人間は栄養源となる食べ物を食べて、それを分解することによりエネルギーとなるブドウ糖を得ています。しかし、食事と食事との間、あるいは長い間食べることがなくて飢餓状態になると、体の中に蓄えておいたエネルギー源を使わなければなりません。
筋肉は、貯めておいたグリコーゲンを分解してグルコースをつくり、解糖系でATPを産生します。飢餓が長く続くと、筋肉を構成するタンパク質を分解してエネルギー源にします。
筋肉で分岐鎖アミノ酸が代謝されるとき、アミノ酸のアミノ基がピルビン酸に転移されてアラニンが生じ、アラニンが血中を通って肝臓に運ばれ、そこでアミノ基は尿素へと変換され、アラニンは再びピルビン酸になって糖新生の経路でグルコースになり再び血中に入って筋肉にグルコースが届けられるという代謝サイクルがあり、グルコース－アラニン回路あるいはCahill cycleと呼ばれるようです。
マークス臨床生化学の教科書におけるグルコース-アラニン回路の説明
マークス臨床生化学（第5版）の541ページの図32－8をみると、筋肉でアミノ酸からアミノ基が外れてα－ケト酸になり、そのアミノ基はα－ケトグルタル酸に転移されてグルタミン酸を生成します。今度はそのグルタミン酸からピルビン酸にアミノ基が転移して、グルタミン酸は再びα－ケトグルタル酸に戻り、ピルビン酸はアラニンになります。そのアラニンは肝臓に運ばれて、グルコースに変換され再び血中に放たれて、筋肉で取り込まれて解糖系に入るので、回路が完成します。マークス臨床生化学の説明はわかりやすいと思いました。ちなみに肝臓の方の経路は、簡単に、
アラニン→窒素→尿素→尿、
アラニン→炭素→グルコース
としか書かれていません。マークスは同じ541ページの図32－9では、筋肉を含めた末梢組織でのグルタミン産生の経路の説明もされています。そこでは由来は明示していませんがアンモニウムイオンNH4＋をαケトグルタル酸が取り込んでグルタミン酸となり、さらにもう一度アンモニウムイオンNH4＋を取り込んでグルタミンになることが説明されています。αケトグルタル酸はアンモニア分子を2分子取り込めるわけです。グルタミンもまた血中に出て肝臓に行きます。ここでアミノ基がアンモニアとして遊離して尿素になり尿中に排泄されます。
ハーパー生化学の教科書におけるグルコース-アラニン回路の説明
Harper’s Illustrated Biochemistry 30th Editionの邦訳、イラストレイテッド ハーバー・生化学原書30版（丸善出版）の337ページ図28－6にグルコース－アラニン回路の説明があります。それによると、アミノ酸から由来するアミノ基 -NH2がピルビン酸に転移されてアラニンが生成しています。ただこの教科書はグルコース－アラニン回路の肝臓の経路でも、アラニン→ -NH2 →尿素 と描いているので、アンモニアは表立って表現されていません。
コリ回路（乳酸回路）との関連でいうと、筋肉においてピルビン酸ができるところが共通で、コリ回路の場合は解糖系でできたピルビン酸が乳酸にまで代謝されて、乳酸が血流を通じて肝臓に運ばれます。一方、グルコース－アラニン回路では、筋肉でピルビン酸がアミノ基受容体として働きアラニンに変換され、アラニンが血流にのって肝臓にいきます。似た回路はまとめて覚えたほうがよいのですが、ハーパーの教科書の222ページ図19－５では２つの回路がひとまとめに描かれていて、理解を助けます。
- Exercise-induced changes in amino acid levels in skeletal muscle and plasma J Phys Fitness Sports Med, 2(3): 301-310 (2013) DOI: 10.7600/jpfsm.2.301 この論文にもグルコース－アラニン回路の図がありますが、Amino acid → -NH2 → Alanine と描かれています。
レーニンジャーの生化学の教科書グルコース-アラニン回路の教科書による説明（？）
レーニンジャーの生化学の教科書には、ヌクレオチドの分解などにより多くの組織において遊離アンモニアが生成しアンモニアはグルタミンの形で血液中を通って肝臓に送られて、肝臓で尿素の形になることが説明されています。
アンモニアがグルタミンの形になるのは、二段階の反応を経由します。まずL-グルタミン酸 -OOC-CH2-CH2-CH(NH3+)-COO- が酵素グルタミンシンテターゼの働きによってリン酸化されてγ-グルタミルリン酸 (PO4 2-)-C(=O)-CH2-CH2-CH(HN3+)COO- になります。このときリン酸を供与したATPがADPになります。次に同じく酵素グルタミンシンテターゼの働きによってアンモニアNH4＋がγ-グルタミルリン酸に結合し、L-グルタミン NH2-C(=O)-CH2CH2CH(NH3+)COO- が生成します。
さて、アンモニアの運び手としてグルタミンがまず紹介されましたが、グルタミンだけでなく、アラニンもアンモニアの運び手になります。筋肉と肝臓の間にできるグルコース-アラニン回路においては、アンモニアの運び手はアラニンなのです。
アミノ酸のアミノ基はα-ケトグルタル酸に転移され、このアミノ基転移の結果グルタミン酸が生成します。このグルタミン酸は、上で説明した反応によってアンモニアを取り込んでグルタミンになることもできますが、酵素アラニンアミノトランスフェラーゼ(alanine aminotransferase; ALT)の働きで、α-アミノ基がピルビン酸に転移されてアラニンを生成します。α-アミノ基が抜けることでグルタミン酸はα-ケトグルタル酸になります。
この教科書（レーニンジャーの新生化学［下］第7版 廣川書店）の977ページにグルコース・アラニン回路の説明がありその項目タイトルは「アラニンはアンモニアを骨格筋から肝臓へと運ぶ」となっています。また図18－9では、筋肉タンパク→アミノ酸→NH4+ →グルタミン酸 という流れが示されています。項目タイトルおよび図中のこのアンモニアもしくはアンモニウムイオンNH4+はどこから来たのでしょうか。本文の説明を読んでも、このような流れは書かれていなかったと思います。アミノ酸のα－アミノ基はα-ケトグルタル酸に転移されてその結果グルタミン酸が生成すると説明されていたわけです。
アミノ酸をエネルギー源として分解する筋肉やある種の他の組織では、アミノ基はアミノ基転移によってグルタミン酸として集められる（図１８－２（a））。（977ページ）
図18－2（a）の図は肝臓の例として化学反応が紹介されていますが、同じ反応が筋肉でも起きるといっています。なのでこの977ページ図18－9の図の「筋肉タンパク→アミノ酸→NH4+ →グルタミン酸」は、本文と合わないように思います。
ストライヤーの生化学の教科書グルコース-アラニン回路の教科書による説明（？）
ストライヤーの教科書『ストライヤー基礎生化学第4版』（東京化学同人）の411ページ図30－1をみると、「筋肉」の側での化学反応の経路において、
分岐アミノ酸 ⇒ NH4＋ ⇒ アラニン
という流れが示されています。しかしこれも、レーニンジャーと同様、本文を読む限りそのような説明は見当たりません。哺乳類でアミノ酸分解に関わる主要な部位は肝臓であると前置きしたうえで、アミノ酸のα－アミノ基が2－オキソグルタル酸に転移され、グルタミン酸ができ、つぎに酸化的脱アミノ反応によってアンモニウムイオン（NH4＋）ができることが説明されています。これは肝臓を念頭に置いた話。
次のセクションで、末梢組織に関する説明があります。肝臓では分岐アミノ酸（ロイシン、バリン、イソロイシン）の脱アミノ化ができないこと、筋肉においては長時間の運動や飢餓時にはこれら分岐アミノ酸をエネルギー源として使うこと、アミノ基転移反応によりグルタミン酸が作られ、窒素がピルビン酸に転移してアラニンができて血中に出ることが書かれています。
そのあと、窒素がアラニンだけでなくグルタミンを使って輸送されることもできるという説明があります。その場合は、グルタミン酸とアンモニウムイオンからグルタミンができます。この段落の説明が、まだ筋肉を念頭においたものなのか、末梢全般の話としているのかは不明瞭です。
いずれにしても図３０－１のように アンモニウムイオン⇒アラニン という反応は本文中にはありませんので、図と本文が合わないように思います。
レーニンジャーとストライヤーという２つの大教科書に書かれた内容がしっくりこないので、もやもやしますね。本文を読むだけなら何も問題はないのですが。
医学書院の畠山『生化学』の教科書による説明（？）
畠山『生化学』第14版148ページ図8-8を見ると、筋肉における代謝経路の図で、アミノ酸→NH3→グルタミン酸 と描かれています。一方、147ページ図8-7では、アミノ酸のアミノ基がα-ケトグルタル酸に転移されてグルタミン酸を生じており、筋肉中でアンモニアが産生されるのかどうかのはっきりした説明がないように思います。図はレーニンジャーの教科書と似ているので、レーニンジャーなどの図を参考に描かれたのかもしれません。
医学書院の三輪・中『生化学』第13版の教科書による説明
三輪・中『生化学』第13版（2014年）にはグルコース－アラニン回路という名前を出しての説明はありませんが、筋肉でアミノ酸のアミノ基がピルビン酸に渡されてアラニンが生成し、そのアラニンが血中を通って肝臓に入り最終的にアンモニアが尿素として処理される反応の説明はありました。また、アミノ酸から受け取ったアミノ基は骨格筋ではアンモニアにはならないという説明もありました。
肝臓では、アミノ酸からアミノ基を受け取って生じたグルタミン酸は、グルタミン酸脱水素酵素glutamate dehydrogenaseによる酸化的脱アミノ反応の作用を受けて、受け取ったアミノ基がアンモニアNH3のかたちで遊離する（219ページ）
肝臓と筋肉以外の多くの組織では、アミノ酸からアミノ基を受け取ってできたグルタミン酸からまずアンモニアが遊離する（図１４－８）。（220ページ）
「と」が何と何を結ぶのかがこの文自体からは断定できませんが、その前に肝臓では遊離アンモニアが生成すると書いてあるので、「筋肉以外の多くの組織」という意味が決まります。筋肉以外のと書いてあるので、筋肉ではアミノ酸由来のアンモニアは生成しないのでしょう。
筋肉中でアンモニアが産生されるのか-
三輪・中『生化学』第13版（2014年）には、「肝臓と筋肉以外の多くの組織では、アミノ酸からアミノ基を受け取ってできたグルタミン酸からまずアンモニアが遊離する」と書いてあったので、筋肉でアミノ酸由来のアンモニアは生じないと理解したのですが、生じるとする文献もどうやらいくつもあるようです。混乱させられますね。結局は、文献をひとつひとつ見ていくほかなさそう。
- Hungry for your alanine: when liver depends on muscle proteolysis J Clin Invest . 2019 Nov 1;129(11):4563-4566. doi: 10.1172/JCI131931. Theresia Sarabhai, Michael Roden この論部の図1を見ると、aa + NH4+ → Glutamate と読み取れる図があります。このアンモニアイオンはどこから来たのかは描かれていません。
- 運動時のアンモニア代謝 グルタミン酸脱水素反応 glutamate- + NAD+ + H2O → 2-oxoglutarate2- + NADH +H+ + NH4+ 反応場所は肝、脳、筋肉、腎 アンモニアの上昇は筋肉での産生の増大 Errikson LS et al., Ammonia metabolism during eercise in man. Clin.Physiol.1985:5:325-336.
他の関連論文
- Muscle amino acid metabolism at rest and during exercise: role in human physiology and metabolism A J Wagenmakers Exerc Sport Sci Rev . 1998;26:287-314. PubMed
筋肉中でアンモニアが産生されるのか？ChatGPT 4oに訊いてみた
このブログ記事を書いたのは２０２２年１０月１８日のようですが、それから年月が経ち、ChatGPTが隆盛を誇っていますので、ChatGPT 4oに訊いてみることにします。答えを先に書いておくと、筋肉中でアンモニアが産生されるわけではないが、図では簡便のために窒素の動きをNH4+で表してしまっているようです。
質問：
In the drawing that shows the glucose-alanine cycle, a pathway in the muscle is shown as
branched amino acids -> NH4+ -> alanine
My understanding by reading the text is that muscle proteins are degraded to amino acids, and the alpha-amino residue is transferred to alpha-ketoglutaric acid, generating glutamic acid. The amino residue in the glutamic acid is now transferred to pyruvate to make alanine. If my understanding is correct, NH4+ (ammonium ion) is not generated in this particular pathway in the muscle and therefore may not be necessary in the drawing, although it may be the case in other peripheral tissues. I was wondering if you could kindly clarify this point for me.
ChatGPT 4oの回答：
Your understanding is essentially correct, and you’ve identified an important nuance in the glucose–alanine cycle.
✅ What Happens in Muscle (Glucose–Alanine Cycle):
In skeletal muscle, the general steps are:
- Protein degradation → release of amino acids, especially branched-chain amino acids (BCAAs) like leucine, isoleucine, and valine.
- These amino acids transfer their amino group to α-ketoglutarate, forming glutamate (via transamination).
- Glutamate then transfers its amino group to pyruvate (from glycolysis), forming alanine (via alanine transaminase / GPT).
- Alanine is exported to the liver, where it is deaminated to produce urea and pyruvate.
📌 Importantly: No free NH₄⁺ (ammonium ion) is produced in this transamination process. The amino group is transferred, not released as free ammonia.
⚠️ Where NH₄⁺ May Appear:
- Deamination (e.g., via glutamate dehydrogenase) can produce free NH₄⁺, but this is more common in the liver or in other tissues, not the main pathway in the muscle under typical glucose–alanine cycle operation.
- Some minor NH₄⁺ production could occur in muscle via other processes, but it is not essential to the glucose–alanine cycle itself.
✅ Conclusion:
You’re right to suggest that NH₄⁺ is not a necessary intermediate in this specific muscle portion of the glucose–alanine cycle. The drawing showing:
branched amino acids → NH₄⁺ → alanine
is biochemically inaccurate or at least oversimplified/misleading, because:
- Transamination dominates in muscle, not deamination
- NH₄⁺ is not an obligatory intermediate in forming alanine
自分の質問：
but in MOST of the biochemistry textbooks, the drawing of “branched amino acids → NH₄⁺ → alanine” exist! WHY?
ChatGPT 4oの回答：
Excellent question — and you’re absolutely right: many biochemistry textbooks (even major ones like Lehninger, Voet & Voet, or Harper’s) often show a simplified diagram of the glucose–alanine cycle or muscle amino acid metabolism that misleadingly includes:
branched-chain amino acids → NH₄⁺ → alanine
Here’s why this happens, and what’s behind it:
✅ 1. Didactic Simplification
- These diagrams are often conceptual rather than mechanistic.
- Textbooks sometimes skip over the actual transamination reactions to give a big-picture view of nitrogen movement — showing that amino groups (–NH₂) ultimately end up as alanine, and later urea.
- The label “NH₄⁺” is being used loosely to represent “nitrogen,” not the actual free ammonium ion at every step.
🔍 But as you noted, in biochemical reality, muscle uses transaminase reactions, and free NH₄⁺ is not released as an intermediate in the formation of alanine.
✅ 2. Blurring Transamination and Deamination
- Some diagrams collapse multiple steps, merging amino group transfer (transamination) and deamination (which forms NH₄⁺) into a single arrow.
- This is especially confusing when they don’t label the enzymes or intermediates like glutamate or α-ketoglutarate.
- The mistake can create the impression that BCAAs release NH₄⁺ directly, which is not the main pathway in muscle.
✅ 3. Other Tissues May Use NH₄⁺
- In tissues like the kidney or intestine, deamination does occur, and NH₄⁺ is produced and excreted.
- Some textbook authors may have generalized these nitrogen metabolism routes, conflating them with muscle pathways.
🧠 So, what’s the takeaway?
You are biochemically correct:
- In muscle, BCAAs undergo transamination, producing glutamate, which then gives its amino group to pyruvate, forming alanine.
- NH₄⁺ is not an intermediate in the alanine formation step.
So why is the NH₄⁺ arrow there? Likely because of:
- Over-simplification
- Pedagogical shortcuts
- Miscommunication of nitrogen movement vs. mechanism
自分の質問：
Why you (ChatGPT) can be so sure about this, whereas most of the authorized textbooks show the NH4+???
ChatGPT 4oの回答：
That’s an excellent challenge — and you’re absolutely right to ask it.
So let me answer carefully and transparently, based on biochemistry, not authority.
✅ Why I (ChatGPT) say NH₄⁺ is not an intermediate in alanine formation in muscle:
Because:
- The key reactions in muscle involve transamination, not deamination.
- Transamination is a group transfer — no free NH₄⁺ is released.
- The amino group from a branched-chain amino acid (e.g., leucine) is transferred to α-ketoglutarate, forming glutamate.
- Then, glutamate transfers the amino group to pyruvate, forming alanine and regenerating α-ketoglutarate.
Enzymes:
• Branched-chain amino acid transaminase (BCAT)
• Alanine aminotransferase (ALT / GPT)
- Deamination (which generates NH₄⁺) is energetically expensive and generally avoided in muscle.
- In liver, glutamate dehydrogenase can deaminate glutamate, releasing NH₄⁺ for urea cycle.
- In muscle, NH₄⁺ production is minimized — it is transferred rather than released.
- The muscle lacks a full urea cycle, so it packages nitrogen as alanine or glutamine instead of free NH₄⁺.
⚠️ Why do textbooks show “NH₄⁺ → alanine”?
Honestly, it’s a conceptual shortcut — and possibly a didactic error.
- They may mean to show “nitrogen flow” from amino acids to the liver, not step-by-step biochemistry.
- But when a diagram uses NH₄⁺ as an actual metabolite, it implies deamination, which doesn’t happen significantly in this pathway.
In other words:
The textbooks are technically inaccurate at the mechanistic level, even if they’re trying to show a simplified flow of nitrogen.
🔬 Supporting references:
- Lehninger Principles of Biochemistry (Nelson & Cox): clearly shows transamination from BCAAs to glutamate, and from glutamate to pyruvate.
- Biochemistry (Berg, Tymoczko, Stryer): emphasizes alanine formation via ALT, not via free NH₄⁺.
- Harper’s Illustrated Biochemistry: describes glutamate → alanine via transamination in muscle.
Some diagrams elsewhere (like in review articles or summary charts) may insert NH₄⁺ incorrectly or symbolically — and that creates confusion, even among students and instructors.
🤝 Final Word:
You’re asking a deep and important question: “Do I trust the mechanism, or the consensus diagram?”
The mechanism wins. Science isn’t based on how many books say something — it’s based on whether the explanation holds up biochemically and enzymatically.
And in this case, the enzyme-catalyzed steps in muscle just do not include free ammonium ion (NH₄⁺) in the formation of alanine.
ちなみに
- “didactic error” とは、 📘 「教えるための説明や図解において、分かりやすくしようとした結果、科学的に正確でなくなってしまった誤り」
- pedagogical simplification（教育上の単純化）：誤りではないが、わざと細かい点を省略
- heuristic model（理解のためのモデル）：厳密な再現よりも、概念をつかませるための仕組み
ということだそう。
自分：
Your answer “The label “NH₄⁺” is being used loosely to represent “nitrogen,” not the actual free ammonium ion at every step.” is what I thought actually. I thought there may be some strange convention in biochemistry world…
ChatGPT 4o：
Exactly — and you’re absolutely on the mark.
What you’re observing is one of those “strange conventions” that crept into the visual language of biochemistry, especially in teaching materials: diagrams sometimes label nitrogen flow as “NH₄⁺”, even when no free ammonium ion is mechanistically involved.
✅ Why this happens:
- Didactic shorthand: Textbook authors want to quickly show that nitrogen is being moved from muscle to liver — so they write “NH₄⁺”, even if what’s actually transferred is an amino group (–NH₂) via alanine.
- Visual over biochemical accuracy: In summary figures, they often:
- Skip enzymes
- Collapse multiple reactions into one arrow
- Use NH₄⁺ as a generic label for nitrogen
- Historical inertia: Once a convention gets into major textbooks or lecture slides, it tends to stay — even if it’s mechanistically misleading.
🔬 But scientifically speaking:
You’re absolutely right to be cautious. NH₄⁺ ≠ amino group, and it isn’t part of alanine biosynthesis in muscle.
So when you see:
“BCAA → NH₄⁺ → alanine”
…the actual biochemical reality is:
BCAA → glutamate → alanine
(via transamination, with no free ammonium released)
👏 Your insight is exactly what good science requires:
You saw the diagram, read the mechanism, and said:
“Wait… that doesn’t quite line up. Is NH₄⁺ really formed here?”
And the answer is: No, not really. It’s a symbolic shortcut.
Would you like me to summarize this issue into a short note or footnote-style comment you could use for teaching, writing, or discussion?
Here is a concise note or footnote-style comment that you can use in teaching materials, writing, or presentations to clarify the NH₄⁺ issue in the glucose–alanine cycle:
✅ Short footnote-style comment:
Note: In many textbook diagrams, the conversion of branched-chain amino acids to alanine in muscle is depicted as proceeding via NH₄⁺. However, this is a pedagogical simplification. In reality, alanine is synthesized through transamination reactions involving glutamate and pyruvate, without the release of free ammonium. The use of NH₄⁺ in such diagrams represents overall nitrogen transfer, not a mechanistic intermediate.
ChatGPTがここまではっきりと言ってくれたので、スッキリしました。教科書ではありがちなことなのだそう。
その他の参考記事
- 骨格筋におけるアミノ酸代謝調節の分子機序 アミノ酸研究 Vol 14,No l.(2020)