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炎症とは

どんな疾患の病態にも「炎症」が出てきますが、そもそも炎症とは何なのでしょうか？

 

Identifying and Extinguishing Inflammation Functional Formularies チャンネル登録者数 6510人 チャンネル登録 2323 共有 オフライン クリップ

老衰死について

自分も老齢に差し掛かっていて、筋力、体力、知力、気力の全てが衰えてきたと感じます。体に力が漲る感じが無くなってきたわけです。すると、死に近づいたという感覚が生じてきました。１０代、２０代のときには絶対に想像もできなかった感覚です。若い時は、死ぬのは苦しいんだろうか、苦しみたくないなと思っていました。しかし人生折り返して地点を過ぎて、生まれたときよりも死ぬときのほうが近いというところまでくると、体がこうして弱っていくことが実は楽に死ぬための最善のやり方なのではないかと思うようになりました。若いときに死ぬのは苦しみを伴いますが、十分年を取ってからなら実は生から死へ移り変わるのは滑らかにつながっているのではないかと思えるのです。連続かつ微分可能な滑らかさです。

自分の父は90歳のときに大腸がんが見つかり、大腸癌がわかってから3か月で亡くなりましたが、亡くなる前日まで家族と会話ができていて、苦しいと感じる時間は少なかったのではないかと思います。亡くなる1週間前の時点まで在宅で体を起こすこともできなくなったため入院しましたが、延命措置は全て断り、栄養点滴もせず、ときおり水かお茶を口にするだけでした。直接の原因はもちろん大腸癌と転移したがんです。もしがんになっていなければ100歳まで生きられてたのじゃないかと思うくらいに、元気なほうでした。しかしがんがわかってから急速に体が衰えて、結果的になくなるときは老衰とさほど変わらなかったんじゃないかという気がしています。

下の記事で取り上げられている例に自分の父親のケースも近いような気がしました。

  • たとえ死亡診断書には「虚血性心疾患」「大腸がん」などと記されていたとしても、老衰死でもある場合が圧倒的です。
  • ミズノさん、徐々に病気が進行し、眠っている時間が増えていきました。ご飯も食べられなくなりましたが、経管栄養も点滴もしませんでした。
  • 「苦しいのは嫌だから、延命なんてしないでおくれ」と口ぐせのようによく言っていました。
  • 飲まず食わず、点滴もせずで、ミズノさんは自然なまま、それから10日間生きました。食べたり飲んだりできなくなったら、「もつのは長くて10日間くらい」と言う先生もいますので、ミズノさんはぎりぎりまで頑張ったと言っていいでしょう。
  • 点滴をしていたら、痰が増えて苦しんだことでしょう。穏やかな表情ですごせなかったのは間違いありません。

1000人の看取りに接した看護師が教える「老衰が理想的な死」と言える訳【書籍オンライン編集部セレクション】 後閑愛実 2023.11.13 4:04　https://diamond.jp/articles/-/331724

老衰死とは

下の論文でも、高齢者の場合は、たとえ病気が原因であっても老衰死と同じように自然な死を迎えることが多いということが説明されていました。

  • 身体と精神ともに衰退し、無理のない状態で生きていくこと。その結果、「スーっと違和感なく」最期を迎えられることが、Cさんの言う「老衰死は究極な自然」なのである。
  • 高齢者の人って、がんであっても大きな症状がなく、コントロールできていれば本当に自然で。自然に亡くなっていく。だんだん食事がとれなくなってというところでは（老衰死と変わりない）。本当に苦しまずに亡くなられたケースはいろいろ体験しました。老衰だからというところの違いは、そんなに違わないのかなという気がする。がん自体も老化現象でもあるわけですし。

老衰死という現象　前原, なおみ 大阪大学, 2018, 博士論文　https://ir.library.osaka-u.ac.jp/repo/ouka/all/69706/29949_Dissertation.pdf

若くしてがんになられた方は、抗がん剤治療などでがんと闘い、非常に苦しい思いをします。それに対して、高齢でがんになった場合には、治療をしないという選択もあるのかもしれません。がんを取り除くための外科手術を受けて、がんは無事に取り除けたが、外科手術の負担が大きすぎてそれに耐えられなくて亡くなったというケースもニュースなどで見たことがあります。西洋医学は病巣部に対する治療にフォーカスしがちですが、その人の人生にとって何がベストなのかを考えると、違ったオプションもあるのかもしれません。

死亡診断書における老衰死

  • 2018年人口動態統計月報年計（概数）によると、老衰による死亡数が脳血管疾患による死亡数を上回り死因の第3位になった。日本人の3大死因は悪性新生物（腫瘍）・心血管疾患・老衰
  • テロメアの短縮やミトコンドリアの劣化など細胞レベルの老化と個体レベルの老化の関係性も充分に明らかではない
  • 厚労省の2019年度版死亡診断書（死体検案書）記入マニュアルでは「老衰」について、「死因としての『老衰』は、高齢者で他に記載すべき死亡の原因がない、いわゆる自然死の場合のみ用いる」と記載している。さらに「ただし、老衰から他の病態を併発して死亡した場合は、医学的因果関係に従って記入することになる」とある。
  • 江崎らは100歳以上の長寿者（百寿者）の病理解剖を検討した（江崎行芳, 他:「百寿者」の死因 病理解剖の立場から. 日本老年医学会雑誌. 1999; 36(2):116-21）。解剖した42例すべてに死因として妥当な病気が見つかったという。敗血症16例、肺炎14例、窒息4例、心不全4例などだ。超高齢者では、①免疫機能の低下、②嚥下・喀出機能の低下―が致死的な病態と結びつきやすい。
  • 明らかに老衰と思われる死亡でも、医師によっては肺炎や心不全と書くことがよくある
  • 大学病院に勤務の医師のなかには「老衰」と書かないことを信条としている人もいる。人が死ぬ＝必ず原因や病気があるはず、という思考
  • 「点滴を絞ったから亡くなった」という書き方で報じるメディア
  • 最期まで口から食べて、誤嚥性肺炎を併発して亡くなった場合　自宅で亡くなれば美談　介護施設だと家族が「食べさせたから亡くなった」という理由で施設を訴えることがある
  • 高齢者の人工透析非導入や終末期の透析中止を、あたかも殺人や安楽死であるかのように報じるメディア

公開日： 2019.07.23 / 更新日： 2023.08.23 スペシャルコラム 日本人の死因第3位になった「老衰」の定義は意外に難しい　https://doctor.mynavi.jp/column/rousui/

  • 現在の日本人の死因1位「癌」、2位「心臓疾患」3位「老衰」
  • 「死因は究明すれば必ずあるはずであるが、とりあえず便宜上、老衰としておこう」
  • 無理して治療するよりも自然な死を受け入れようと考える人が増えてきた

第44回　老衰死について 公開日：2021年5月14日 09時00分 更新日：2023年8月21日 11時59分 井口　昭久（いぐち　あきひさ） 愛知淑徳大学健康医療科学部教授　https://www.tyojyu.or.jp/net/essay/oiomirumanazashi/rosuishinitsuite.html

老衰死という選択

「医療が発展してしまったために、死ぬ時期を逃している」

看護師にとって老衰死とはどのようなものか ─応援という関わり─ 看護師 F さんの語りより 前原 なおみ＊　京都看護 第 4 号　https://kyotokango.repo.nii.ac.jp/record/11/files/京都看護第4号_03_前原なおみ%20様（研究報告）.pdf

老衰真の現実

老衰死は死ぬまでがたいへんなのです。それまで元気でいて急に衰えるわけではなく、死のかなり前から全身が衰え、不如意と不自由と惨めさに、長い間、耐えたあとでようやく楽になれるのです。視力も聴力も衰えますから、見たり聴いたりの楽しみはなく、味覚も落ちますから美味しいものを食べてもわからず、それどころか食べたら誤嚥して激しくむせ、そのたびに誤嚥性肺炎の危険にさらされ、腰、膝、肘とあらゆる関節痛に耐え、寝たきりになって、下の世話はもちろん、清拭や陰部洗浄、口腔ケアなどを受け、心不全と筋力低下で身体は動かせず、呼吸も苦しく、言葉を発するのも無理というような状況にならないと、死ねないのが老衰死です。

2023.11.10 じつは「老衰死」は悲惨…医師たちが「死ぬなら、がん」と口を揃えて言う「意外なワケ」 久坂部 羊　https://gendai.media/articles/-/103607

上の記事を読むと、90歳でがんになり3か月も待たずに亡くなった自分の父親は、この記事に沿って解釈すれば一番いい死に方だったのかという思いも過りました。まあ90歳でも毎日、階段の上り下りができるくらいに健康だったので、ちょっと違うかもしれませんん。

ストレス反応

ストレスがかかるとストレスホルモンが分泌されます。ストレス反応は俗にFight or Flightを呼ばれますがどっちにしても、エネルギーをブーストする必要があります。つまりストレスホルモンは、エネルギー産生を促進する方向に作用します。

Inflammaging: The Role of Inflammation in the Acceleration of Aging Dr David Jockers チャンネル登録者数 21.1万人

遺伝子ノックダウンで用いられるsiRNAとhrRNAの違い

siRNA（small interfering RNA）とshRNA（short hairpin RNA）は、いずれも遺伝子ノックダウン（特定の遺伝子の発現を減少させる）に使用されるツールですが、いくつかの違いがあります。

  1. 構造と合成方法:
    • siRNA: siRNAは二本鎖RNAで、通常、化学的に合成されます。長さは一般的に21-23ヌクレオチドです。siRNAは細胞に導入されると、RNA誘導サイレンシング複合体（RISC）と結合し、標的mRNAを認識して分解します。
    • shRNA: shRNAは、短いヘアピンループ構造を持つRNAで、通常、DNAプラスミドやウイルスベクターに挿入されて細胞に導入されます。細胞内で転写されると、最初は一本鎖RNAとして生成され、ヘアピンループを形成します。shRNAは細胞内のDicerという酵素によって加工されてsiRNAに変換され、同様にRISC複合体と結合してmRNAを分解します。
  2. 発現の持続性:
    • siRNA: siRNAの効果は一過性で、通常、数日間続きます。化学的に導入されるため、細胞分裂や代謝によって徐々に減少します。
    • shRNA: shRNAはプラスミドやウイルスベクターにより持続的に発現されるため、遺伝子ノックダウンの効果がより長期間持続します。これにより、遺伝子発現の長期的な抑制が可能です。
  3. 導入方法:
    • siRNA: 直接細胞に導入するため、トランスフェクションが主な方法です。これにより、短期間で遺伝子ノックダウンが可能です。
    • shRNA: 遺伝子ベクター（プラスミドやウイルス）を介して細胞に導入されることが多く、安定したノックダウンを達成するために使用されます。これは特に、長期間の研究や動物モデルで使用されます。

まとめると、siRNAは短期間の遺伝子ノックダウンに適しており、shRNAは長期間のノックダウンに適しています。どちらも特定の状況に応じて選択されるツールです。

ChatGPT 4o

人はなぜ老いるのか：老化の原因とメカニズム

老化とは？

  • 中年期以降、体の水分量やタンパク量が減少し、脂肪分が増加
  • 老年期には、臓器重量も減少
  • 動脈硬化、糖尿病、高血圧、高脂血症などの生活習慣病が進行
  • 癌遺伝子がオンに
  • 老化の正体は、①さびること（酸化作用）②しぼむこと（内分泌ホルモンの減少）③こころがすさむこと（精神的な風化）
  • 活性酸素などによって細胞膜が「酸化」
  • DNAの酸化
  • 動脈硬化も血管内皮細胞の酸化
  • アンチエイジング（抗加齢）医療は、「老化の時計」と戦い、元気で楽しく生きながら、「ピン、ピン、コロリ」とあの世に行くため

老化とは　田中消化器科クリニック　https://www.tanaka-cl.or.jp/anti-aging/chance/aging/

酸化ストレスによる生体内の変化

  • 活性酸素によって酸化ストレスは亢進し
  • DNAやたんぱく質といった生体成分を酸化
  • 酸化されたDNAやたんぱく質の中には、血中や尿中に出てくるものもあるため、血液検査や尿検査で分かることがあります。
  • 発生した酸化ストレスに対し、抗酸化能（活性酸素を除去する能力）が追い付かない状況になると、酸化ストレスがたまっていく
  • 活性酸素によって細胞が攻撃されると、細胞膜の脂質が酸化
  • 酸化ストレスが高い状態が続くと、私たちの体を構成する全てのDNAやたんぱく質、脂質、糖質が酸化されていきます
  • 糖尿病では、酸化された糖とたんぱく質が結合し、異常な糖化たんぱく質が増えている
  • 動脈硬化を起こした血管では、酸化された脂質が蓄積し、血管の内腔が狭くなり、血液が流れにくく
  • アルツハイマー病やパーキンソン病など、高齢者に多い脳の病気でも、酸化したたんぱく質などが蓄積

酸化ストレス　健康長寿ネット　長寿科学振興財団　https://www.tyojyu.or.jp/net/kenkou-tyoju/rouka/sanka-sutoresu.html

長生きする秘訣

下のコラムは老化の原因をわかりやすく説明したもので、説得力があり、とてもためになる記事です。

20〜30代では周りはみんな同じような体型・肌のつや・健康状態をしていますが、80歳になると元気な人から寝たきりの人まで病気の有無・認知レベル・活動範囲などのどれをとっても個人差はとんでもなく広がります。これは、慢性炎症をはじめとする体を蝕む反応を日々どれだけ抑えてきたかによって、長い年月をへて大きな差として現れるからです。何にでも当てはまることですが、小さな努力は、すぐに実感できるような大きな変化をもたらしません。しかし、大きな変化とは、あくまでも結果であり、その結果に至るまでの毎日の地道な努力の積み重ねが、将来の自分を変えていけるのです。

万病の元「慢性炎症」が加齢によって起きやすくなる３つの理由【予防医療の最前線】　虎ノ門中村クリニック 神谷町院　https://toranyc.com/information/2018/08/26/万病の元「慢性炎症」が加齢によって起きやすく/

インターロイキン11(Interleukin-11; IL-11)の生理作用

IL-11の発見

1990年,Paulらは,マ カクザル由来の骨髄間質細胞株PU34を 樹立し,こ の細胞株が,ヒ トおよびサル由来の骨髄多能性幹細胞を長期間維持できること を発 見 した1).PU34は,IL-6,IL-7,GMCSF,M-CSF,G-CSFなどを産生 していたが, IL-1α で刺 激後 のPU34培 養上清 に は,IL-6依 存性形質細胞株T1165の 増殖活性があり,こ の活性は抗IL-6抗 体 では中和 できなかった.そ こで,この活性を指標として発現遺伝子のクローニングが行われ,得 られたcDNAに よりコー ドされた蛋白はIL-11と命名 された.

一 方,時を同じくして,川島らは,TPA+A23187KM102処理したヒト骨髄間質細胞培養上清 に,脂肪細胞化抑制因子(AGIF)が含まれていることを報告し,後にこの因 子がIL-11と同一のものであることが判明した.

IL-11の発現とその生理作用　日本リンパ網内系学会会誌　1998 年 38 巻 1 号 p. 29-40　　https://www.jstage.jst.go.jp/article/jslrt1997/38/1/38_1_29/_article/-char/ja

IL-11と老化

IL11の発現に関連する遺伝子を欠失させると、老年期による代謝の低下、多発性疾患、虚弱から身を守り、雌雄ともに平均24.9％寿命が延びた。Nature　2024年7月18日https://www.natureasia.com/ja-jp/nature/pr-highlights/14976

「Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan（IL-11シグナル阻害は哺乳動物の健康寿命と寿命をともに延長できる）」　マウスの老化とともに、様々な組織、様々な細胞でこの分子の発現が高まること、そして IL-11 がともに老化に関わる自然炎症とともに、AMPKを抑えてmTORという代謝の中核経路を活性化することから、IL-11 が老化を促進する因子として働いているのではと着想し、IL-11ノックアウトマウスを調べている。

７月１９日　抗 IL-11 抗体は夢の抗老化薬になるか？（７月１７日Nature オンライン掲載論文）　https://aasj.jp/news/watch/24856

IL-11と骨吸収

IL-11依存的な骨吸収誘導機構を詳細に検討した結果，IL-11は破骨細胞の形成・活性化を直接的に促進するのではなく，骨芽細胞または骨血管内皮細胞におけるプロスタグランジンン産生酵素COX-2（cyclooxygenase-2；シクロオキシゲナーゼ2）の発現を誘導し，PGE2（prostaglandinE2；プロスタグランジンE2）の産生量を増大させることにより破骨細胞の形成・活性化を促進していることを見いだした．https://jams.med.or.jp/event/doc/119044.pdf

IL-11と骨形成

PTH(1-34)は骨芽細胞においてグルココルチコイドによるIL-11の発現抑制を阻害する: グルココルチコイド過剰に対する骨芽細胞分化促進のメカニズム Parathyroid hormone (1-34) counteracts the suppression of interleukin-11 expression by glucocorticoid in murine osteoblasts: a possible mechanism for stimulating osteoblast differentiation against glucocorticoid excess. 著者： Kuriwaka-Kido R, Kido S, Miyatani Y, Ito Y, Kondo T, Omatsu T, Dong B, Endo I, Miyamoto K, Matsumoto T. 雑誌： Endocrinology. 2013 Mar;154(3):1156-67.　http://www.jsbmr.jp/1st_author/11_tmatsumoto.html

IL-11と歯周炎

歯肉線維芽細胞によるIL11の産生機序　https://dbarchive.biosciencedbc.jp/yokou/pdf/2004/200403629390016.pdf

IL-11と特発性肺線維症（IPF）

Interleukin-11（IL11）がIPF患者の肺でIPFの重症度に関連する患者の肺でアップレギュレートされ、IL-11がIPF線維芽細胞から分泌される　https://bibgraph.hpcr.jp/abst/pubmed/31554736

IL-11と大腸がん

通常の組織には存在しないIL-11を出す細胞（IL-11陽性細胞）が、大腸炎や大腸がんの進展に伴って局所に出現　https://cancer.qlife.jp/news/article15268.html

IL-11の産生EGFP細胞が腫瘍形成に伴って、腫瘍間質領域に出現　https://www.ueharazaidan.or.jp/houkokushu/Vol.33/pdf/report/165_report.pdf

Interleukin-11 は，癌ならびに炎症関連線維芽細胞の マーカーであり，腫瘍形成を促進する因子である　https://mylibrary.toho-u.ac.jp/webopac/bdyview.do?bodyid=TD35147032&elmid=Body&fname=td35147032_cover.pdf

ヒト大腸癌におけるインターロイキン11及びインターロイキン11レセプターαの発現； 免疫組織学的解析と臨床病理学的因子との関係　https://www.nagasaki-u.ac.jp/zaigaku/ronbun/ronbun0606/igaku0606/igaku_kou1244ronbun.pdf

IL-11と大腸炎

大腸筋線維芽細胞におけるIL-11発現調節機構の解明　平成16年　https://www.shiga-med.ac.jp/~hqkikaku/education/ejournal/gakui/PDF15/h455.pdf

IL-11と乳がん

腫瘍形成時特異的にNRF2の下流でIL-11の顕著な発現上昇が観察され、Il11遺伝子を欠損させると腫瘍形成が著しく抑制された。乳がん患者の検体の検討からも、NRF2陽性がんの多くがIL-11陽性であり、乳がんではNRF2とIL-11の連携ががんの悪性化をもたらしていることがわかった。https://www.ueharazaidan.or.jp/houkokushu/Vol.31/pdf/summary/181_summary.pdf

 

IL-11と子宮内膜間質細胞　脱落膜化

脱落膜化に伴うIL-11発現増加によりコア時計遺伝子Per2やBmal1の振動低下　https://www.jstage.jst.go.jp/article/jrds/108/0/108_P-64/_article/-char/ja/

IL-11とカエルの尾の再生

il-11 は尾再生芽で BrdU 陽性の増殖細胞の一部に発現　il-11 の発現は尾切断後 2 時間で誘導　　https://repository.dl.itc.u-tokyo.ac.jp/record/50538/files/A33567_review.pdf

IL-11細胞伝達系

Biochemical and biophysical research communications 20170916 Vol. 491 issue(2) インターロイキン11受容体の切断はガンマセクレターゼとプロテアソームによるそのC末端フラグメントのプロセシングを誘導する　https://bibgraph.hpcr.jp/abst/pubmed/28735867

IL-11に関する論文の論文紹介記事

  1. <海外文献紹介2024年7月号> Inhibition of IL-11 signaling extends mammalian healthspan and lifespan. Anissa A. Widjaja, et al. Nature Jul 17 (2024), DOI: 10.1038/s41586-024-07701-9. Online ahead of print.　、マウスの肝臓、白色脂肪組織、腓腹筋で加齢に伴ってIL-11 の発現が上昇　老齢（110週齢）のIL11 受容体欠損マウス（IL-11RA1 KOマウス）では、これらのシグナリングパスウェイや老化細胞マーカーの発現が若い状態に保たれている　https://www.jsbmg.jp/Henshu_news/Ronbun_2024_7.pdf
  2. 昨年アップデートされた「Hallmarks of Aging」で、新しく追加されたものの一つが慢性炎症です（Lopez-Otin et al., Cell, 2023）。以前より「Inflammaging」と呼ばれているように、慢性炎症は老化の特徴を最もよく表した状態だと言えます。今回紹介するのは、炎症性サイトカインであるIL-11を抑制することで、マウスの健康・最大寿命が延びることを報告した論文です。　https://www.jsbmg.jp/new/new-920/
  3. 骨芽細胞/骨細胞由来IL-11は骨形成と全身の脂肪形成を制御する　Nature Communications. 13: 7194, 2022　http://www.jsbmr.jp/1st_author/issue500/514_mhiasa.html　驚いたことに、IL-11-/-マウスでは脂肪組織のWntシグナルも抑制されており、骨髄脂肪のみならず内臓脂肪、皮下脂肪を含む全身脂肪組織の増加と耐糖能低下を示すことが判明した。

IL-11に関する科研費研究

  1. 肝内胆管癌におけるIL-11の機能解析と分子マーカーへの応用　2019-04-01 – 2024-03-31　https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-19K09204/
  2. 創傷治癒におけるIL-11/JAK/STAT3 axisを介した新規治療の開拓　2019～　https://koara.lib.keio.ac.jp/xoonips/modules/xoonips/download.php/KAKEN_19K18914seika.pdf?file_id=164121

研究用試薬

  1. ヒト IL-11 タンパク質　https://www.cosmobio.co.jp/product/detail/human-il-11-protein-humankine-pgi.asp?entry_id=44453
  2. インターロイキン-11 (IL-11), ヒト, 組換え体　https://labchem-wako.fujifilm.com/jp/product/detail/W01W0109-0428.html

サロゲートマーカー（Surrogate marker）とは

サロゲートマーカー（Surrogate marker）とは、医療や生物学の分野で、ある病気や治療効果を直接測定することが難しい場合に、その代わりとして使用される間接的な指標のことを指します。サロゲートマーカーは、疾患の進行状況や治療の効果を推定するために使われることが多いです。

たとえば、心血管疾患の研究において、実際の心臓発作や死亡率を待つのではなく、コレステロール値や血圧をサロゲートマーカーとして使うことで、治療の効果を早期に評価することができます。このように、サロゲートマーカーは臨床試験などで時間やコストを削減し、より迅速に結果を得るための重要なツールとなっています。

ただし、サロゲートマーカーが本当に疾患や治療効果を正確に反映しているかどうかの検証が必要であり、時には誤解を招くこともあるため、慎重に選定され、使用される必要があります。

文責：ChatGPT 4o

肺の構造と機能、障害と修復機構

肺は、酸素を吸って二酸化炭素を吐き出すための臓器です。肺に吸い込んだ酸素（O2）は、肺胞という組織で血管を流れる赤血球の中のヘモグロビンというタンパク質に結合して運ばれます。それに対して、二酸化炭素は水に溶けて炭酸イオンになる性質があるので、血液に直接溶けた重炭酸イオン（ＨＣＯ３－）の状態で運ばれます。CO2＋H2O→Ｈ＋　＋　ＨＣＯ３ー　というわけです。

  1. ガス交換のしくみ 2021/09/17 看護roo! 『本当に大切なことが1冊でわかる呼吸器』

常時起きている障害と修復

外界と接している肺はさまざまな刺激により，日々，傷害を受けては修復されることを繰り返し，ある程度の炎症や外傷による傷害であれば，適切な治療とともに自己修復機能により，もとの状態に回復する。https://www.jstage.jst.go.jp/article/jst/52/1/52_031/_pdf

  1. Ⅳ．最近の話題 3．急性肺損傷における細胞治療の可能性 久保 裕司
  2. シンポジウム３『がん・組織障害とオートファジー』　SP3-1　肺胞上皮細胞の傷害と組織再生　東京慈恵会医科大学呼吸器内科　桑野　和善　（シンポジウム要旨）肺は粉塵、タバコの煙、薬物、放射線など外因と、遺伝子素因、免疫、加齢など内因性の素因との 相互関係によって、常に軽微ではあっても損傷を生じうるストレスを受けている。しかし、損傷を最低限にとどめ、損傷が生じた際に修復あるいは再生する生体の適応反応によって、臓器や生体の恒常性を維持している。急性肺損傷、間質性肺炎、COPDなどほとんどの肺疾患は、肺細胞の様々な損傷に対応する生体反応が適切でないことが病態の形成に関わっており、同じ刺激、損傷の程度であっても、 修復、再生過程における生体反応の違いが、疾患ごとの形態的及び機能的特徴を形成すると考えられる。‥　細胞は、アポトーシス、細胞老化、オートファジーといった分子機構によって損傷に対応し、細胞の運命は決定され、臓器や生体の恒常性を維持する。しかし、損傷の原因が取り除かれず、高度あるいは慢性化すると、これらの維持機構の対応も変化し、病態の形成が始まる。
  3. 肺の回復・成長・再生―肺移植と再生医療―　和田啓伸，坂入祐一，吉野一郎千葉大学大学院医学研究院呼吸器病態外科学
  4. 急性肺障害を引き起こす新たなメカニズムを解明　2022.4.11　三重大学　細菌由来のペプチドであるcorisinおよび類似構造のペプチドが肺胞上皮細胞の細胞死を誘発し、急性肺障害を引き起こすことを明らかにしました。さらにcorisinおよび類似構造のペプチドを抑制することにより、急性肺障害とそれに引き続いて起こる肺線維化を改善することを明らかにしました。

肺の線維化

  1. 肺線維症発症の中心的機構を発見特発性肺線維症の治療へ光　2023.08.31　神戸大学　

ショウジョウバエの体節形成と体節形成遺伝子、３つの表現型分類

ショウジョウバエの発生

ショウジョウバエの胚発生／Two color time lapse movie of Drosophila embryo rikenchannel チャンネル登録者数 2.74万人 チャンネル登録　受精後約4時間の細胞性胞胚期の胚を8時間にわたり撮影した。この間に、原腸陥入(00:30)、胚帯伸長(01:00)が起き、伸長した尾部が頭部に接する海老反り方の形態をとる　胚帯伸長期(03:00)には気管の陥入、神経芽細胞の生産などが盛んに起きる。04:20からは胚帯短縮が始まり07:00には短縮が完了して、体節の繰り返し構造が明確になる。

  1. ショウジョウバエが教える驚きの発生メカニズム理化学研究所　多細胞システム形成研究センター　林 茂生　https://www.chart.co.jp/subject/rika/scnet/59/Snet59-3.pdf　　卵殻の限られた空間で伸長した胚はえび反りのかたちをとった状態で3胚葉の構造を取り，繰り返し構造が目に見えるようになります（図2C：胸部，腹部に形成される気管の原基の繰り返しが見える）。続いて頭尾軸は短縮し（図2D：胚帯短縮），体節が明瞭な幼虫の形態となります（図2E）。

体節形成に関与する遺伝子の数々はショウジョウバエの発生学遺伝学研究で明らかになりました。

  1. 5分でわかる！ショウジョウバエのホメオティック遺伝子　TryIt　https://www.try-it.jp/chapters-15244/sections-15293/lessons-15302/point-2/
  2. https://bio.libretexts.org/Bookshelves/Introductory_and_General_Biology/Biology_(Kimball)/14%3A_Embryonic_Development_and_its_Regulation/14.05%3A_Segmentation_-_Organizing_the_Embryo The body of Drosophila melanogaster is built from 14 segments: 3 segments make up the head with its antennae and mouth parts. 3 segments make up the thorax. Each thoracic segment has a pair of legs (insects are the six-legged creatures). In Drosophila (and other flies), the middle thoracic segment carries a single pair of wings; the hind segment a pair of halteres. 8 abdominal segments.

発生を規定する遺伝子群の概説

ショウジョウバエの発生を決める遺伝子は高校の生物で学ぶようです。

【高校生物】　動物の発生12　形態形成：体節決定（１２分） 映像授業 Try IT（トライイット） チャンネル登録者数 71.9万人 チャンネル登録

  1. TryIt 高校生物 5分でわかる！体節決定　動画集　https://www.try-it.jp/chapters-15244/sections-15293/lessons-15298/point-2/
  2. https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/pair-rule-gene
  3. Concentration dependent chromatin states induced by the bicoid morphogen gradient Sep 11, 2017 https://doi.org/10.7554/eLife.28275 eLIFE https://elifesciences.org/articles/28275
  4. The gap gene network Cell Mol Life Sci. 2011 Jan; 68(2): 243–274. Published online 2010 Oct 8. doi: 10.1007/s00018-010-0536-y PMCID: PMC3016493 PMID: 20927566
  5. Formation of the bicoid morphogen gradient: an mRNA gradient dictates the protein gradient Development. 2009 Feb 15; 136(4): 605–614. Published online 2009 Jan 23. doi: 10.1242/dev.031195 PMCID: PMC2685955 PMID: 19168676 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2685955/
  6. Pre-Steady-State Decoding of the Bicoid Morphogen Gradient Published: February 6, 2007 https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0050046

 

ショウジョウバエを用いて生き物の体がどのようにしてできてくるのかを調べるときに、遺伝子をランダムに壊して、その結果ある遺伝子が壊れときにはどのような「奇形」（表現型）が生じてくるかを調べるという戦略がもちいられました。

ショウジョウバエの幼虫は１４個の体節からなります。遺伝子を破壊する研究により、代表的な奇形のパターンとして、GAP、PAIR RULE、SEGMENT POLARITYの３つが浮かび上がってきました。ギャップというのは、胴体の一部分がごそっとなくなる表現型です。ペアルールというのは、体節が一個おきになくなるもので、偶数番目の体節がなくなるのがeven-skippedで、奇数番目の体節がなくなるのがodd-skippedになります。セグメントポラリティは、ひとつの節の領域の一部がなくなるものです。

　https://www.mun.ca/biology/scarr/Zygotic_Genes.html

 

ギャップ遺伝子群

undefined　Drosophila_gap_gene_in_situ.png (506×667)（ウィキペディア gap gene）

ペアルール遺伝子群

　https://en.wikipedia.org/wiki/Pair-rule_gene

odd-paired遺伝子

odd-paired (opa)はペアルール遺伝子の一つ。

  1. Cell-specific occupancy dynamics between the pioneer-like factor Opa/ZIC and Ocelliles/OTX regulate early head development in embryos　Posted December 16, 2022.　https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.12.15.519123v1.full
  2. Odd-Paired: The Drosophila Zic Gene　Adv Exp Med Biol . 2018:1046:41-58. doi: 10.1007/978-981-10-7311-3_3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29442316/　Zinc finger in the cerebellum (Zic) proteins are a family of transcription factors with multiple roles during development, particularly in neural tissues. The founding member of the Zic family is the Drosophila odd-paired (opa) gene. The Opa protein has a DNA binding domain containing five Cys2His2-type zinc fingers and has been shown to act as a sequence-specific DNA binding protein. Opa has significant homology to mammalian Zic1, Zic2, and Zic3 within the zinc finger domain and in two other conserved regions outside that domain. opa was initially identified as a pair-rule gene, part of the hierarchy of genes that establish the segmental body plan of the early Drosophila embryo. However, its wide expression pattern during embryogenesis indicates it plays additional roles. Embryos deficient in opa die before hatching with aberrant segmentation but also with defects in larval midgut formation. Post-embryonically, opa plays important roles in adult head development and circadian rhythm.
  3. Odd-paired is a pioneer-like factor that coordinates with Zelda to control gene expression in embryos　Jul 23, 2020 https://doi.org/10.7554/eLife.59610
  4. Odd-paired controls frequency doubling in Drosophila segmentation by altering the pair-rule gene regulatory network Erik Clark Is a corresponding authorMichael Akam University of Cambridge, United Kingdom Aug 15, 2016 https://doi.org/10.7554/eLife.18215 https://elifesciences.org/articles/18215
  5. Odd paired transcriptional activation of decapentaplegic in the Drosophila eye/antennal disc is cell autonomous but indirect　Developmental Biology Volume 343, Issues 1–2 , 1–15 July 2010, Pages 167-177　https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0012160610002332　The gene odd paired (opa), a Drosophila homolog of the Zinc finger protein of the cerebellum (Zic) family of mammalian transcription factors, plays roles in embryonic segmentation and development of the adult head.
  6. Emerging roles for zic genes in early development Christa S. Merzdorf First published: 01 March 2007 https://anatomypubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dvdy.21098
  7. The Zic family member, odd-paired, regulates the Drosophila BMP, decapentaplegic, during adult head development 01 April 2007  DEVELOPMENT https://journals.biologists.com/dev/article/134/7/1301/53041/The-Zic-family-member-odd-paired-regulates-the   …  However, the postembryonic role of opa is completely unknown. … We find that opa is expressed in the eye/antennal disc, primarily in the peripodial epithelium of this structure. Loss of opa function during eye/antennal disc development results in defects in ventral head structures identical to those observed with loss of dpp.

その他の重要な遺伝子

engrailed

  1. engrailed is a homeodomain transcription factor https://en.wikipedia.org/wiki/Engrailed_(gene)
  2. Spatial and temporal control elements of the Drosophila engrailed gene Judith A. Kassis GENES & DEVELOPMENT 4:433-443 1990 https://genesdev.cshlp.org/content/4/3/433.full.pdf

精神疾患と社会

統合失調症は罹患率が１００人に１人と意外と多いのだそうです。全校生徒が６００人の学校があれば、６人くらいが統合失調症という計算になります。うつ病にいたっては、もっと高い罹患率です。

  • １００人に６人がうつ病経験～社会経済的損失は２兆円～　2021/10/27 05:00　時事メディカル　日本人の１００人に約６人がうつ病を経験したことがある、という調査報告がある。
  • 平成22年度厚生労働省障害者福祉総合推進事業補助金 「精神疾患の社会的コストの推計」 事業実績報告書　平成23年3月 学校法人慶應義塾　（PDF)　目的 本研究の目的は、2008年の日本における統合失調症、うつ病性障害、不安障害の社会的コスト（疾病費用）の推計を行うことである。

語句

  • 顕在発症　顕在発症とは、精神疾患が発症する段階を指します。多くの精神疾患では、顕在発症よりも早期の段階で介入することでより大きな効果が得られることがわかっています。統合失調症では、発症前に「前駆期」と呼ばれる時期があり、不安や焦燥、不眠、強迫症状などの前駆症状が現れます。また、社会適応が悪くなって不登校や欠勤などの行動面の変化もよく見られます。これらの症状は、一見するとうつ病やうつ状態と変わらない時期で、本人も家族も精神症状とは思わずに内科などを受診することもあります。（Search Labs | AI による概要）