インスリンの作用、インスリン依存性および非依存性取り込み、GLUT

インスリンの作用

ご飯を食べると唾液内のアミラーゼや膵臓から分泌されたアミラーゼの腸管における作用によって炭水化物がグルコースにまで分解されて、腸管の上皮細胞からグルコースが吸収され血流に入ります。血液中のグルコースの濃度、すなわち血糖値が上昇すると、膵臓のランゲルハンス島（膵島とも呼ばれる）にあるβ細胞がそれを検知してホルモンの一種であるインスリンを分泌し、インスリンは血流にのって全身の細胞にグルコースを取り込むように指令を出します。そうすることで血糖値が下がり、血糖値が一定の範囲内に調節されるわけです。

血流から組織内へのインスリンの移動

インスリンが全身の細胞に働きかけるためには、血管の中から組織のほうに出ていく必要があります。血管の一番内側は血管内皮細胞があるわけですが、どのようにして血管を出ていくのでしょうか。

そのメカニズムはというと、血管内皮細胞の表面にはインスリン受容体があり、血流の中のインスリンはこのインスリン受容体に結合することによって、血管内皮細胞の中にいったん取り込まれ、反対側に移動して血管の外に出ていくか(transcytosis)、もしくは、血管内皮細胞と血管内皮細胞との間をすり抜けて移動していく(paracellular diffusion)という２つのメカニズムが想定されています。

  1. Endothelial Transcytosis of Insulin: Does It Contribute to Insulin Resistance? Warren L. Lee and Amira Klip 10 AUG 2016　https://doi.org/10.1152/physiol.00010.2016　 insulin must exit capillaries, which (in tissues like skeletal muscle and fat) are lined by a layer of continuous endothelium. Insulin must therefore pass between endothelial cells (paracellular diffusion, green arrow) or be transported across individual cells by transcytosis (red arrow) to access the interstitium.

血流から組織内へのグルコースの移動

細胞の代謝活動は,血管を循環する血液により供給される糖や酸素などにより支えられている.体の大部分においては,これらの物質は血管壁を容易に通過して組織へと浸透していく.しかしながら,脳など一部の器においては血液と組織細胞の間に関門が形成され,このような自由な物質の移動が妨げられている。この「血液一組織関門」(blood-tissuebarriers)の存在により得られる特殊な環境は,光にする透明度が要求される眼球をはじめとして,その器特有の機能の発揮に大きく寄与している.それでは,関門で取りまれた細胞へはどのようにして栄養が届くのであろうか.ここでは,最近明らかになった糖輸送体GLUT1やギャップ結合蛋白質コネキシンの関与する糖の関門通過機構について,関門の構造とも関連づけながら述べる. https://www.jstage.jst.go.jp/article/kenbikyo1950/33/2/33_2_99/_pdf

インスリン依存性グルコース輸送体GLUT4

全ての細胞は解糖系を持っていてグルコースを代謝してエネルギーを取り出しています。細胞がグルコースを細胞外から取り込むときにグルコーストランスポーター（輸送体）Glucose Transporter (GLUT)が働きますがGLUTには１サブタイプがあります。

  1. GLUT4（糖輸送体タイプ4）　実験医学　糖輸送には13種類に及ぶ糖輸送タンパク質が組織特異的に発現し，異なった機能特性・制御メカニズムによって細胞内糖輸送を担っている。GLUT4は骨格筋，心筋，脂肪細胞に豊富に発現
  2. Metabolism | Glycolysis Ninja Nerd チャンネル登録者数 293万人
  3. 2型糖尿病に関わるグルコース輸送体「GLUT4」上の糖鎖の機能を解明 －たった1つのN型糖鎖がインスリンに応答した血糖値調節を左右する－　2011年7月19日 独立行政法人 理化学研究所 　研究チームは、N型糖鎖の付加されないGLUT4は、付加された場合に比べて分解が速いことを明らかにし、N型糖鎖がGLUT4の品質管理に重要な役割を果たしていることを見いだしました。さらに、GLUT4がGLUT4小胞に蓄積してインスリンに応答するには、N型糖鎖の正しい構造が必要であることも発見しました。

GLUT2

GLUT2は他のサブタイプに比べると比較的グルコースに対して低親和性を示し、グルコースが高濃度になったときに膵臓のβ細胞に取り込まれて、糖代謝によりATPが産生されてATP依存的カルシウムチャネルが開いて細胞外から細胞内へとカルシウムイオンが流入し、カルシウム依存的な膜小胞の開口が生じるのでインスリンが分泌されます。

  1. 生化学　畠山　医学書院　第4章　投資す代謝　血糖調節とインスリン　図4－4
  2. 糖尿病の発症メカニズム ② インスリン分泌のメカニズム　食事により栄養素が体内に吸収されると、小腸からインクレチンが分泌され、栄養素が吸収されたことをすい臓に伝えます。その状態で、グルコースがすい臓に入ってくると、グルコースの濃度に応じてすい臓からインスリンが分泌されます。

GLUT2は肝臓細胞でブドウ糖の出入り制御を助けている。また、膵臓すいぞうのβ細胞における血中ブドウ糖濃度の監視にも使われていて、濃度が上がったことを検知するとインスリン（insulin）が放出される。

https://numon.pdbj.org/mom/208?l=ja

GLUT4 is an insulin-dependent GLUT (; ; ; ; ) whereas GLUT2 is, in contrast, an insulin-independent transporter ().

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7522350/

インスリン依存性、インスリン非依存性のグルコース取り込み

In the human body, glucose uptake is accomplished via two mechanisms, insulin mediated glucose uptake (IMGU), which occurs only in insulin-sensitive tissues (i.e. liver, muscle and adipocytes) and non-insulin mediated glucose uptake (NIMGU), which occurs in both insulin-sensitive and non-insulin-sensitive tissues (i.e., brain, blood cells, nerve, etc.).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2894300/

GLUT1 is insulin-independent and is widely distributed in different tissues. GLUT4 is insulin-dependent and is responsible for the majority of glucose transport into muscle and adipose cells in anabolic conditions.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9801136/

  1. https://www.sciencedirect.com/topics/agricultural-and-biological-sciences/glucose-transporter

GLUTs 1, 3, and 4 are transporters that have high affinity for glucose ranging in Km of 2–5 mM glucose. Consequently, the functions of these transporters align with the physiological concentration of glucose of about 5 mM. On the other hand, GLUT2 has a low affinity for glucose with its Km of about 15–20 mM glucose. GLUT2, therefore, is able to move glucose into the liver cell and the pancreatic beta cell in proportion to the plasma level of glucose.

https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/glut4

肝臓のGLUTs

An auxiliary function of some GLUTs in the liver seems to be the transport of dehydroascorbic acid (DHA), the oxidized form of ascorbic acid (AA, vitamin C) as described for the GLUT isoforms GLUT1, GLUT3, and GLUT4 [188]. The last-mentioned glucose transporter GLUT4 is known as major isoform in muscular and adipose tissues and only shows minor expression levels in the liver as well [228].

https://link.springer.com/article/10.1007/s00424-020-02417-x

GLUT-2 (SLC2A2)  also transports other dietary sugars such as galactose, mannose and fructose with a high affinity for glucosamine[11,24,25]. GLUT-2 is highly expressed in the liver, pancreatic beta cells, and on the basolateral surface of kidney and small intestine epithelia[26,27] with expression regulated by sugars and hormones[23,28].

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3520166/

インスリンの合成のプロセシング

インスリンは、最初プロインスリンの形でポリペプチドが作られ、S-S結合の生成や、プロテアーゼによる2か所の切断を経て、成熟したインスリンができます。

  1. https://www.researchgate.net/publication/268872215_Serum_C-peptide_assay_of_patients_with_hyperglycemic_emergencies_at_the_Lagos_State_University_Teaching_Hospital_LASUTH_Ikeja
  2. https://oncohemakey.com/insulin-biosynthesis-processing-and-chemistry/
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526026/
  4. https://www.sciencedirect.com/topics/agricultural-and-biological-sciences/preproinsulin