を，分子レベルで説明することができます．さらに，疾病の症状が起こるメカニズムも説明できるので，生化学は疾病の治療とも密接にかかわっています．‥　生化学の知識があれば，なぜ発熱するのかといった症状や，熱を下げるにはどうしたらよいかという治療の方針まで理解できます．つまり生化学を勉強することは，ヒトの体の中で起こっていることを理解するもっとも効率のよい方法なのです．（石堂一巳『生化学』2022年1月）

日常生活と生化学との関係

What you are is what you eat.という言葉があります。自分が食べたものが自分の体になるということです。どんなものをどれくらいの量食べればいいのか？その答えは生化学が教えてくれます。

 

参考

生化学biochemistryとよばれる学問分野は、歴史の長い生物学biologyや医学medicine (or medical science)と化学chemistryという異なる学術領域をミックスさせた学際的な出自をもつ、比較的あたらしい分野です。ちなみに、生化学分野おいて歴史的も内容的にも最も有名な学術雑誌The Journal of Biological Chemistryの創刊は1905年です。生化学では、生体のもつ分子（生体分子）の化学構造を決定し、生体中で起こっている化学反応（生化学反応）をひとつひとつあきらかにしてゆくことを勃興当時の中心テーマとしていました。やがて、生化学反応をつかさどる酵素enzymeの本体がタンパク質であることがわかってくると、タンパク質を分離・解析して、タンパク質の機能をあきらかにすることも大きなテーマとなってきました。そして、タンパク質の設計図は遺伝子が担うことも知られるようになり、生化学反応と遺伝子との関連をみいだしてしていくことも生化学が取り組む重要な課題となってきています。（https://www.niid.go.jp/niid/ja/from-biochem/3263-2013-02-25-07-34-02.html）

第99回 看護師国家試験 午前問題28　脂肪分解の過剰で血中に増加するのはどれか。

1. 尿素窒素
2. ケトン体
3. アルブミン
4. アンモニア

さてなぜ脂肪分解が過剰になるとケトン体が増えてしまうのでしょうか。

脂肪酸は、心筋や、骨格筋では、β-酸化によりアセチル-CoAに分解された後、さらに、TCA回路で代謝され、二酸化炭素と水にまで、分解されますが、肝臓では、β-酸化によりアセチル-CoAに分解された後、ケトン体に生成されます。（絶食時の代謝　http://hobab.fc2web.com/）

脂肪酸の酸化で作られるアセチルCoAの多くはTCA回路（クエン酸回路）に入りますが、絶食時などグルコースの供給が少ない状況ではアセチルCoAをTCA回路で処理する時に必要なオキサロ酢酸が不足するためTCA回路が十分に回りません。そのためTCA回路で処理できなかった過剰のアセチルCoAは肝臓でケトン体の合成に回されます。（385）ケトン体の健康作用と抗がん作用　「漢方がん治療」を考える）

1. More Than One HMG-CoA Lyase: The Classical Mitochondrial Enzyme Plus the Peroxisomal and the Cytosolic Ones. Int J Mol Sci. 2019 Dec; 20(24): 6124. Published online 2019 Dec 4. doi: 10.3390/ijms20246124 PMCID: PMC6941031 PMID: 31817290 There are three human enzymes with HMG-CoA lyase activity that are able to synthesize ketone bodies in different subcellular compartments. The mitochondrial HMG-CoA lyase was the first to be described, and catalyzes the cleavage of 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA to acetoacetate and acetyl-CoA, the common final step in ketogenesis and leucine catabolism. This protein is mainly expressed in the liver and its function is metabolic, since it produces ketone bodies as energetic fuels when glucose levels are low.
2. Fatty Acids: Metabolism P.C. Calder, in Encyclopedia of Food and Health, 2016 Ketone Body Synthesis https://www.sciencedirect.com/topics/agricultural-and-biological-sciences/ketone-bodies Ketone bodies are produced using acetyl-CoA derived from fatty acid β-oxidation in the liver under specific metabolic conditions.

β酸化でアセチルCoAとNADHが多量にできるとクエン酸回路が抑制される理由

絶食時には脂肪組織から脂肪酸が肝臓へと送られてきて、肝臓のミトコンドリア内ではβ酸化により多量のアセチルCoAが産生されます。ここで解糖系を思い出すと、解糖系の最後、ピルビン酸がクエン酸回路に入るためには、ピルビン酸CH3-C(=O)-COO- はピルビン酸デヒドロゲナーゼ酵素複合体の働きで脱炭酸反応により、アセチルCoA  構造式 CH3-C(=O)-S-CoA に変換するのでした。しかしながら、今、β酸化によってアセチルCoAがたくさんありますので、多量のアセチルCoAの存在は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ酵素複合体の働きを抑制します。そのかわりに、ピルビン酸カルボキシラーゼを活性化します。

1. アセチルCoAによるピルビン酸カルボキシラーゼの構造と活性の調節　巻： 519 号： 2 ページ： 118-130 発行年： 2012年03月15日　ピルビン酸カルボキシラーゼの構造と触媒活性の両方に及ぼすアロステリックアクチベーター,アセチルCoAの効果を調べた。

ピルビン酸カルボキシラーゼは、名前が示す通り、ピルビン酸にカルボキシル基をつけてオキサロ酢酸を産生します。

CH3-C(=O)-COO-   →　オキサロ酢酸 -OOC-CH2-C(=O)-COO-

さらに、クエン酸回路の最後のステップを思い出してください。クエン酸回路の最後の反応は、リンゴ酸(malate)とNAD+から、オキサロ酢酸とNADHができる反応でした。しかし今の場合は、オキサロ酢酸とNADHがたくさんある状態ですので、クエン酸回路は逆向きの反応がおきてリンゴ酸(malate）が産生されます。実はオキサロ酢酸はミトコンドリアの膜を通って細胞質にいけないため、一度リンゴ酸の形になって膜を通過するのです。細胞質に出たリンゴ酸は、再度オキサロ酢酸に変換され、さらに、ホスホエノルピルビン酸（PEP)になって解糖系を逆向きに進みます。

注）　リンゴ酸(malate）を、似た名前のマレイン酸maleic acidと混同しないこと。マレイン酸は、フマル酸（トランス型）の異性体でシス型のもの。

さてこのようにオキサロ酢酸が少なくなった状態で何が起きるかというと、アセチルCoAがケトン体の産生に使われることになるのです。

During a fast, the liver is flooded with fatty acids mobilized from adipose tissue. The resulting elevation of acetyl CoA produced by fatty acid oxidation inhibits pyruvate dehydrogenase and activates pyruvate carboxylase (PC). The OAA (Oxaloacetic acid) produced by PC is used by the liver for gluconeogenesis rather than for the TCA cycle. Additionally, fatty acid oxidation decreases the NAD+/NADH ratio, and the rise in NDAH shifts OAA to malate. The decreased availability of OAA for condensation with acetyl CoA results in the increased use of acetyl CoA for ketone body synthesis.

Lippincott Illustrated Reviews: Biochemistry 8th Edition 217ページ

肝臓で糖新生が行われているときはオキサロ酢酸が不足するので、アセチルCoAはTCA回路に入れない。このため、アセチルCoAからケトン体が産生される。

カラーイラストで学ぶ生化学　277ページ

脂肪酸アシルCoAのアセチルCoAへの酸化が肝臓のATP需要の供給に十分なNADHとFAD(2H)を産生するとき、アセチルCoAはTCA回路からケトン体合成へと移行し、TCA回路のオキサロ酢酸もリンゴ酸になる方向に向かい、グルコース合成（糖新生）に移行する。このパターンは、β酸化で比較的高いNADH/NDA+比によって制御される。

マークス臨床生化学　431ページ

オキサロ酢酸の合成経路

1. オキサロ酢酸　hobab.fc2web.com　オキサロ酢酸オキサロ酢酸（oxaloacetate）は、ピルビン酸（焦性ブドウ酸）を、ピルビン酸カルボキシラーゼによりカルボシキ化して、生成される。

ピルビン酸 CH3-C(=O)-COOH

オキサロ酢酸 HOOC-CH2-C(=O)-COOH

ピルビン酸の構造式の覚え方として、まずアセチルCoAの構造はCH3-C(=O)-S-CoAだと知っているものとして、ピルビン酸から二酸化炭素がはずれてアセチルCoAになると覚えておけば、

CH3-C(=O)-COOHという構造が出てきます。ピルビン酸にカルボキシル基を付加すると覚えておけば、オキサロ酢酸も構造式HOOC-CH2-C(=O)-COOHが浮かびます。

 

ケトンの産生

β酸化の最後のほうでアセトアセチルCoAができます。もしくは最後までいくとアセチルCoAになりますが、アセチルCoAが2分子できる逆反応でアセトアセチルCoAになります。

CH3-C(=O)-CH2-C(=O)-S-CoA

aceto-　はアセチル基をもつという意味です。アセチル基ーアセチル基ーCoAといったネーミングです。これにHMG CoAシンターゼとアセチルCoAが作用して、HMG CoAができます。

3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA の略です。これからアセチルＣｏＡがとれてアセト酢酸(acetoacetate)　 CH3-C(=O)-CH2-COO- になります。これがケトン体。その誘導体、アセトンおよび３ヒドロキシブチル酸とあわせてこの３つの化合物をケトン体と呼びます

 

脂肪分解の過剰によって、なぜ血中のケトン体が増加するのでしょうか？

代謝経路は複雑に絡みあっています。エネルギーを得るための異化反応の経路の中間産物であっても、場合によっては他の化合物をつくるための材料として別の経路に分岐して利用されるということがあります。そんな複雑な代謝経路の全体像を一目で見られるように代謝マップが描かれています。

1. Roche　Part 1: Metabolic Pathways　マウスのホイールで、拡大縮小ができる。化合物の名称と構造式の両方が描かれていてわかりやすい。
2. https://pathways.embl.de/ipath3.cgi?map=metabolic
3. 絶食時の代謝　

脂肪酸の分解は、β酸化と呼ばれます。β酸化という名前の由来は、脂肪酸の構造は、端にカルボキシ基がついた炭素鎖の形HOOC-C-C-C-C-C-C をしているわけですが、まずこれがアシルCoAのかたちC-C-C-C-C-C-C-C-C(=O)-S-CoAになり、もともとカルボキシ基がついた炭素（α炭素）の隣の炭素（β炭素）Cが酸化されてC(=O)となるからです。その際端の炭素２つ（カルボキシ基およびα炭素）は切り離されアセチルCoA（構造式H3C-C(=O)-S-CoA）になります。残された炭素鎖のほうは、CoAが結合することにより、炭素2つ分短くなったアシルCoAになります。

一回のβ酸化に必要な補酵素は、FAD,NAD+,CoAで、一回のβ酸化で産生されるものは、FADH2,NADH,炭素2つ分短くなったアシルCoAです。電子運搬体であるFADH2とNADHはもちろん、電子伝達系に入ってATPをつくることができます。つまり、脂肪酸は長い炭素鎖を持っているため、β酸化を繰り返すことにより多量のFADH2とNADHとアセチルCoAを作ることができるのです。アセチルＣｏＡもクエン酸回路に入ることで酸化されてエネルギー代謝に寄与します。

1. 1. 畠山『生化学』116ページ
   2. Beta Oxidation and Fatty Acid Oxidation (EVERYTHING YOU NEED TO KNOW BIOCHEMISTRY MCAT) Science Simplified チャンネル登録者数 1.81万人
   3. Metabolism | Fatty Acid Oxidation: Part 1 Ninja Nerd チャンネル登録者数 297万人
   4. Metabolism | Fatty Acid Oxidation: Part 2 Ninja Nerd チャンネル登録者数 297万人

血管内皮細胞への遊離脂肪酸の取り込みと組織への輸送

1. Endothelial Cell Receptors in Tissue Lipid Uptake and Metabolism February 2021Circulation Research 128(3):433-450 DOI:10.1161/CIRCRESAHA.120.318003
2. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413120302576
3. https://www.mdpi.com/2073-4425/13/12/2301　Upregulation of FAPB4 could also increase FA efflux to perivascular cells

遊離脂肪酸のミトコンドリアマトリックス内への輸送の方法

β酸化はミトコンドリア内で起こります。そのためには脂肪酸をミトコンドリア内に輸送しなければなりません。細胞外から細胞質側へ脂肪酸を取り込むのは、脂肪酸トランスポーターがその役を果たします。

ではミトコンドリアの外膜はどうやって通過するのでしょうか。

細胞に取り込まれた脂肪酸は、細胞質でアシルCoA合成酵素の働きにいよってCoAと結合して、アシルCoAになります。

細胞質にあるアシルCoAは、ミトコンドリア外膜にあるCPT1（カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１）の働きで外膜を通過すると同時に膜間腔（ミトコンドリア外膜と内膜との間の空間）でカルニチンと結合してアシルカルニチンになります。

1. イラストレイテッド生化学　275ページ
2. https://themedicalbiochemistrypage.org/carnitine-palmitoyltransferase-1-cpt1-deficiency/　分かりやすい図
3. https://www.mdpi.com/1422-0067/24/19/14857
4. https://www.researchgate.net/figure/L-Carnitine-functions-as-a-cofactor-for-long-chain-fatty-acids-across-the-inner_fig2_373689252
5. https://www.wikilectures.eu/w/Entry_of_fatty_acids_into_the_mitochondrial_matrix
6. https://www.creative-proteomics.com/resource/acylcarnitine-functions-and-analysis-methods.htm

ミトコンドリア内膜上にあるカルニチントランスロカーゼ(carnitine translocase)の働きにより、アシルカルニチンはミトコンドリアマトリックス内に入ります。ここでミトコンドリア内膜上のCPT2の働きにより再度、アシルCoAに戻されます。そして、β酸化の経路へと入ります。

1. https://pharmaxchange.info/2013/10/activation-and-transportation-of-fatty-acids-to-the-mitochondria-via-the-carnitine-shuttle-with-animation/　この解説記事中の図が実に見やすい。
2. Fatty Acid beta-Oxidation　AOCS Lipd Library
3. 畠山『生化学』図6－3カルニチンによる脂肪酸のミトコンドリア内への輸送
4. https://ja.wikipedia.org/wiki/カルニチン

β酸化の4ステップ

β酸化はβ炭素が酸化されてβ炭素（3位）とα炭素（2位）との間で切れると覚えれば単純ですが、なぜそんな場所で開裂することが可能なのでしょうか。

炭素鎖を簡単のためRとしておきます。β炭素を太字Cにしておきます。

ステップ１：脱水素反応

α炭素とβ炭素から水素がとれて、間に二重結合が導入される

アシルCoA　R-CH2-CH2-CH2-C(=O)-S-CoA 　＋　FAD

（酵素：アシルCoAデヒドロゲナーゼ）

→　trans-α,β-エノイルCoA　R-CH2-CH=CH-C(=O)-S-CoA 　＋　FADH2

ステップ2：水和反応

trans-α,β-エノイルCoA　R-CH2-CH=CH-C(=O)-S-CoA + H2O

（酵素：エノイルCoAヒドラーゼ）

→　β-ヒドロキシアシルCoA　R-CH2-C(-OH)CH2-C(=O)-S-CoA

ステップ3：脱水素反応

β-ヒドロキシアシルCoA　R-CH2-CH(-OH)-CH2-C(=O)-S-CoA + NAD+

（酵素：β-ヒドロキシアシルCoAデヒドロゲナーゼ）

→

β-ケトアシルCoA　R-CH2-C(＝O)-CH2-C(=O)-S-CoA + NADH  + H+

ステップ４：チオーㇽ開裂（Thiolytic cleavage; thiolysis）

-ケトアシルCoA　R-CH2-C(＝O)-CH2-C(=O)-S-CoA

（酵素：β-ヒドロキシアシルCoAデヒドロゲナーゼ）

→　アシルCoA　R-CH2-C(＝O)-S-CoA　＋　アセチルCoA　CH3-C(=O)-S-CoA

1. IX. Mitochondrial beta-oxidation　Four enzymes and reactions　Fatty Acids tutorial　Net BioChem　library.med.utah.edu
2. 脂肪酸のβ酸化 sc.fukuoka-u.ac.jp
3. Trudy McKee, James R. McKee『マッキー生化学: 分子から解き明かす生命』387ページ（グーグルブックス）
4. 畠山『生化学』図6－4　β酸化　b. β酸化の反応

この4ステップが一つのサイクルとなり、脂肪酸の炭素鎖が２つずつ短くなっていきます。偶数個の炭素からなる脂肪酸だった場合は、最後の２つはアセチルＣｏＡなのでそれで完了。

 

プロピオニルCoAの行先

脂肪酸の炭素数が奇数個だった場合は、最後に3個の炭素が残ることになります。つまり

プロピオニルCoA　CH3-CH2-C(=O)-S-CoA が最後に残ります。プロピオニルCoAは、以下の反応でスクシニルＣｏＡに変換されてクエン酸回路に入り、糖新生に使われます。

プロピオニルCoA  CH3-CH2-C(=O)-S-CoA + HCO3- + ATP

→ D-メチルマロニルCoA   -O-C(=O)-C(-CH3)-H-C(=O)-S-CoA

→　L-メチルマロニルCoA   -O-C(=O)-C(-CH3)-H-C(=O)-S-CoA

（酵素：メチルマロニルCAムターゼ、補酵素B12）

→スクシニルCoA　-O-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)-S-CoA

ムターゼというのは補酵素としてビタミンB12を使って、官能基を一つとなりの炭素に移す働きをします。

補酵素B12を必要とするこれらの酵素反応においては，ある炭素に結合した水素とその隣りにある炭素に結合した置換基（Y）の場所が入れ替わる．　たとえば，メチルマロニル⊖CoA転位酵素（ムターゼ）は，ある炭素に結合したHとその隣りの炭素に結合したC（＝O）SCoA基の場所が入れ替わる反応を触媒する．（718ページ　第18章　酵素触媒反応の機構・ ビタミンの有機化学　ブルース有機化学概説　オンライン提供　化学同人）

1. Paula Yurkanis Bruice『Organic Chemistry 8th edition』Chapter 23 The Organic CHemistry of the Coenzymes, COmpouds Derived from Vitamins page 1142~page 1143 23.6 VITMIN B12: THE VITAMIN NEEDED FOR CERTAIN ISOMERIZATIONS

ムターゼで移動された官能基は-COO-かと思ったら、ブルースの教科書の説明によれば、-C(=O)-S-CoAの方でした。

不飽和脂肪酸のβ酸化

飽和脂肪酸の場合は上記の説明でよいとして、不飽和脂肪酸の場合、すなわち二重結合が出てきたときにどのような反応になるのでしょうか。

1. http://www.sc.fukuoka-u.ac.jp/~bc1/Biochem/betaoxid.htm

ケトン体の産生

1. 飢餓時におけるエネルギー源としてのケトン体の利用

グルコースはエネルギー源として全身の細胞にとって非常に重要です。グルコースは血流にのって運ばれ、血液中のグルコースの量は「血糖値」と呼ばれます。血糖値の測定方法は、血液全体に対する濃度か、血清か、血漿かで3種類がありえます。臨床医学的には血漿（血液凝固を起こさせない状態で遠心して沈殿物を除去した上清）における濃度を測定したもののようです。

1. Q.520　病院で測った血糖値と血糖自己測定の結果が合いません。故障でしょうか？　糖尿病ネットワーク　医療機関では静脈血漿中の血糖値を測定　自己測定用の器械は全血（血漿と血球を分けていない状態）で測定し、それを静脈血漿値に換算

食事すると糖質がグルコースにまで消化され小腸でグルコースが吸収されて血液中に入るので血糖値が上昇します。グルコースは全身の細胞で血液中から取り込まれてエネルギー源として使用されるので、食後しばらくすると血糖値は下がります。健康な人の場合、空腹時の血糖値は70 ~ 109 mg/dL、食後の上昇時は140 mg/dL未満とされています。

1. 図1■2型糖尿病患者（n＝19）および耐糖能正常者（n＝21）が，野菜から摂取した日と炭水化物から摂取した日のそれぞれの平均血糖値　食べ方と食べる時間が血糖変動に影響を与える夕食は2回に分けて食べると糖尿病やメタボリックシンドロームの発症予防が期待できる 2018-06-20　Kagaku to Seibutsu 56(7): 483-489 (2018)
2. 血糖値と糖尿病　なかしま内科クリニック　長崎県長崎市

食事の後、血糖値が上昇し始めるとインスリンというホルモンが膵臓の膵島のβ細胞から速やかに分泌されて、血液中のグルコースを細胞に取り込ませて血糖値を下げる働きをします。こうして血糖値が上がりすぎないように調節されます。

1. インスリンの反応（図）　糖尿病について　池田医院　大阪府藤井寺市

逆に食間に血糖値が下がると、グルカゴンというホルモンが膵臓の膵島のα細胞から分泌されて、グリコーゲンを分解してグルコースを供給するように働きかけます。

1. Figure 1. Anatomical organization of the pancreas　Published: 11 March 2016 Pancreatic regulation of glucose homeostasis　Experimental & Molecular Medicine volume 48, pagee219 (2016)　　膵臓、膵島、α細胞、β細胞がわかりやすく図示されている。

また、食欲の調節は、空腹時は胃からグレリンが、食後には脂肪細胞からレプチンが分泌されて、これらのホルモンが脳に働きかけることで行われています。

1. 食欲ホルモン「グレリン」の謎を解明　なぜ食事リズムが乱れると運動不足に？　立体構造も解明　2020年09月01日 　糖尿病ネットワーク　空腹になると胃から血液中に「グレリン」が分泌され、血液を流れた「グレリン」が脳の摂食調節部位に作用することで、食欲が刺激され、空腹感が生まれる。「お腹が空いた」という感覚は、血液中に分泌された「グレリン」が脳を刺激することによって生まれる。
2. 食欲をコントロールするホルモン”レプチン”とは　health.docomo.ne.jp　レプチンは、脂肪組織でつくられるホルモンで、脳の視床下部に満腹を知らせるサインを送って食べ過ぎを防ぎます。

糖の構造と種類、性質

Biochemistry 101: Carbohydrates (Lecture 6 of 12) The Immunerd チャンネル登録者数 308人