月別アーカイブ: 2022年8月

アレルギーとは

アレルギーの種類

  1. 免疫アレルギー反応(生体に不都合な過剰反応)の様式 Ⅰ型(即時型): 15 ~ 30分で発現。肥満細胞とIgEが関係。重症型はアナフィラキシーショックとなる。代表疾患は 蕁麻疹、花粉症、アトピー性皮膚炎、蕎麦・ナッツ・蜂毒アレルギー、喘息。 Ⅱ型(細胞障害型): 細胞抗原に対するIgGやIgM抗体反応による。代表疾患は天疱瘡・類天疱瘡、溶血性貧血、重症筋無力症。 Ⅲ型(免疫複合体型): IgG、IgMあるいはIgA抗体と抗原が結合した免疫複合体が組織に沈着し、補体を活性化し臓器障害が発生する。代表疾患は糸球体腎炎、SLE、関節リウマチ、血管炎。 Ⅳ型(遅延型): 48時間が反応のピーク。感作Tリンパ球が主役でツベリクリン反応もこれに基づく。 代表疾患は接触皮膚炎、薬疹、アトピー性皮膚炎。代表疾患は接触皮膚炎、薬疹、アトピー性皮膚炎。https://www.tmghig.jp/hospital/department/surgery/dermatology/allergic-dermatitis/
  2. Ⅰ型アレルギーIgEが関与することで引き起こされるアレルギーである。IgEはTh2が産生するIL-4、IL-13によりB細胞IgE産生細胞へと分化することで産生され、肥満細胞、好塩基球のFcεRⅠ(好酸球のFcεRⅡは低親和性のためここに含めない)に結合し、そこにアレルゲンが結合するとFcεRⅠが凝集し、ヒスタミン、ロイコトリエンC4、PAF、好酸球走化因子らが分泌(脱顆粒)され、アレルギー症状が発現します。‥ Ⅳ型アレルギーは抗体が関与する体液性免疫は関係なく、T細胞、マクロファージらが関与する細胞性免疫が深く関係するアレルギーである。Ⅳ型アレルギーは、Th1細胞(ヘルパーT細胞Ⅰ型)とTh2(ヘルパーT細胞Ⅱ型)のどちらを介するかで2つの経路に分けて考えることができる。 ・ Th1が関与する場合は、Th1の活性化→IL-2、IFN-γなどの産生→マクロファージや好中球、NK細胞による異物の処理の過程で起こる炎症を指しますが、Th2が関与する場合は、Th2の活性化→IL-5の産生→好酸球による異物の処理の過程で起こる炎症、というように同じ炎症でもその原因は異なっている。https://kanri.nkdesk.com/hifuka/yougo27.php

薬剤アレルギー

  1. How sensitisation to the drug occurs, to what extent T cells are involved, and how the different pathologies are related to the symptoms of drug allergy are still unknown. https://thorax.bmj.com/content/55/suppl_2/S61

アレルギーと2型免疫応答

  1. allergic diseases are characterised by a skewing of the immune system towards a T-helper cell type-2 (Th2) phenotype https://erj.ersjournals.com/content/26/6/1119
  2. The majority of patients with AD, CRS and asthma involve, or result from, an overexpression of type 2 inflammatory pathways https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.14318

肉芽腫、肉芽腫性免疫応答とは

肉芽腫

  1. 肉芽腫性免疫応答は,起因物質や病原体を生体から隔絶しようとする防御反応の一種であると考えられる.結核菌や寄生虫などの病原体に反応したマクロファージやこれに
    由来するとされる類上皮細胞や多核巨細胞などが集簇し,周囲の反応性リンパ球とともに起因病原体を限局化する.肉芽腫が成熟すると周囲には線維芽細胞の増生膠原線維
    の沈着がみられ,起因物質をさらに強固に隔絶する.肉芽腫性炎症は結核,らい,住血吸虫症,ベリリウム症,サルコイドーシスなど様々な疾患で認められる.https://kenkyuukai.m3.com/journal/FilePreview_Journal.asp?path=sys%5Cjournal%5C20120502165224-62EA5D3B8D71DDBF681202EAC3909644AE3DA37015C53708.pdf&sid=595&id=118&sub_id=1608&cid=471
  2. サ症の病因は未だに明らかとはなっていないが,その病態は遺伝的素因を背景とした,何 らかの抗原(有機,無機,微生物など)に対する宿主の免疫反応であると理解されている. 免疫病理学的には,病変局所での CD4 陽性(ヘルパー)T 細胞のオリゴクローナルな増殖 と非乾酪性類上皮細胞肉芽腫の形成が見られる https://www.jssog.com/wp/wp-content/themes/jssog/images/system/guidance/2-1-2.pdf

肉芽腫と1型および2型免疫応答

  1. In the late 1800s, granulomas were first identified as swellings found in tuberculosis, leprosy, syphilis, and leishmaniasis patients (1). They are now defined as an accumulation of immune cells whose function is to confine a chronic nondegradable product (2). They vary considerably in size, composition, function, and organization (3) and are classified according to their etiology (2, 4, 5). Here, we will focus on the hypersensitivity granuloma, formed as a protective response by the immune system to confine/control pathogen spread. Cytokines play a major role in this type of granuloma formation (6,–10), dictating whether T helper 1 (Th1) or T helper 2 (Th2) granulomas are formed, the latter being less well understood. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6759305/

喘息とは

喘息

  1. Treating asthma means treating airway smooth muscle cells

喘息(asthma)と2型免疫応答(Th2応答)

  1. 喘息病態の新理解(Th2,ILC2,好中球性)日本内科学会雑誌 108 巻 6 号
  2. The leading cause of asthma development is the breakdown of immune tolerance to inhaled allergens, prompting the immune system’s aberrant activation. During the early phase, also known as the sensitization phase, allergen-specific T cells are activated and become central players in orchestrating the subsequent development of allergic asthma following secondary exposure to the same allergens. It is well-established that allergen-specific T helper 2 (Th2) cells play central roles in developing allergic asthma. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.637948/full
  3. The Role of Type 2 Innate Lymphoid Cells in Allergic Diseases https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.586078/full

喘息と非2型免疫応答

  1. https://www.jstage.jst.go.jp/article/arerugi/67/7/67_901/_pdf/-char/en

気道の生体防御機構:喀痰(かくたん)・咳嗽(がいそう)

気道の働き

  1. 気道系の防御反応とその制御 第21回日本胸部疾患学会総会1981年5月シンポジウム
  2. Airway Mucus Function and Dysfunction

    doi: 10.1056/NEJMra0910061 イラスト付き解説

生体防御

  1. 非自己を排除する防御システム全てが免疫です(かねしろクリニック 大阪府豊中市)病気になれば咳・痰・鼻水・涙・下痢・嘔吐などの症状が出ますが、これらも病原体を排除するための立派な免疫ですが咳止めや下痢止めを使えば病原体を排除するのを妨げ、悪化する事があります

気道の生体防御機構

  1. 気道は外気に直接曝されているために大中の塵埃,微生物などの異物による侵襲を受けやすい.故に,気道には,咳嗽,粘液分泌,粘液毛輸送などの生体防御機構が発達している.https://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj1944/108/3/108_3_144/_pdf

  1. 健常者でも1日約10~100 mLの気道分泌物があり,おもに気管支の気管支腺や杯細胞から産生される.気管支腺は粘液細胞漿液細胞からなる混合腺である.粘液細胞は糖蛋白を分泌し粘稠度を増加させる.漿液細胞は水分,電解質,分泌型IgA,分泌型IgM,リゾチームなどを分泌し,粘稠度を低下させる.産生された粘液は気道上皮表面を薄く覆い,気道の乾燥を防ぐとともに,吸入された塵埃や微生物をとらえる.その後,気道上皮細胞の繊毛運動により中枢気道に送られ,喉頭で無意識に嚥下されている.種々の原因により気管支腺や杯細胞が刺激されたり,それらの肥大化や増生が促されると気道分泌物量が増加し,として自覚される.コトバンク
  2. https://kotobank.jp/word/%E7%97%B0-94842
  3. 気管支に入ってきた異物を、粘膜の粘液産生細胞から分泌される粘液がキャッチ。すると線毛が働き、粘液と異物を喉の方へ押し出します。 https://www.seihaito.jp/structure/index.html
  4. 呼吸によって、気道にはごく小さな異物や細菌などが入ってきます。それらの異物をキャッチし、気管支を常にきれいに保つはたらきをしているのが、気管の粘膜を覆う細かな線毛と気道液です。気管支に入ってきた異物を、粘膜から分泌される粘液がキャッチし、線毛がエスカレーターのように、粘液と異物をのどのほうに運び出します。https://www.kobayashi.co.jp/brand/dusmock/cause.html
  5. 下気道の役割は、線毛運動による異物の捕捉(ほそく)と喀出(かくしゅつ)です。気道の内側は多列線毛上皮でできています。この細胞が持っている線毛は、40μm以下の微粒子を捕捉し、線毛運動によって上部へと押し出します。これらの微粒子は、同じところに存在する杯細胞から分泌された粘液と混ざり合い、痰として喀出されます。 看護roo!
  6. 喀痰の科学と臨床~「咳嗽・喀痰の診療ガイドライン2019」をふまえて~ 気道炎症を来たす病態や疾患においては,気道過分泌が生じるため,粘液線毛クリアランスによる処理能力を上回り,これを咳クリアランスが代償することで,咳嗽と共に気道分泌物が喀痰として気道外に喀出される.このように,呼吸器疾患の診療においては,咳嗽と喀痰を切り離して考えることはできない.

2型免疫応答とは

免疫の研究に関する記事を読んでいると2型免疫応答、2型免疫反応、2型炎症応答といった言葉をよく見かけます。これらは同じことを指しているようですが、「2型」とは一体どういうことなのでしょうか。

2型という言葉の由来

ウィキペディアの説明が、わかりやすくまとまっています。

1986年に1型ヘルパーT細胞(Th1)と2型ヘルパーT細胞(Th2)が発見されて以来、両者が互いの活性を抑制し合い、そのバランスが免疫制御上重要であると考えられてきた。この考え方の下、アレルギー性疾患はTh2が過度に活性化した「Th2炎症」と呼ばれてきたが、2010年にナチュラルヘルパー細胞(NH細胞。ILC2細胞の一つ)が発見され、Th2サイトカイン(IL-5,IL-13)を大量に放出する事が判明し、喘息等の病態に関与する旨が明らかになるにつれて、Th2とILC2の双方を含む用語として「2型炎症」(免疫反応全体を指して「2型免疫」という)と呼ばれるようになった。(2型炎症 ウィキペディア)

2型という言葉は、2型ヘルパーT細胞(Th2)に由来しています。しかしTh2細胞だけが出すと思われていたサイトカイン(IL-5, IL-13など)を出す新たな種類の細胞、ILC2細胞が2010年に発見されたため、Th2とILC2とが関与する応答を併せて2型と呼ぶようになったようです。

  1. 2型炎症反応 実験医学online 2型サイトカインの産生を主軸とする炎症反応. 主に寄生虫に対する生体防御反応として機能する一方で,アレルギー性炎症の主因ともなっている.

1型と2型のバランス

  1. ヘルパーT細胞が持つ2つの顔 5. 獲得免疫「Th1細胞」と「Th2細胞」の働き(イムノバランス)Th1細胞は、細菌やウィルスなどの異物に対して反応します。‥「Th2」細胞は、ダニやカビ、花粉などのアレルゲンに反応します。‥どちらか一方の反応が過剰にならないように、それぞれの細胞から分泌される「IFN-γ」と「IL-4」のサイトカインがお互いの働きを抑制し合うようにも働いています。
  2. https://www.osaka-med.ac.jp/deps/opt/oldweb/staffonly/pdf/clinicalstudy_28_01.pdf
  3.  HygienehypothesisとTh1・Th2系のアンバランス-良好な地球規模的自然環境の重要性 近藤直実 岐阜大学医学部小病態学 日本小アレルギー学会誌第17巻第2号155~162,2003 アレルギーの発症に関してヘルパーT細胞のThl系Th2系の議論に加えて,近年Hygienehypothesis(衛生仮説)が提唱されている.
  4. Th1細胞とTh2細胞 ヘルパーT細胞には、Th1細胞とTh2細胞とがある。抗原提示細胞が、IL-12を産生するか、それとも、PGE2を産生するかが、Th1細胞(細胞性免疫)と、Th2細胞(液性免疫)のどちらが優位になるのか、決定している。リノール酸(LA)やアラキドン酸の摂取量が多いと、PGE2の産生が過剰に行われ、Th1細胞による細胞性免疫が低下し、発熱期間が長引き(熱が長く続く)、Th2細胞による抗体産生が過剰に行われ、アレルギー体質になりやすくなると、考えられる。

2型炎症応答

  1. 2型炎症応答寄生虫の感染や,アレルゲン毒素アジュバントなどの刺激により生体内で引き起こされる炎症応答である.刺激物質の侵入に応じて免疫細胞からIL-4, 5, 13などの2型サイトカインや免疫グロブリンE(IgE)が産生され,好酸球をはじめとしたエフェクター細胞の働きと粘膜分泌平滑筋収縮によって,原因となった刺激物質が体内から排除される.2型炎症応答は寄生虫の感染に対しては生体防御機構として働くが,アレルゲンなどに対して起こるとアレルギー症状をもたらし生体に有害な反応となる.(神経系による2型自然リンパ球と2型炎症応答の制御 森山 彩野 生化学 Journal of Japanese Biochemical Society 91(5): 711-714 (2019))
  2. 一般的に一般的に蠕虫感染症ではTh2型免疫応答が優位となり、血中IgE好酸球が増加することによって、感染に対して抵抗性を示します。https://www.hyo-med.ac.jp/department/immunology/project/immune_response.html
  3. Type-2-cell-mediated immunity, rich in eosinophils, basophils, mast cells, CD4+ T helper 2 (Th2) cells, and type 2 innate lymphoid cells (ILC2s), protects the host from helminth infection but also drives chronic allergic diseases like asthma and atopic dermatitis. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761315002745

アレルギー

  1. アレルギー総論

アレルギーと2型免疫反応

  1. 自己免疫疾患をより良く理解するための免疫学  第9回 アレルギー JBスクウェア

アレルギーと自然リンパ球

  1. 自然リンパ球関連サイトカインとアレルギー 小端 哲二 獨協医科大学免疫学講座 耳鼻免疫アレルギー(JJIAO) 35(2): 18, 2017

1型免疫応答

  1. The type I IFN response to extracellular bacteria in the airway epithelium Dane Parker and Alice Prince. Trends Immunol. 2011 Dec; 32(12): 582–588.

 

記憶型病原性Th2(Tpath2)細胞

  1. 各種サイトカインで誘導される2 型免疫応答による組織線維化のしくみ  平原 潔, 中山 俊憲- 千葉大学大学院医学研究院免疫発生学講座 医学のあゆみ  Volume 271, Issue 5, 486 – 490 医歯薬出版株式会社 (2019) (1,320円)

科研費申請書の書き方:業績欄をどう書くか

科研費の基盤Cや若手研究は、業績欄が2ページあります。研究者の遂行能力と研究環境を書きなさいというセクションです。2つ書くから1ページずつ、じゃあありません。遂行能力と研究環境のどっちが審査委員にとって重要かといえば、もちろん遂行能力(=過去の業績)なわけですから、分量としては、1.5ページ以上を業績の記述に割き、半ページ~4分の1ページ程度、環境について書くくらいが適当なバランスだと思います。

臨床系の人は、原著論文と、症例報告と、総説その他エディトリアルなどをごちゃまぜに書く人がいますが、それは全くお勧めしません。なぜなら、原著論文こそが最重要であって、それ以外は、さほど重みがないからです。審査委員がこのセクションで知りたいことは、ファーストオーサーの論文が何本あるのか、どのジャーナルに出しているのか(トップジャーナルに出しているか)、最近の仕事かどうかです。それが瞬時にわかるように書かないと、意味がないのです。古い先生は昔と同様に論文リストを書いてお終いにする人が多いのですが、それだけだとアピール不足。やはり、過去の論文のどれが、どんなふうに今回の研究計画に関連するのかをしっかり日本語の文章でも書いたほうが良いです。科研費の採択は、他人の書いた申請書と比べられて決まるわけですから、楽して書いたものと精魂込めて丁寧に書かれたものとが比べられたときに、どちらが好印象を残すかは明らかでしょう。

審査委員目線で自分が書いた申請書をチェックできる客観性を備えた人のほうが、採択される可能性は高いといえます。

論文業績が無い場合の書き方

博士号を持っていないため基盤研究(C)に出すのだが、英文の原著論文が筆頭では一方もないとか、若手研究に出すのだが博士論文の一報しか発表論文がないとか、業績が少なくて困っている人は、どう業績欄を埋めればいいのでしょうか。

まず大事なことは、業績がなくても業績欄の2ページは最後の行まで書ききることです。業績はなくても誠意、熱意があることを示しましょう。で、何を書くかですが、一報でも論文があるのなら、その論文の紹介を図なども交えてしましょう。研究計画と関連性が薄くても構いません。研究遂行能力、計画の実現可能性を示すことが、このセクションを書く目的だからです。論文がないなら学会発表の内容でもいいので、とにかく書きましょう。論文になっていないけれどもデータが何かあるのなら、その図を載せて解説しましょう。臨床経験しかないのなら、日常の臨床業務のことでも書いたほうが、余白を残すよりはましです。基盤研究(C)で研究分担者を置いている場合は、もちろん研究分担者の業績も書きます。ただし、研究代表者よりも多くのスペースを割くのはバランスが悪いので気を付けましょう。

科研費申請書の書き方:勝てないケンカはしない

書き方というよりも、採択されるための戦略の話なのですが。どんなに頑張って科研費の申請書を書いても、しょせん科研費にはライバルが存在しており、相対的な評価で序列が付けられて採否が決まります。研究テーマや研究計画が十分練られた研究計画調書が集まってくると、最後は業績の良し悪しが効いてきます。つまり、どれほど申請書の完成度を上げたとしても、かなわないときにはかなわないのです。

自分は神経内科医だから神経内科学関連、自分は循環器医だから循環器内科学関連などと、科研費を応募する審査種目を決めつけてしまってはいませんか?自分の研究計画のキーワードを用いて、KAKENを検索してみてください。類似した研究テーマは実はいろいろな審査種目で採択されていることがあります。

そして採択課題、研究代表者、リサーチマップ(もしリンクがなければグーグル検索)、あるいはその研究者の所属する大学の教員データベースなどを調べて、どれくらい業績のある人がその審査種目で採択されているかを眺めてみましょう。もちろん、ここでのポイントは、どれくらい業績が無い人でも採択されているのか?です。

審査種目の競合の強さを調べて、ここなら自分の業績でも太刀打ちできると思えるような、勝てる土俵で勝負しましょう。科研費は参加することに意義があるオリンピックではないのです。応募して採択されてナンボです。

同じような申請書を、不採択になった翌年、審査種目を変えて出しただけで採択されたという例があることは、皆さんも聞いたことがあるはず。世の中は、不均一にできているのです。

科研費申請書の書き方

 

科研費の教科書

 

科研費申請書の書き方:業績をアピールせよ!

科研費が採択されるために必要な要素は、人によって考えかたがいろいろでしょうが、業績が大事だということに異論を唱える人はいません。じゃあ、業績があれば採択されるのかというと、そうでもないのです。業績があることが伝わって初めて採択に近づきます。業績欄のページに業績リストを載せて安心していませんか?

業績欄は、科研費の申請書の後ろのほうにあります。審査委員によっては業績を気にせずに最初のページから順番に読んでいく人も結構います。そして、途中まで読んで良い印象を持たなかった場合には、業績のページに到達する前に「不採択」の判断を下してしまっているかもしれません。ページをめくって業績が多少あることに気付いたとしても、一度決めた決定を覆すのは難しいでしょう。

今どきの科研費は業績だけ見せれば通るほど甘くはないのです。研究目的や研究計画がきちんと説明できていない研究者にたとえ業績が多少あったとしても、それは指導者が論文を書いてあげていただけなんじゃないの?と勘繰られます。論理的な文章を書けない人に論文業績だけあるのは不自然だからです。

そんなわけで、業績がありますアピールは、申請書の最初のほうからしておく必要があります。どのくらい最初かというと、概要でもいいです。市販されている科研費の教科書を読むと、概要では文献の引用はしないと教えているものもありますが、それは別に絶対的なルールではありません。絶対に見落とされたくない素晴らしい論文を最近出したのであれば、概要で(もちろん本文でも)示してあげて、業績アピールしても全然かまいません。あとは、背景、着想に至った経緯、独自・創造性、国内外の研究動向と本研究の位置づけ、研究計画、準備状況、どこでも構いません。自分の論文業績を引用できそうなところで、どんどん引用してアピールしましょう。

謙虚な性格な人は、そんなにアピールしたら審査委員が反感をもったり嫌悪感を持ったりするのではないかと心配してしまうかもしれません。まあ、日常生活や学会で会って話をしているときに、最近論文を出しましたアピールをすると、場合によっては嫌な感じと思われるかもです。しかし、科研費の申請書というのは特別な場所です。どれだけ自分の業績をアピールしても、それが嫌味になることはありません。審査委員が審査するのを楽にしてあげるだけのことです。

業績欄に、最近出した素晴らしい論文や、総説や、症例報告が入り混じった十数報のリストがあったとして、審査委員がその中からパッとトップジャーナルの論文を見つけ出してくれるでしょうか?審査委員は審査の作業でくたくたに疲れているので、おそらく、なんだ臨床報告のリストかと思って素通りするだけでしょう。審査委員の興味はファーストオーサーでトップジャーナルもしくはその研究領域で認められているジャーナルに最近論文がどのくらい出ているのかです。それが一瞬でわかるような業績リストでなければ、業績リストを載せた効果はあまりありません。査読付き原著論文と総説と症例報告は、分けて、別々のリストとして表示しましょう。

科研費の教科書

  

科研費申請書の書き方