「十分な高さの粘膜隆起形成」「粘膜隆起の長時間持続」は安全・確実な腫瘍切除を行う上で重要な要素である。（消化管癌の内視鏡治療における次世代局注液開発　WO2019/059237）

1. EMR・ESDにおける局注材の選定と粘膜隆起のコツ～粘膜の十分な隆起形成と維持に欠かせないヒアルロン酸ナトリウム～
2. リフタル　カイゲンファーマ

従来から行われている方法として、病変に投げ縄のような器具をかけて切除する、内視鏡的粘膜切除術(EMR)が行われてきましたが、比較的大きな病変では切除が困難でした。（内視鏡的粘膜下層剥離術（ESD）とは　福岡大学病院消化器外科）

1. EMR,EPMERの手技　大腸腫瘍における他の治療法
2. 大腸がんの「ポリペクトミー・EMR（内視鏡的粘膜切除術）」治療の進め方は？治療後の経過は？監修者田中信治（たなか・しんじ）先生　がんプラス　内視鏡を肛門から挿入し、腸内から病変を切除する治療です。粘膜内がんと一部の粘膜下層がんの患者さんが対象となります。

Endoscopic Mucosal Resection of Early Esophageal Neoplasia: Haruhiro Inoue, M.D. 2011/06/24 Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons (SAGES)

ESDとは

食道や胃、大腸の壁は粘膜層、粘膜下層、筋層という3つの層からできていますが、がんは最も内側の層である粘膜層から発生するため、早期がんの中でもさらに早期の病変に対して、胃カメラや大腸カメラで消化管の内腔から粘膜層を含めた粘膜下層までを剥離し、病変を一括切除するという治療法です。（ESD（内視鏡的粘膜下層剥離術）　刈谷豊田総合病院）

ESD：内視鏡的粘膜下層剥離（はくり）術とは

「ESD：内視鏡的粘膜下層剥離（はくり）術」（オリンパス「おなかの健康ドットコム」） 40,519 回視聴 2018/08/30 本動画では、早期がん等の内視鏡治療方法「ESD：内視鏡的粘膜下層剥離（はくり）術」について、アニメーションで分かりやすく説明しています。 高評価 低評価 共有 オフライン クリップ 保存 オリンパス「おなかの健康ドットコム」

胃 ESD（内視鏡的粘膜下層剥離術）の手術動画

消化器内科『胃 ESD（内視鏡的粘膜下層剥離術）』4分編集動画 31,735 回視聴 2019/08/14 胃体中部小弯　０-Ⅱa　5ｍｍ　マーキングから切除終了10分 67 低評価 共有 オフライン クリップ 保存 kamedaChannel 亀田メディカルセンター

ESD of Colorectal Neoplasias – Step by Step Explanation, Technical Aspects 2014/01/22 Video Journal and Encyclopedia of GI Endoscopy

内視鏡的粘膜下層剥離術(ESD)の手技の開発の歴史

原型は1982年に報告されたERHSEという方法と言われていますが，1990年代後半に小野らによりITナイフ(insulation-tipped diathermic knife)が開発され，ESDは画期的な治療法へと発展しました．この方法はまず,病巣のマーキングと局注を行い,その周囲の粘膜を切開し, さらに,粘膜下層を少しずつナイフで剥離して切除します.（内視鏡的治療について　消化器内科）

ESDの手順（模式図・写真）

1. 消化器領域の治療指針とパス　掲載記事は発行時（2005年）の内容です。パリエット
2. 日本大腸肛門病会誌 66：941-949，2013特集 主題I：内視鏡下大腸手術の最近の進捗II．大腸腫瘍に対する内視鏡的治療―ポリペクトミーからEMR，ESDまで―
3. 大腸ESDのコツとピットフォール　Vol.53(10), Oct. 2011
4. 早期胃がんのESD手順　がん研有明病院

医学用語に適応、禁忌といった素人には馴染みの無い言葉が、日常的に使われています。絶対適応という言葉を目にしたときに、絶対にやらなければならない治療方法という意味かと思いましたが、どうなんでしょうか。

適応とは　絶対適応とは

医療分野においては、治療や検査など医療行為の正当性、妥当性を意味する。いかなる場合でも施行する妥当性があることは「絶対的適応」、状況によっては妥当な場合は「相対的適応」と表現する。（ウィキペディア）

ウィキペディアが不正確なことも多々あるので、これを鵜呑みにしていいのかわかりませんが、適応や絶対適応という言葉は医学の世界では当たり前すぎるのか、わざわざ意味を説明したサイトが見つかりませんでした。

使用例

内視鏡的切除の適応本ガイドラインでは，リンパ節転移の危険性が1％未満と推定される病変を，外科的胃切除と同等の成績が得られると考え，「絶対適応病変」として定義した。（jgca.jp/guideline/）

2018年1月に改訂された最新の胃癌治療ガイドライン第5版では、特にESDについて、適応対象が拡大されました（表1）。これによると、十分なエビデンス（臨床試験の結果などで得られた科学的根拠）があり日常診療としてEMRあるいはESDによる治療を推奨できる「絶対適応病変」として、「2cm以下の粘膜内がんで、分化型のがんであり、病変部分に潰瘍を伴っていないと判断される病変」があげられています。（がんプラス）

下の使用例だと、日常語としての絶対に近い意味で使われています。

インスリン療法が適応となる患者さんは、基本的に必ず必要な場合（絶対的適応）と、必ずではないが必要な場合（相対的適応）の2つに分けられます。（インシュリン療法　SANOFI）

下の例も絶対に必要という文脈での使用例。

現行の大腸癌治療ガイドラインには、内視鏡的切除pT1大腸癌に対する追加外科切除の適応基準として、「垂直断端陽性」と「病理組織学的リンパ節転移リスク陽性」の２つがある。前者は局所遺残の可能性があるため、追加切除の”絶対適応”である。（人を対象とする医学系研究に関する情報の公開）

1. 食道「粘膜固有層までに癌の浸潤が留まるもの」が（内視鏡的切除術の）絶対適応です。（ESD（内視鏡的粘膜下層剥離術）　刈谷豊田総合病院）

未病とは

未病（みびょう）という言葉をたまに見かけます。自分はてっきり未だ病気になっていない健康な状態のことかと思っていたのですが、違いました。まだ病気じゃないけどちょっと自覚症状がある状態だったり、逆に自覚症状はないけど検査の数値が少し異常だったりする状態だそうです。

未病という言葉の由来

2000年以上も前に書かれた中国の書物『黄帝内経素問』（こうていだいけいそもん）の中に「聖人は未病を治す」という言葉があるそうで、「未病」という言葉は2000年前からあったのですね。

参考

1. https://www.kirindo.co.jp/business/mibyou/index.shtml
2. http://www.kagoshima.med.or.jp/people/topic/H17/198.htm

統計のことでわからないことがあるとグーグル検索して、わかりやすい解説記事を探して読むのが日常になっていますが、わかりやすい記事でよく訪れるのが【我楽多頓陳館】というサイト内の記事です。サイト運営者はサイトの自己紹介ページによれば杉本典夫さんという方で統計の教科書を何冊も書いていらしたので、さっそく図書館で借りました。期待に違わずというか期待以上にわかりやすい説明が読めました。

自分は仕事がら理系の教科書をいろいろと読みますが、この著作ほど頭に入りやすい説明をしてくれるものは本当になかなかありません。読みながら、なぜこの説明はこんなにわかりやすくてしっくりくるのだろうと考えながら読んでしまいます。

杉本典夫　著『医学・薬学・生命科学を学ぶ人のための　統計学入門　基礎の基礎からデータ解析の実際まで』は、統計学ってどんな学問？というレベルの初心者から読める教科書です。自分のように多少、統計学検定を仕事で使ってきた人間でも、統計の概念を再確認するのにちょうどいい本だと思いました。

1. プレアデス出版

誤植

出版社のサイトをみても誤植表はないようです。気づいたことをメモしておきます。

1. 13ページ　図1.4　SE (Standard mean of error)　ではなく、　SD　のはず。本文中に標準偏差(Standard deviation）と書いているので。

ハザードとは

統計用語集（https://bellcurve.jp/）にハザードの定義式がありました。いわく、

h(t) = \(\lim_{\Delta t \rightarrow 0+} \frac{P(t \leq T < t + \Delta t | t \leq T)}{\Delta t}\)

ハザードは時間とともに死亡者が増えていく現象を記載するときの概念で、言葉で説明するなら、ある時刻における瞬間死亡率という意味だそうです。上の式で、Pは条件付き確率です。定義式だけだと何のことかよくわからないので、もう少し丁寧な説明を探すと、ai-trend.jpにありました。このサイトの説明は数式が出てきますがとても丁寧でわかりやすい。わかりにくい統計の内容をネットで検索してわかりやすい説明に出会うと、たいていその記事はこの会社のサイトだったりします。

Tは生存期間。被験者が時間ｔまでには死亡している確率は、確率密度関数をf(t)とすれば、

F(t)=P(T<t)=∫f(u)du　（0からｔまでの積分）

生きている確率すなわち生存確率S(t) = P(T>=t)は、

S(t) = 1 – F(t)

P(T>=t)の意味は、確率変数Tがｔ以上である確率ということです。

確率変数TがT＞＝ｔという条件のもと（すなわち、時刻ｔまでは生存していたという条件のもと）

t=<T < t + dt 　という値を取る確率P(t=< T < t+dt | T >=t)を考えて、これを時間dtで割った、瞬間確率を考えます。このdtを0に近づけたものがハザード関数h(t)の定義になります。

胸腺とは？胸腺の役割

胸腺というのは T細胞をつくるためだけにあるといってよい臓器で、「腺」という名前がつ
いていますが、ホルモンの分泌を行う臓器ではありません。…　骨髄で造血幹細胞から分化する過程でB 細胞はそのまま骨髄でつくられますが、T 細胞になるべき前駆細胞は胸腺へ移行し、T細胞は胸腺でつくられます。（「免疫細胞はどこで、どんな細胞からつくられるの？」河本宏）

B細胞とT細胞はそれぞれ骨髄、胸腺で一応の成熟を遂げて、血液中へ出て行きます。（一般の方向け記事：免疫のしくみを学ぼう！）

胸腺の位置

胸腺は、心臓に覆いかぶさるように存在するリンパ組織です。（免疫恒常性研究チーム　IMS）

1. 胸腺付きの心臓模型　

胸腺は胸骨の裏側、心臓の前側にあり、幼少期には免疫を担う大切な役割を果たします。胸腺は成人するまでには脂肪に置き換わっていきます(胸腺摘除術)

胸腺は胸の真ん中の骨（胸骨）の真下で、心臓の上、上大静脈、大動脈の前にあるやわらかい脂肪のような臓器です。大人で50g程度のものです。（胸腺摘出術について　med.nagoya-cu.ac.jp）

胸腺マッサージ

1. 免疫について　QINOWA　動画あり

胸腺の大きさ

誕生時には10グラムから15グラム、思春期には最大の30グラムから40グラムになります、その後は徐々に小さくなり、成人以後は、脂肪の一部のようにみえます。（胸腺腫・胸腺がん（きょうせんしゅ・きょうせんがん）　希少がんセンター　国立がん研究センター）

胸骨とは

メッチャ効く！胸骨を筋膜リリースすると負の感情が一気に吹き飛び、楽になる！【腰痛 治し方 ストレッチ】How to release the sternum 2020/08/20 藤井翔悟

胸腺腫・胸腺がんと重症筋無力症

胸腺腫の多くは30歳以上に発症し、特に40～70歳に多い。40～50％の患者は症状がないが、腫瘍によって肺や心臓など周囲の大切な臓器に食い込んだり、圧迫したりすることによって、胸痛、咳、呼吸困難などの症状が出る場合がある。また、進行がゆっくりである半面、手足の筋肉に力が入りにくくなる重症筋無力症、赤血球が減る赤芽球癆（せきがきゅうろう）、低γ-グロブリン血症、多発筋炎などの腫瘍随伴症状が起こることがあるのが特徴だ。（国立がん研究センター・希少がんセミナーより未だ保険診療で使える治療薬がない胸腺がんの現状福島安紀＝医療ライター　がんナビ）

胸腺腫とは

胸腺腫（きょうせんしゅ）と胸腺がんは胸腺からでるがんです。腫とは腫瘍（しゅよう）という意味です。腫瘍は細胞が自立的に分裂してかたまりを形成したものです。胸腺腫は発育の比較的遅いがんなので対応しやすい病気です。（胸腺腫と胸腺がんの基礎知識　東京慈恵会医科大学付属 柏病院）

樹状細胞というのは風変わりな名前で、高校で生物をやらなかった自分には全く馴染みがない細胞の種類でしたが、実は免疫系において非常に重要な役割を担います。当然、高校の生物の免疫の授業でも登場するようです。

1. 高校生物基礎　免疫ｂｙ　池田博明
2. 樹状細胞 単球から分化。食作用だけでなく，抗原提示を行います。（22 免疫のしくみ　 第 3 章　生物の体内環境の維持　旺文社）
3. 5分でわかる！自然免疫(先天性免疫)　高校生基　トライ　動画付き
4. 高等学校理科 生物基礎/免疫　WIKIBOOKS

ちなみに神経細胞には樹状突起と呼ばれる、他の神経細胞からの入力を受ける部分がありますが、それと免疫細胞である樹状細胞とはなんの関係もありません。細胞の形態が樹状であるという点が共通していて、どちらにも樹状という言葉が用いられただけです。

自分が免疫学の教科書を初めて読んで、樹状細胞の役割を知ったときは、その出来過ぎた話に「ほんとかよ！？」と驚きました。そんな巧妙なことが起きているなんて、というわけです。自然免疫と獲得免疫をつなぐポジションにいるというのも、なんとも魅力的なストーリーです。

樹状細胞は体内に入ってきた異物を食べて無毒化する「食細胞」であると同時に、その異物を分解した一部を抗原として提示する「抗原提示細胞」としての働きも持っています。前者は「自然免疫」と呼ばれる機構であり、後者は「獲得免疫」と呼ばれる機構ですので、自然免疫と獲得免疫の両方において重要な役割をする、さらには、自然免疫と獲得免疫とを結びつけるポジショニングをとっているキープレーヤーと言えます。

樹木の枝のような突起を持っているので、樹状という名前が付けられました。樹状細胞は食細胞の仲間ですが、体に侵入した病原体を排除するしくみである適応免疫がスタートする際の、きっかけとなる免疫細胞です。いわば、自然免疫と適応免疫とを結び付けて、橋渡しをする、要の役割を担った細胞です。（第26回 適応免疫 (1) ～細胞性免疫～ 生物基礎監修：東京都立八王子東高等学校教諭 長尾 嘉崇 NHK高校講座　生物基礎）

大学レベル、研究レベルになると、シグナリングに使われる分子が多数登場して、話がかなりややこしくなります。高校生物の免疫の話は細かいことを全部端折っていたようです。

樹状細胞は、病原体侵入に素早く応答してサイトカインやケモカインを産生することにより自然免疫に関わると同時に、代表的な抗原提示細胞として侵入した異物の情報をT細胞に提示しエフェクター化を促すことによって獲得免疫の方向性を制御する役割を担っています。（Chiharu Nishiyama Laboratory　東京理科大学）

COVID-19の予防のため新型コロナウイルスのワクチン接種が徐々に日本でも始まっています。日本で今接種されているのはRNAワクチンという非常に新しい種類のワクチンです。抗原となるのはタンパク質ですが、その蛋白質を直接ワクチンとせずに、タンパク質をつくるためのRNAを接種して、体のなかで蛋白質を作らせようという発想です。

ワクチン接種は筋肉注射であることが多いようですが、では一体筋肉に注射されたRNAはその後どの細胞に取り込まれて、どの細胞がＲＮＡから蛋白質に翻訳するのでしょうか。また、その翻訳された蛋白質はその後どうやって抗原として働くのでしょうか。

ＲＮＡワクチンのニュース記事は非常に多いのですが、ＲＮＡワクチンが働くメカニズムについてはあまり詳細に書いていないので、調べてみました。

樹状細胞（Dendritic Cells; DCｓ）によるＲＮＡワクチンの取り込み

筋肉にＲＮＡを注射したからといって、筋肉細胞にＲＮＡが取り込まれて蛋白質に翻訳されるというシナリオとも限らないようです。

 RNA, on the other hand, is readily taken up and expressed by DC, making it an alternative vaccine candidate.  (DNA and Cell BiologyVol. 21, No. 12 RNA Based Vaccines Georgetta Cannon and Drew Weissman Published Online:6 Jul 2004https://doi.org/10.1089/104454902762053882)

上の論文では、抗原提示細胞である樹状細胞に取り込まれると解説されていました。しかし、注射したその場所の組織の細胞にも取り込まれるのではないの？（筋肉注射であれば、筋肉の細胞）と思ったのですが、文献をいろいろ調べていたら、その可能性をはっきり説明した論文がありました。

mRNA vaccination leads to adaptive immunity via several possible pathways: (1) transfection of somatic cells, such as muscle cells and epidermal cells, (2) transfection of tissue-resident immune cells at the injection sites, and (3) transfection of immune cells in the secondary lymphoid tissues, including lymph nodes (LNs) and the spleen (Fig. 2). mRNA vaccines administered by parental routes, such as intradermal, intramuscular, and subcutaneous injections, can transfect non-immune cells near the injection sites [60,61].　‥　mRNA vaccines can also transfect tissue-resident immune cells, mostly APCs, such as DCs and macrophages [63]. (Advanced Drug Delivery Reviews Volume 170, March 2021, Pages 83-112 Self-assembled mRNA vaccines)

筋肉の細胞が発現するの？という自分の疑問は別に的外れなものではなかったようで安心しました。しかし免疫応答が起きるためには、抗原提示細胞が抗原をT細胞に提示する必要があるので、もし筋細胞が蛋白質をつくったとしたら、その後どうやってそれが樹状細胞のような抗原提示細胞に提示されることになるのか？が謎として残ります。

1. 抗原提示細胞（ウィキペディア）プロフェッショナルな抗原提示細胞には以下の3種類の細胞が含まれる[1]。樹状細胞、単球・マクロファージ、B細胞
2. 樹状細胞による抗原提示　岡山大学　樹状細胞は、生体に侵入した細菌やウイルスなどの病原体を取り込み、それらを免疫応答の司令塔であるT細胞へと提示することで、病原体に対する特異的な免疫応答を誘導します。

それが謎だということをはっきり書いた論文がありました。通常の免疫学の知識だと樹状細胞が抗原提示細胞として良く働くわけで、筋細胞じゃだめでしょうと思うところですが、筋細胞も抗原提示細胞となりうるのか（免疫応答を引き起こせるのか）という問題設定が、下の論文です。

To date, no evidence of in vivo transfection of antigen‐presenting cells (APCs) by the SAM vectors has been reported, while the antigen expression has been shown to occur mostly in the muscle fibres after administration with a lipid‐based delivery system,41 leading to the question of whether somatic muscle cells are able to prime CD8 T cells.（CD8 T‐cell priming upon mRNA vaccination is restricted to bone‐marrow‐derived antigen‐presenting cells and may involve antigen transfer from myocytes　First published: 14 July 2015 https://doi.org/10.1111/imm.12505）

上の論文は2015年でもうちょっと古くなりかけですが、最近のレビュー論文を見てみます。下の論文は図解して、筋肉注射、皮下注射などいろいろな注射のパターンでどの細胞にRNAワクチンが取り込まれるのかという可能性を解説しています。

Intramuscular (IM) injection delivers the vaccine into muscles, a deeper tissue under the dermal and subcutaneous layer (Fig. 1c). Muscles contain a large network of blood vessels that can help recruit and recirculate different types of immune cells, such as the infiltrating APCs, to the injection site (Liang et al. 2017). A recent study indicated that after IM injection of LNPs-encapsulated mRNA, the radiolabeled mRNA was detected at the site of injection and draining lymph node for at least 28 h (Lindsay et al. 2019). Detailed flow cytometry analysis showed that APCs in muscle as well as APCs and B cells in draining lymph nodes contained the radiolabeled mRNA (Lindsay et al. 2019). (Formulation and Delivery Technologies for mRNA Vaccines　First Online: 02 June 2020)

RNAは筋肉の細胞に取り込まれるがそれだけでなくAPCにも取り込まれるようです。

1. Published: 01 April 2019 Visualization of early events in mRNA vaccine delivery in non-human primates via PET–CT and near-infrared imaging　Nature Biomedical Engineering volume 3, pages371–380(2019)

抗原提示能はおいておいて、どの細胞に取り込まれるのかという答えに関していえば、いろいろな細胞ということのようです。

Both the Pfizer/BioNTech and Moderna vaccines are being given i.m., so if you’d like to know what parts of your body are producing the coronavirus Spike protein antigen, the answer seems to be the muscle tissue at the site of injection, the lymphatic tissue downstream in your armpit on that side, your spleen, and (for the first day or two) your liver. (COVID-19 mRNA Vaccines: What Happens By Derek Lowe 21 January, 2021)

結局、複数の可能性がそのまま残っているようです。筋肉に注射するので筋肉の細胞に取り込まれるのは確かだが、樹状細胞にも取り込まれる。樹状細胞は抗原提示細胞なのでT細胞に抗原を提示して、免役応答が引き起こされる。筋細胞が取り込んだものに関しては、筋細胞が抗原提示を行うのか、あるいはよくわからないメカニズムでそれが樹状細胞に渡されるのか、はあまりはっきりしないように思えます。非常に基本的なことがらなのに、なんだかはっきりしていない印象です。下のレビュー論文でも、3つの可能性を挙げています。本当に混沌としていますね。こんな基本的なことなのに決着がついていないようです。

Efficient targeting of professional APCs by mRNA vaccines may be one mechanism by which vaccine-specific responses are generated. Mouse studies have demonstrated that direct targeting of dendritic cells (DC) by mRNA was necessary for the induction of antigen-specific T cells [25]. However, direct transfection of APCs has also been proposed to not be required as the antigen can also be produced by muscle cells and further taken up by APCs [26]. In addition, cells that have endocytosed mRNA in LNPs have been shown to secrete extracellular vesicles containing the mRNA which may be an alternative mechanism for delivering mRNA between cells and result in protein translation [27].　（Cagigi, A.; Loré, K. Immune Responses Induced by mRNA Vaccination in Mice, Monkeys and Humans.Vaccines2021,9, 61.）

severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) ワクチンの開発に関する論文

1. COVID-19 vaccine BNT162b1 elicits human antibody and TH1 T cell responses Ugur Sahin, Alexander Muik, […]Özlem Türeci Nature volume 586, pages594–599(2020). Published: 30 September 2020

RNAワクチンに関するレビュー論文

1. mRNA Vaccine Era—Mechanisms, Drug Platform and Clinical Prospection Published: 9 September 2020　International Journal of Molecular Sciences Review