グルコース－アラニン回路と乳酸回路（コリ回路）との違い

グルコース－アラニン回路とコリ回路（乳酸回路）との違いを考える前に、もっと大きく物事を捉えることにします。そのほうが理解しやすいですし、忘れにくいと思うので。

そもそも人間はどうやってエネルギー（エネルギー通貨であるATP)を得ているのかというと、グルコースの分解（解糖系）とそれに続く（酸素が利用できる場合）クエン酸回路を利用することによってでした。エネルギー供給源としてグルコースが必要なのです。ただし、クエン酸回路に入る分子はアセチルCoAなので、脂肪酸分解など他の経路からアセチルCoAが作れる場合は、グルコースがなくてもエネルギーが取り出せます。また脳では、脂肪酸が脳血管関門を通れないためにグルコース以外としてはケトン体が利用されることもあります。

そのような事情から、グルコースは主要なエネルギー源だと言えます。食事して炭水化物（糖質）を栄養源にできるときは、小腸まででグルコースにまで分解されて、グルコースが小腸で吸収され血流に入って全身の組織に供給されるので、異化反応（分解反応）によってグルコースを代謝してエネルギーを取り出すことができます。

問題は食事してしばらくたったあと、あるいは、激しい運動をしてグルコースが枯渇してきた場合です。エネルギー源の貯蔵形態であるグリコーゲンや脂肪酸も枯渇してくると、なんとかしてグルコースを作らなければなりません。そのような状況で働くのが「糖新生」の代謝経路で、肝臓で主として起こります。「糖新生は肝臓で起こる」というのが一つ大事なポイント。なぜかというと、グルコース-6リン酸からグルコースになるステップ（糖新生の最終ステップであり、解糖系の最初のステップでもある）に必要な酵素グルコース-6-ホスファターゼが筋肉には存在せず、肝臓にあるためです。解糖系でグルコースがグルコース6リン酸になるときに働く酵素は別あって、ヘキソキナーゼという酵素でした。一般的に化学反応は可逆反応だといわれますが、なぜヘキソキナーゼが逆反応を触媒できないのかというと、それはこの反応の自由エネルギー変化の大きさのせいです。自由エネルギー変化が０に近い場合は、可逆反応になります。自由エネルギー変化が非常に大きい（グルコースとATPがグルコース6リン酸とADPになる場合のΔG＝-33.4 ｋJ/mol）ので、逆変化のΔG＝+33.4 ｋJ/molとなり逆反応が起きなくなります。

  1. Chandel『代謝ナビゲーション』２６～２７ページ
  2. https://www.cliffsnotes.com/study-guides/biology/biochemistry-i/introduction-to-biological-energy-flow/free-energy-calculations
  3. Glucose-6-Phosphatase Information
  4. Why is the reaction glucose to glucose 6-phosphate mediated by hexokinase not reversible in glyconeogenesis? (https://chat.openai.com/chat) The reaction of glucose to glucose-6-phosphate, which is catalyzed by hexokinase, is an irreversible step in glycolysis. This reaction is also not reversible in gluconeogenesis. One of the main reasons for this irreversibility is the large negative free energy change that occurs during the hexokinase-catalyzed reaction. The hydrolysis of ATP that occurs during this reaction releases a large amount of free energy, making the reaction highly exergonic. This energy is then used to drive the formation of glucose-6-phosphate. In addition, glucose-6-phosphate is trapped within the cell since it cannot diffuse across the plasma membrane due to its negative charge. In gluconeogenesis, glucose-6-phosphate is produced from fructose-6-phosphate through a different enzyme called glucose-6-phosphatase. This enzyme catalyzes the hydrolysis of glucose-6-phosphate to glucose and inorganic phosphate, which allows glucose to be released from the cell and transported to other tissues.

    Overall, the irreversible nature of the hexokinase-catalyzed reaction is an important feature of glucose metabolism, as it ensures that glucose is rapidly and efficiently converted to glucose-6-phosphate for energy production, and that glucose-6-phosphate is effectively trapped within the cell for further metabolism.

すると、糖新生を肝臓で行うための、出発材料は何で、どこで手にはいるのかということが問題になります。筋肉では酸素が利用できない条件下では解糖系でピルビン酸からさらに乳酸にまでなります。この乳酸が血液を通って肝臓に運ばれて、肝臓における糖新生の出発材料になります。肝臓でできたグルコースは再び血中を通って筋肉に戻されてエネルギー源として使われます。これで、回路が完成しますので、乳酸回路（コリ回路）と呼ぶのです。

筋肉では解糖系でできたピルビン酸が乳酸にならずにアミノ基が付加されてアラニンになる経路もあります。

ピルビン酸 CH3-C(=O)-COOH  + グルタミン酸H2N-CH(-COOH)-CH2-CH2-COOH

→ アラニンCH3-C(-NH2)-COOH +αケトグルタル酸 C(=O)(-COOH)-CH2-CH2-COOH

このアラニンが血液中を通って肝臓に運ばれて、糖新生の出発材料になります。

コリ回路：（筋肉）グルコース→ピルビン酸→乳酸（血中、肝臓）→グルコース（血中、筋肉）

グルコースアラニン回路：（筋肉）グルコース→ピルビン酸→アラニン（血中、肝臓）→グルコース（血中、筋肉）

こうして書き比べると、肝臓での糖新生の出発材料が筋肉で得られる乳酸かアラニンかという違いしかないことがわかります。

  1. マークス臨床生化学400ページ

ちなみに筋肉中のグルタミン酸は、αケトグルタル酸にアミノ基転移が起きることで生じます。じゃあ、そのアミノ基はどこからくるかというと、筋肉でタンパク質がアミノ酸にまで分解され、そのアミノ酸がαケト酸になるときに生じるアミノ基です。

アミノ酸H2N-CH(-COOH)-側鎖 　+αケトグルタル酸 C(=O)(-COOH)-CH2-CH2-COOH

→ αケト酸 C(=O)(-COOH)-側鎖 +　グルタミン酸H2N-CH(-COOH)-CH2-CH2-COOH

ちなみに肝臓でアラニンがつかわれるとき、炭素骨格は糖新生に使われますが、窒素の部分は尿素になり最終的に尿として排出されます。

  1. マークス臨床生化学541ページ、598ページ

グルコース－アラニン回路とコリ回路（乳酸回路）との使い分け

人工知能ChatGPT（https://chat.openai.com/chat）に聞いてみます。

質問：When alanine is preferred and when lactate is prefferred in gluconeogenesis as a starting materials?

回答：

In gluconeogenesis, both alanine and lactate can be used as starting materials for glucose synthesis, but their utilization is dependent on the specific metabolic conditions. Alanine is typically preferred as a starting material in gluconeogenesis when there is a high demand for glucose and when amino acids are being mobilized from muscle tissue. During intense exercise or prolonged fasting, skeletal muscle breaks down protein to release amino acids, including alanine. Alanine is then transported to the liver where it is converted to pyruvate and used in gluconeogenesis to produce glucose. The conversion of alanine to pyruvate also generates ammonium ions, which can be incorporated into the urea cycle and excreted in urine. Thus, alanine is an important source of both glucose and nitrogen during times of high energy demand. Lactate, on the other hand, is preferred as a starting material in gluconeogenesis when there is a high demand for glucose and a shortage of oxygen. During intense exercise, the demand for ATP exceeds the supply of oxygen, leading to the production of lactate via anaerobic metabolism. Lactate is then transported to the liver, where it is converted to pyruvate and used in gluconeogenesis to produce glucose. This process is important for maintaining blood glucose levels during periods of intense exercise or hypoxia.

Overall, the utilization of alanine or lactate in gluconeogenesis is dependent on the metabolic state of the organism and the specific demands for glucose production.

酸素の供給が足りない条件では、筋肉で乳酸ができるため、乳酸回路が働くという答えでした。

 

人工知能ChatGPTに聞いてみた

今や人工知能ChatGPTは、米医師資格試験に合格できるくらいの実力なのだそうです。

  1. ChatGPTが米医師資格試験で合格ライン 医学学習支援に活用できる可能性も 2023年02月17日 17:40　MedicalTribune

そこで、ChatGPT（https://chat.openai.com/chat）にグルコース－アラニン回路とコリ回路（乳酸回路）との違いについて聞いてみました。

質問：What is the difference between glucose-alanine cycle and glucose-lactate cycle?

回答：

The glucose-alanine cycle and the glucose-lactate cycle are two different metabolic pathways that occur in the body during periods of intense exercise or prolonged fasting.

The glucose-alanine cycle, also known as the Cori cycle, is a metabolic pathway that occurs in the liver and skeletal muscles. During periods of intense exercise, skeletal muscles break down glycogen to produce glucose. The glucose is then transported to the liver, where it is converted to pyruvate and then to alanine, which is released into the bloodstream. The alanine is transported back to the skeletal muscles, where it is converted back to pyruvate and used to regenerate glucose through gluconeogenesis. The glucose is then transported back to the liver, completing the cycle.　ん？よくわからないせつめい。

In contrast, the glucose-lactate cycle, also known as the Lactic acid cycle, is a metabolic pathway that occurs in the skeletal muscles. During periods of intense exercise, the skeletal muscles break down glycogen to produce glucose, which is then converted to pyruvate through glycolysis. Under conditions of low oxygen, pyruvate is converted to lactate instead of being further metabolized to produce energy. The lactate is then transported to the liver, where it can be converted back to glucose through gluconeogenesis.

The key difference between the two cycles is the end product that is transported from the muscles to the liver. In the glucose-alanine cycle, alanine is transported, whereas in the glucose-lactate cycle, lactate is transported. Additionally, the glucose-lactate cycle occurs entirely within the skeletal muscles and liver, while the glucose-alanine cycle occurs between the liver and skeletal muscles.　これもよくわからない説明

 

筋肉に存在した物質を利用して、肝臓で糖新生を行うことで筋肉へのグルコースを供給する回路として、グルコース-アラニン回路と似たものとしてコリ回路というものがありました。コリ回路は別名、乳酸回路とも呼ばれることからわかるように、無酸素運動により筋肉中でできた乳酸を肝臓に送ってグルコースに変えて、また筋肉に戻して利用するものです。ハーバーの生化学の教科書にはこれら２つの回路を一つの図としてまとめたものが掲載されていてわかりやすかったのですが、２つ同時に、２つの違いに注意しながら勉強するのがお勧めです。

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