国立研究開発法人日本医療研究開発機構（以下、AMEDという） 平成27年度4月1日に設立され、平成27年度以降、厚生労働省、文部科学省及び経済産業省が執行する医療分野の研究開発予算は、AMEDに集約され、AMEDから研究者に配分されるようになりました。 このため、厚生労働科学研究事業のうち、医療分野の研究開発に係るものについては、AMEDが公募を行うことになりました。 一方、食品衛生、労働安全衛生、科学物質対策、危機管理等の国民の安全確保のために必要な研究や、厚生労働省の施策の科学的知見に基づく推進のため必要な研究については、引き続き厚生労働省が実施することになりました。（兵庫医療大学）
福島 雅典 著『疾病制圧への道』（上・下）は、日本においていかにしてレギュラトリーサイエンス（RS)を実現したかという証言録のような趣の本です。報告書や提言など折に触れて書かれた文書から成っています。文章に力とエネルギーが漲っていて、読むとかなり強い刺激を受けます。
『疾病制圧への道』の構成要素となっている文書や、そこで紹介されている文書の中にはインターネット上で公開されているものもあるので、そういったものをまとめて紹介します。
提言
ファンディング・エージェンシーたる日本医療研究開発機構が適切にデザインされた科学研究費の公募要領と申請様式，レギュラトリーサイエンスに則した厳格な審査，そして厳格なプロジェクト・マネジメントを適用するならば，わが国は世界最強のイノベーション創出国家となるであろう．（健康・医療イノベーション・マネジメント教本 p154）
参考
医師主導治験は，採算性の問題から企業が積極的に開発しない，国内未承認や適応外使用されている医薬品および医療機器について医師自らが治験を実施することで医療の質の向上につながることが期待され，導入された. (RSMP vol.6 no.2, 223—231, May 2016 医師主導治験の発展と話題 小林 史明)
医師主導という言葉そのものが大いなる誤解を生んでいる．その誤解の本体は，自主臨床試験との混同である．（医師主導治験は，医師主導ではない（2008/9））
これまでの医師主導治験の治験薬の大半は，製薬企業が治験薬提供者となり，提供されている．‥ 最近では，医師が創製した新規化合物を外部に製造委託して，治験薬として使用している事例もある．この場合は，製薬企業が存在しない形となり，医師自らが治験薬提供者の役割を担うことになる． (医師主導治験の発展と話題)
大学の医学部において通常CRBと呼ばれるのは、Certified Review Board（認定臨床研究審査委員会）のことです。
倫理審査委員会はIRB（Institutional Review Board；施設内審査委員会）と略されることが多いですね。 それとよく似た組織として、臨床研究法に基づくCRB（Certified Review Board；認定臨床研究審査委員会）があります。この組織は、臨床研究法による特定臨床研究を審査する組織です。臨床研究法において、多施設における特定臨床研究の審査は、1つのCRBで一括審査することが定められています。そのため、CRBの｢C｣をCentral（中央）と勘違いしている先生もおられますがCRBの｢C｣はCertified（認定）ですので注意しましょう。https://medical-rs.sakura.ne.jp/archives/145
医薬品や治療法のエビデンスを構築することやより良い使用方法や治療方法を探索することを目的とする臨床試験のなかでも、製薬企業等から研究資金等の提供を受け、医薬品等を用いる臨床研究や、未承認・適用外の医薬品等を用いる臨床研究を特定臨床研究と呼びます。（佐賀大学医学部附属病院臨床研究センター）
特定臨床研究とは、臨床研究のうち以下の2つのいずれかに該当する研究を指します。
- 製薬企業から資金の提供を受けて行われる臨床研究
- 国内で“未承認”あるいは“適応外”の、医薬品等を用いて行われる臨床研究
ＡＲＯの定義や使われ方は、状況に応じて狭かったり広かったりするようです。
ARO（AcademicResearchOrganization）大学や研究機関での研究を臨床研究（主に臨床試験や医師主導治験）として適切に実施できるように支援する組織（ARO-CRC 教育ツール 解説書）
Academic Research Organization （ARO）の定義 （新日本科学用語集）
- 大学・研究所等のアカデミアにおいて臨床試験を推進、支援する組織
- 大学（アカデミア）の有する多くの専門性や特徴を活用し、治験を収益事業として行う組 織
（臨床研究中核病院における支援機能研究者からみたARO機能の活用）
ARO：Academic Research Organizationの略。研究機関や医療機関等を有する大学等がその機能を活用して、医薬品開発等を含め、臨床研究・非臨床研究を支援する組織をいう。（ＡＭＥＤ）
ARO の説明を求められた時に CRO のアカデミック版であるとの回答は簡便であるが正確ではなく，実際にはシーズ（基礎技術）探索，ファンド獲得から臨床試験モニタリング，総括報告書作成等，およそ基礎技術から医薬品・医療機器・再生医療等製品を実用化する上で必要なあらゆるプロセスを受け持っている．（Academic Research Organization の役割 日本臨床外科学会雑誌 77 巻）
未病（みびょう）という言葉をたまに見かけます。自分はてっきり未だ病気になっていない健康な状態のことかと思っていたのですが、違いました。まだ病気じゃないけどちょっと自覚症状がある状態だったり、逆に自覚症状はないけど検査の数値が少し異常だったりする状態だそうです。
2000年以上も前に書かれた中国の書物『黄帝内経素問』（こうていだいけいそもん）の中に「聖人は未病を治す」という言葉があるそうで、「未病」という言葉は2000年前からあったのですね。
統計のことでわからないことがあるとグーグル検索して、わかりやすい解説記事を探して読むのが日常になっていますが、わかりやすい記事でよく訪れるのが【我楽多頓陳館】というサイト内の記事です。サイト運営者はサイトの自己紹介ページによれば杉本典夫さんという方で統計の教科書を何冊も書いていらしたので、さっそく図書館で借りました。期待に違わずというか期待以上にわかりやすい説明が読めました。
自分は仕事がら理系の教科書をいろいろと読みますが、この著作ほど頭に入りやすい説明をしてくれるものは本当になかなかありません。読みながら、なぜこの説明はこんなにわかりやすくてしっくりくるのだろうと考えながら読んでしまいます。
杉本典夫 著『医学・薬学・生命科学を学ぶ人のための 統計学入門 基礎の基礎からデータ解析の実際まで』は、統計学ってどんな学問？というレベルの初心者から読める教科書です。自分のように多少、統計学検定を仕事で使ってきた人間でも、統計の概念を再確認するのにちょうどいい本だと思いました。
誤植
出版社のサイトをみても誤植表はないようです。気づいたことをメモしておきます。
ハザードとは
統計用語集（https://bellcurve.jp/）にハザードの定義式がありました。いわく、
h(t) =
ハザードは時間とともに死亡者が増えていく現象を記載するときの概念で、言葉で説明するなら、ある時刻における瞬間死亡率という意味だそうです。上の式で、Pは条件付き確率です。定義式だけだと何のことかよくわからないので、もう少し丁寧な説明を探すと、ai-trend.jpにありました。このサイトの説明は数式が出てきますがとても丁寧でわかりやすい。わかりにくい統計の内容をネットで検索してわかりやすい説明に出会うと、たいていその記事はこの会社のサイトだったりします。
Tは生存期間。被験者が時間ｔまでには死亡している確率は、確率密度関数をf(t)とすれば、
F(t)=P(T<t)=∫f(u)du （0からｔまでの積分）
生きている確率すなわち生存確率S(t) = P(T>=t)は、
S(t) = 1 – F(t)
P(T>=t)の意味は、確率変数Tがｔ以上である確率ということです。
確率変数TがT＞＝ｔという条件のもと（すなわち、時刻ｔまでは生存していたという条件のもと）
t=<T < t + dt という値を取る確率P(t=< T < t+dt | T >=t)を考えて、これを時間dtで割った、瞬間確率を考えます。このdtを0に近づけたものがハザード関数h(t)の定義になります。
樹状細胞というのは風変わりな名前で、高校で生物をやらなかった自分には全く馴染みがない細胞の種類でしたが、実は免疫系において非常に重要な役割を担います。当然、高校の生物の免疫の授業でも登場するようです。
ちなみに神経細胞には樹状突起と呼ばれる、他の神経細胞からの入力を受ける部分がありますが、それと免疫細胞である樹状細胞とはなんの関係もありません。細胞の形態が樹状であるという点が共通していて、どちらにも樹状という言葉が用いられただけです。
自分が免疫学の教科書を初めて読んで、樹状細胞の役割を知ったときは、その出来過ぎた話に「ほんとかよ！？」と驚きました。そんな巧妙なことが起きているなんて、というわけです。自然免疫と獲得免疫をつなぐポジションにいるというのも、なんとも魅力的なストーリーです。
樹状細胞は体内に入ってきた異物を食べて無毒化する「食細胞」であると同時に、その異物を分解した一部を抗原として提示する「抗原提示細胞」としての働きも持っています。前者は「自然免疫」と呼ばれる機構であり、後者は「獲得免疫」と呼ばれる機構ですので、自然免疫と獲得免疫の両方において重要な役割をする、さらには、自然免疫と獲得免疫とを結びつけるポジショニングをとっているキープレーヤーと言えます。
樹木の枝のような突起を持っているので、樹状という名前が付けられました。樹状細胞は食細胞の仲間ですが、体に侵入した病原体を排除するしくみである適応免疫がスタートする際の、きっかけとなる免疫細胞です。いわば、自然免疫と適応免疫とを結び付けて、橋渡しをする、要の役割を担った細胞です。（第26回 適応免疫 (1) ～細胞性免疫～ 生物基礎監修：東京都立八王子東高等学校教諭 長尾 嘉崇 NHK高校講座 生物基礎）
大学レベル、研究レベルになると、シグナリングに使われる分子が多数登場して、話がかなりややこしくなります。高校生物の免疫の話は細かいことを全部端折っていたようです。
樹状細胞は、病原体侵入に素早く応答してサイトカインやケモカインを産生することにより自然免疫に関わると同時に、代表的な抗原提示細胞として侵入した異物の情報をT細胞に提示しエフェクター化を促すことによって獲得免疫の方向性を制御する役割を担っています。（Chiharu Nishiyama Laboratory 東京理科大学）
参考
COVID-19の予防のため新型コロナウイルスのワクチン接種が徐々に日本でも始まっています。日本で今接種されているのはRNAワクチンという非常に新しい種類のワクチンです。抗原となるのはタンパク質ですが、その蛋白質を直接ワクチンとせずに、タンパク質をつくるためのRNAを接種して、体のなかで蛋白質を作らせようという発想です。
ワクチン接種は筋肉注射であることが多いようですが、では一体筋肉に注射されたRNAはその後どの細胞に取り込まれて、どの細胞がＲＮＡから蛋白質に翻訳するのでしょうか。また、その翻訳された蛋白質はその後どうやって抗原として働くのでしょうか。
ＲＮＡワクチンのニュース記事は非常に多いのですが、ＲＮＡワクチンが働くメカニズムについてはあまり詳細に書いていないので、調べてみました。
筋肉にＲＮＡを注射したからといって、筋肉細胞にＲＮＡが取り込まれて蛋白質に翻訳されるというシナリオとも限らないようです。
RNA, on the other hand, is readily taken up and expressed by DC, making it an alternative vaccine candidate. (DNA and Cell BiologyVol. 21, No. 12 RNA Based Vaccines Georgetta Cannon and Drew Weissman Published Online:6 Jul 2004https://doi.org/10.1089/104454902762053882)
上の論文では、抗原提示細胞である樹状細胞に取り込まれると解説されていました。しかし、注射したその場所の組織の細胞にも取り込まれるのではないの？（筋肉注射であれば、筋肉の細胞）と思ったのですが、文献をいろいろ調べていたら、その可能性をはっきり説明した論文がありました。
mRNA vaccination leads to adaptive immunity via several possible pathways: (1) transfection of somatic cells, such as muscle cells and epidermal cells, (2) transfection of tissue-resident immune cells at the injection sites, and (3) transfection of immune cells in the secondary lymphoid tissues, including lymph nodes (LNs) and the spleen (Fig. 2). mRNA vaccines administered by parental routes, such as intradermal, intramuscular, and subcutaneous injections, can transfect non-immune cells near the injection sites [60,61]. ‥ mRNA vaccines can also transfect tissue-resident immune cells, mostly APCs, such as DCs and macrophages [63]. (Advanced Drug Delivery Reviews Volume 170, March 2021, Pages 83-112 Self-assembled mRNA vaccines)
筋肉の細胞が発現するの？という自分の疑問は別に的外れなものではなかったようで安心しました。しかし免疫応答が起きるためには、抗原提示細胞が抗原をT細胞に提示する必要があるので、もし筋細胞が蛋白質をつくったとしたら、その後どうやってそれが樹状細胞のような抗原提示細胞に提示されることになるのか？が謎として残ります。
それが謎だということをはっきり書いた論文がありました。通常の免疫学の知識だと樹状細胞が抗原提示細胞として良く働くわけで、筋細胞じゃだめでしょうと思うところですが、筋細胞も抗原提示細胞となりうるのか（免疫応答を引き起こせるのか）という問題設定が、下の論文です。
To date, no evidence of in vivo transfection of antigen‐presenting cells (APCs) by the SAM vectors has been reported, while the antigen expression has been shown to occur mostly in the muscle fibres after administration with a lipid‐based delivery system,41 leading to the question of whether somatic muscle cells are able to prime CD8 T cells.（CD8 T‐cell priming upon mRNA vaccination is restricted to bone‐marrow‐derived antigen‐presenting cells and may involve antigen transfer from myocytes First published: 14 July 2015 https://doi.org/10.1111/imm.12505）
上の論文は2015年でもうちょっと古くなりかけですが、最近のレビュー論文を見てみます。下の論文は図解して、筋肉注射、皮下注射などいろいろな注射のパターンでどの細胞にRNAワクチンが取り込まれるのかという可能性を解説しています。
Intramuscular (IM) injection delivers the vaccine into muscles, a deeper tissue under the dermal and subcutaneous layer (Fig. 1c). Muscles contain a large network of blood vessels that can help recruit and recirculate different types of immune cells, such as the infiltrating APCs, to the injection site (Liang et al. 2017). A recent study indicated that after IM injection of LNPs-encapsulated mRNA, the radiolabeled mRNA was detected at the site of injection and draining lymph node for at least 28 h (Lindsay et al. 2019). Detailed flow cytometry analysis showed that APCs in muscle as well as APCs and B cells in draining lymph nodes contained the radiolabeled mRNA (Lindsay et al. 2019). (Formulation and Delivery Technologies for mRNA Vaccines First Online: 02 June 2020)
RNAは筋肉の細胞に取り込まれるがそれだけでなくAPCにも取り込まれるようです。
抗原提示能はおいておいて、どの細胞に取り込まれるのかという答えに関していえば、いろいろな細胞ということのようです。
Both the Pfizer/BioNTech and Moderna vaccines are being given i.m., so if you’d like to know what parts of your body are producing the coronavirus Spike protein antigen, the answer seems to be the muscle tissue at the site of injection, the lymphatic tissue downstream in your armpit on that side, your spleen, and (for the first day or two) your liver. (COVID-19 mRNA Vaccines: What Happens By Derek Lowe 21 January, 2021)
結局、複数の可能性がそのまま残っているようです。筋肉に注射するので筋肉の細胞に取り込まれるのは確かだが、樹状細胞にも取り込まれる。樹状細胞は抗原提示細胞なのでT細胞に抗原を提示して、免役応答が引き起こされる。筋細胞が取り込んだものに関しては、筋細胞が抗原提示を行うのか、あるいはよくわからないメカニズムでそれが樹状細胞に渡されるのか、はあまりはっきりしないように思えます。非常に基本的なことがらなのに、なんだかはっきりしていない印象です。下のレビュー論文でも、3つの可能性を挙げています。本当に混沌としていますね。こんな基本的なことなのに決着がついていないようです。
Efficient targeting of professional APCs by mRNA vaccines may be one mechanism by which vaccine-specific responses are generated. Mouse studies have demonstrated that direct targeting of dendritic cells (DC) by mRNA was necessary for the induction of antigen-specific T cells [25]. However, direct transfection of APCs has also been proposed to not be required as the antigen can also be produced by muscle cells and further taken up by APCs [26]. In addition, cells that have endocytosed mRNA in LNPs have been shown to secrete extracellular vesicles containing the mRNA which may be an alternative mechanism for delivering mRNA between cells and result in protein translation [27]. （Cagigi, A.; Loré, K. Immune Responses Induced by mRNA Vaccination in Mice, Monkeys and Humans.Vaccines2021,9, 61.）
