薬物動態学（pharmacokinetics）

薬物(drug)とは

生体に対して影響を与える化学物質の総称（ウィキペディア）。

薬物動態とは

薬が体に吸収され、体のどこかに分布し、代謝され排泄される一連の動き。

1コンパートメントモデルと2コンパートメントモデル

コンパートメント、1コンパートメントモデル、2コンパートメントモデルというのは、薬理学独特の用語です。

  1. 臨床薬物動態学　http://www-user.yokohama-cu.ac.jp
  2. 第14章　薬物動態学　14.1 コンパートメントモデル
  3. 麻酔薬の薬物動態
  4. 線形1－コンパートメントモデル　yaku-tik.com
  5. 線形2－コンパートメントモデル　yakugaku-tik.com
  6. 静注2コンパートメントモデル　我楽多頓陳館

ground truthとは？正解データのこと

コンピューターサイエンスの論文でground truth imagesという言葉が出てきて、「何それ？」と思いました。ground truthというのは、もともとはリモートセンシングの領域で使われる言葉のようです。衛星写真で地上を撮影したときにその画像のピクセルが意味するものは地上では何か？ということのようです。リンゴの果樹園なのか、田んぼなのか、砂漠なのかといったことでしょうか。ウィキペディアによれば、推測されたものでなく、実際に観察されたものという解説でした。

Ground truth is a term used in various fields to refer to information provided by direct observation (i.e. empirical evidence) as opposed to information provided by inference.  (Wikipedia)

機械学習の分野では、教師有学習で使われる「正解のわかったデータ」ということのようです。

多変量解析の手法の種類と適用範囲

多変量解析というのは一つの手法の名前ではなく、複数の独立変数や従属変数がある場合の統計解析全般を指す言葉です。

変数の種類や数によってさまざまな統計学的解析手法が存在しますが、どういうときにどれを使えば良いのかはなかなか自分の頭の整理がつかないため、わかりやすい説明をまとめておきたいと思います。

多変量解析の手法としてどれを選ぶかの基準として把握すべきことは、自分の持っているデータで、何が独立変数で何が従属変数と考えられるのか（もしくはそういう区別がないのか）、それらの変数の数はいくつあるのか、それらの変数の種類は「量的」（連続的に変化する量）か「質的」（カテゴリー分けしたもの）か、といったことです。

  1. 多変量解析の手法　アルバート　いつもながらこの会社の説明は非常にわかりやすい。
  2. 多変量解析の種類　ＭＡＣＲＯＭＩＬＬ
  3. カテゴリー解析　ＩＢＭ　ＳＰＳＳ

臨床研究における多変量解析の手法

研究計画に多変量解析によりリスク因子を明らかにするなどと良く書かれていますが、多変量解析と一口にいってもいろいろな手法があります。どんなときにどんな手法を用いるべきなのか、知識を整理しておきたいと思います。それは、結果を表す「従属変数」が連続量か2値か生存曲線かで変わってきます。

  • 連続アウトカム︓線形回帰モデル
  • 2値アウトカム︓ロジスティック回帰モデル
  • ⽣存時間アウトカム︓Cox回帰モデル

参考

回帰分析：単回帰分析と重回帰分析

単回帰分析

独立変数の数が一つで、従属変数の数も一つの場合、その関係を直線で表すことを考えることは単回帰分析と呼ばれます。Ｙ＝aX +b という式でデータを表すわけです。もちろん、データはこの直線のまわりにばらついて存在するのですが、できるだけうまいこと全体の傾向を表す直線を引くために、係数a, bを決定してやる必要があります。そのためには各点とこの式の値との差が一番小さくなればいいわけで、誤差の二乗の和を最小にするということを考えます。

  1. 単回帰分析とは　アルバート

回帰分析を解釈する際の注意点

回帰分析の説明の中には、因果関係を調べるための解析手法として紹介されているものも見かけますが、下の注意は非常に大事な点だと思います。決して因果関係を示すことができる手法ではないということです。

従属変数を独立変数で「予測」するのが回帰分析というと，いかにも「独立変数⇒従属変数」という矢印つきの因果関係を想定しがちですが，決して因果関係と断定はできません．あくまで回帰係数は相関関係です．例えば単回帰分析の場合，独立変数と従属変数を入れ替えても，標準化された回帰係数は全く変わらず，しかもその値は普通の単相関係数なのです．（１．単回帰・重回帰分析における基本的な注意点　koumurayama.com）

重回帰分析

  1. 回帰分析（1）：考え方　社会学研究法 a（2013 年度秋学期 担当:保田 やすだ ）http://www2.itc.kansai-u.ac.jp/　　非常に丁寧でわかりやすい説明。

質的データの重回帰分析

  1. 重回帰分析への質的データの投入について　heisei-u.ac.jp
  2. 数量化1類　アイスタット

ロジスティック回帰分析

ロジスティック回帰分析とは

アウトカムが高血圧や交通事故など，二区分化された変数である際に用いられる。その結果はオッズ比として報告される。（臨床医が手がける疫学研究　奥田 雄介，石倉 健司　北里医学 2020; 50: 93-103）

ロジスティック回帰分析が使える研究デザイン

  • カテゴリー変数に限らず，連続変数であっても操作は可能であり，例えば血中ヘモグロビン10をカットオフとして，10未満と10以上の二区分化して解析することができる。
  • この解析自体は時間の概念は含まず，縦断的，横断的いずれの状況でも使用することが可能である。例えば年齢と高血圧の関連は横断的であり，疾患Aと交通事故の関連は縦断的である。

（臨床医が手がける疫学研究　奥田 雄介，石倉 健司　北里医学 2020; 50: 93-103）

SPSSを用いたロジスティック回帰分析の実際

  1. ダミー変数の参照カテゴリを指定する方法 / Statistics　StatsGuild

ロジスティック回帰分析を使った論文の執筆

  1. ロジスティック回帰分析の書き方　ロジスティック回帰分析を用いた予測モデル構築に関する論文を執筆する際のポイントについてのスライド　Sayuri Shimizu
  2. 中級者による初心者のための「ロジスティック回帰分析」　奥村泰之国立精神・神経医療研究センター精神保健研究所社会精神保健研究部第1回心理・医学系研究者のためのデータ解析環境Rによる統計学の研究会2011/6/25 15:30~18:00東京医科歯科大学

 

統計学的な解析をするそもそもの目的

統計学は難しいと自分も思います。その難しさが何なのかというと、いろいろな手法があって頭がごちゃごちゃになるからではないかと思います。基本的な概念がいろいろ出てきますが、それらをしっかり整理して、そもそも統計学的な解析によって何を知りたいのかをはっきりさせ、自分が扱うデータがどんな種類（連続変数なのか、カテゴリーなのかなど）を把握し、適した統計学的解析手法が何かを選ぶことができれば、もう少し苦手意識が減るのではないかと思いました。

そのためにはできるだけ大きく統計学を俯瞰する必要があります。

記述統計と推測統計

まず、統計の目的として大きく２つが考えられます。一つは、データを得たときにそれを「記述」すること。例えば日本の小学6年生の身長を測定したデータがあれば、平均値を求めたり、ばらつき（標準偏差や分散）を求めることができ、日本人の小学6年生の身長を記述することができます。もうひとつが「推測」すること。小学6年生全員の身長を測定できない場合に、選ばれた一部の小学6年生の身長データから、全員（母集団）の身長を推測することです。あるいは東京都と大阪府の小学6年生の身長に差がないかどうかを調べる（推測する）ということもあり得ます。このように推測統計（統計的推測）は、母集団の値を推定することと、検定することが含まれます。

  1. 推定と検定　plaza.umin.ac.jp
  2. 第5章：推定と検定　看護・保健系大学院生のための統計学習サイト　動画、ナレーション原稿、資料が閲覧可能

推定と検定

  1. 第 7 章 検定と推定　stat.odyssey-com.co.jp

点推定と区間推定

一部のデータ（標本データ）から元の集団（母集団）の値を推定する場合に、母集団の平均値のように一つの値として推定する「点推定」と、母集団の平均値がある一定の範囲に収まるという推定「区間推定」の2種類があります。

  1. 検定と推定　日本科学技術連盟
  2. 母平均の推定　区間推定　アイスタット　具体的な計算方法

 

筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis; ALS）の予後予測因子

ALSの予後は個人差が非常に大きく、予後予測ができればより個人個人に合った治療が選択できるであろうということで、予後予測因子を同定するための研究が盛んです。ＡＬＳの進行の度合いを評価するスコアとして、ALS機能評価尺度（ALSFRS‐R）が良く使われます。

ALSの予後予測マーカーに関するレビュー論文

  1. Are Circulating Cytokines Reliable Biomarkers for Amyotrophic Lateral Sclerosis? Int. J. Mol. Sci. 2019, 20(11), 2759; https://doi.org/10.3390/ijms20112759　Interleukins comprise of a large family of cytokines that can exert both pro-inflammatory and anti-inflammatory actions. They are mainly synthesized by T cells, macrophages and endothelial cells promoting the development and differentiation of T and B cells, and hematopoietic cells. Numerous interleukins have been found elevated in CSF and/or blood from ALS patients compared to the levels measured in controls and/or patients with other non-inflammatory neurological disorders (OND): IL-1Ra, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12p70, IL-13, IL-15, IL-17, IL-17A, IL-18 and IL-21.
  2. Fluid-Based Biomarkers for Amyotrophic Lateral Sclerosis Lucas T. Vu & Robert Bowser Neurotherapeutics volume 14, pages119–134(2017)　Published: 08 December 2016

ALSのバイオマーカー、予後予測因子に関する論文

  1. Longitudinal biomarkers in amyotrophic lateral sclerosis　09 June 2020 https://doi.org/10.1002/acn3.51078　Annals of Clinical and Translational Neurology　Volume7, Issue7 July 2020 Pages 1103-1116
  2. Peripheral proinflammatory Th1/Th17 immune cell shift is linked to disease severity in amyotrophic lateral sclerosis. Sci Rep. 2020; 10: 5941. Published online 2020 Apr 3. doi: 10.1038/s41598-020-62756-8
  3. Interleukin 6 (IL6) level is a biomarker for functional disease progression within IL6R358Ala variant groups in amyotrophic lateral sclerosis patients Marlena Wosiski-Kuhn,James B. Caress,Michael S. Cartwright,Gregory A. Hawkins &Carol Milligan Received 22 Feb 2020, Accepted 18 Aug 2020, Published online: 14 Sep 2020 Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration 
  4. Development and validation of a 1-year survival prognosis estimation model for Amyotrophic Lateral Sclerosis using manifold learning algorithm UMAP Vincent Grollemund, Gaétan Le Chat, Marie-Sonia Secchi-Buhour, François Delbot, Jean-François Pradat-Peyre, Peter Bede & Pierre-François Pradat Scientific Reports volume 10, Article number: 13378 (2020)
  5. Does including machine learning predictions in ALS clinical trial analysis improve statistical power? Nina Zhou Paul Manser First published: 30 August 2020 ANNALS of Clinical and Translational Neurology The three candidate models were RF, super learner (SL), and a linear mixed effects model with random intercepts (LME).
  6. Model-Based and Model-Free Techniques for Amyotrophic Lateral Sclerosis Diagnostic Prediction and Patient Clustering.  Neuroinformatics, 01 Jul 2019, 17(3):407-421
  7. Prognosis for patients with amyotrophic lateral sclerosis: development and validation of a personalised prediction model. VOLUME 17, ISSUE 5, P423-433, MAY 01, 2018 THE LANCET Neurology (本文は有料）a repository copy
  8. Serum C-Reactive Protein as a Prognostic Biomarker in Amyotrophic Lateral Sclerosis  JAMA Neurol. 2017;74(6):660-667.
  9. JaCALS ALS の進行，予後規定因子　臨床神経 2011;51:903-905　発症から各エンドポイントまでの期間に影響する因子として，性別，発症年齢，病型，入院治療を要する外傷歴の有無， 全身麻酔を要する手術歴の有無，喫煙歴の有無，改訂版 El Escorial 診断基準適合度を候補として，単変量解析（Log-rank test）でスクリーニングをおこない，p 値が 0.05 を下回った因 子について Cox 比例ハザードモデルをもちいた多変量解析 をおこなった．

ALSFRS-R

  1. 筋萎縮性側索硬化症機能評価スケール改訂版 （ALSFRS-R：ALS Functional Rating Scale-Revised）
  2. ALSFRS-R

ＡＬＳの予後予測因子

  1. 病型，病態，病因，経過（予後）　神経内科Clinical Questions & Pearls 運動ニューロン疾患 鈴木則宏　 シリーズ監修 ／ 青木正志　 編集　http://chugaiigaku.jp/　発症部位に規定される病型が経過，予後に影響することは数多くのコホートスタディによって示されている．　…　発症年齢は進行・予後を左右する因子

参考記事

  1. 筋萎縮性側索硬化症（ALS）のリハビリテーション治療　Jpn J Rehabil Med 2018；55：539-544

単回帰分析と重回帰分析との違い

独立変数が一つで従属変数が一つの場合は、単回帰分析と言います。独立変数がＸ，従属変数がＹとした場合、

Ｙ＝aX + b のように書けて、この式から得られる値と実験値との誤差が最小になるように（最小二乗法などで）a,bを決めてやればよいわけです。

それに対して、独立変数が複数あって、従属変数が一つの場合は、重回帰分析と呼ばれます。

Y = b0 + b1 * X1 + b2 * X2 + .. bn * Xn のようになります（独立変数がｎ個の場合）

例えば、下のリンク先の記事にあるように、学校のクラスの生徒一人一人に関して、身長、胸囲、腹囲、体重を測定しておき、身長、胸囲、腹囲から体重を推定する式を求めることは、重回帰分析になります。

体重 = b0 + b1 * 身長 + b2 *胸囲 + b3 * 腹囲

  1. 重回帰分析とは Albert

重回帰分析とロジスティック回帰分析との違い

回帰分析というと、ロジスティック回帰分析という言葉も思い浮かびますが、重回帰分析とロジスティック回帰分析とは何が異なるのでしょうか？ロジスティック回帰分析は、従属変数が１か０つまり、あるイベントが起こるか起こらないかというイベントの有無を予測したいときに使うのでした。重回帰分析は連続して変化する数の推定に使われる点で異なります。

  1. 【ロジスティック回帰分析】使用例やオッズ比、エクセルでの使い方も紹介！Udemy

重回帰分析の例題

ネットの解説記事のまとめです。具体的な内容はリンク先をご覧ください。

  1. 心理データ解析　第６回(2)　「難易度」、「私語」、「理解度」で、「授業評価」を説明

 

ウイルスが感染、増殖する仕組み

インフルエンザウイルスの感染と増殖の仕組み

インフルエンザウイルスとは

インフルエンザウイルスは、8本に分かれた遺伝子RNAから合成された10または11のタンパク質により構成されるとても小さな粒子（参考１）。

  1. インフルエンザウイルスとは（塩野義製薬）

インフルエンザウイルスの増殖の仕組み

インフルエンザウイルスは、細胞の膜上にあるシアル酸受容体に結合する。呼吸器と腸管にはインフルエンザウイルスを活性化するプロテアーゼが存在し、これによりインフルエンザウイルスが活性化（膜融合活性を獲得）する。ウイルスは細胞内に取り込まれる。プロテアーゼが存在する呼吸器と腸管では、細胞内に取り込まれたウイルスは膜融合ができるので先のステップへ進める。そうでない場合にはウイルスの侵入はここで終わる。膜融合により細胞内にウイルスが入り込み、ここで自らのRNAを放出し、そのRNAが細胞の核へと送り込まれて、ウイルスのRNAおよびmRNAが合成される。mRANはタンパク質に翻訳され、あたらしいウイルスの材料になる（参考１）。

  1. インフルエンザウイルスの増殖サイクル（島根県感染情報センター）

 

コロナウイルスが感染する仕組み

コロナウイルスのSpikeタンパク質（Sタンパク質）がヒト細胞の細胞膜のACE2受容体に結合し、細胞膜上に存在するタンパク質分解酵素TMPRSS2によって切断され、Sタンパク質が活性化される。この活性化がウイルス外膜と細胞膜との融合に必要である。

  1. 新型コロナウイルス感染初期のウイルス侵入過程を阻止、効率的感染阻害の可能性がある薬剤を同定（東京大学医科学研究所）

 

SARS-CoV-2（新型コロナウイルス）が感染する仕組み

ACE2が感染の際の受容体になっていることはこれまでに知られていたが、新たな受容体としてNeuropilin-1が同定された。

  1. 2020/10/27 新型コロナウイルスの第二の受容体が発見される（速報）
  2. Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and infectivity. Science 
  3. Neuropilin-1 is a host factor for SARS-CoV-2 infection. Science

腎臓の移植（腎移植）の実際

腎臓の移植というのは、言葉としてはよく耳にしますが、実際のところどうするのかは知りませんでした。自分はてっきりもとの腎臓と他人から頂いた腎臓とを交換するのだと思っていましたが、そうではないそうです。移植する腎臓は腹腔内に入れて、もともと持っていた腎臓はそのままにするのだそうです。そもそも機能していなかたわけで、自然に退縮するのだそう。

心臓移植ならおそらく「交換」するのでしょうから、腎臓移植もてっきり同様だろうと勝手に思い込んでいました。

ドナーから摘出した腎臓を、多くの場合、右下の下腹部に移植します。手術は全身麻酔で行います。自分の元の腎臓は、ほとんどの場合はそのまま残します。（腎移植手術はどのような手術ですか？）