多くの臓器や器官は管が分岐構造をとっています。その管の分岐はどのようにして発生のときに生じたのでしょうか。驚くべきことに、臓器や器官が違っていても、FGFが共通してその役割を担っているようです。同じシグナリング経路が、発生においては使いまわされているわけですね。

FGF

1. The Fibroblast Growth Factor signaling pathway　First published: 13 March 2015　https://wires.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/wdev.176
2. From Cradle to Grave: The Multiple Roles of Fibroblast Growth Factors in Neural Development　Neuron Volume 71, Issue 4 , 25 August 2011, Pages 574-588　https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627311006787

Life Unfoldingを読んでいたら、FGFが進化の過程で繰り返し異なる器官の発生に使われたという記述があり、進化の順に、膵臓 pancreas、肺 lung、前立腺 prostateが挙げられていました。ChatGPTで進化の順を確認してみます。

Pancreas (Appeared First)

• The pancreas is one of the earliest organs to appear in evolutionary history. It evolved as part of the digestive system in early vertebrates.
• The pancreas or pancreas-like organs are found in jawed vertebrates (gnathostomes) and even in some jawless vertebrates (agnathans). Its dual function as both an endocrine (hormone production) and exocrine (enzyme secretion) organ suggests its ancient origin.
• Estimated Appearance: Over 400 million years ago, in the early vertebrates.

Lung (Second)

• Lungs evolved later, initially appearing as primitive respiratory structures in early fish that inhabited oxygen-poor waters. This structure was likely a precursor to both lungs and swim bladders in fish.
• The development of lungs was crucial for the transition of vertebrates to terrestrial life. Primitive lungs are thought to have evolved before the Devonian period, approximately 400 million years ago.
• Estimated Appearance: Approximately 400 million years ago, but after the pancreas.

Prostate (Appeared Last)

• The prostate gland is a more recent evolutionary development and is specific to mammals. It is part of the male reproductive system, responsible for producing seminal fluid components.
• Prostate evolution is linked to the diversification of reproductive strategies in mammals, and it is absent in more primitive vertebrates such as reptiles and amphibians.
• Estimated Appearance: Roughly 200-250 million years ago, coinciding with early mammals.

以下、consensus.appでの回答です。

線維芽細胞成長因子（FGF）と膵臓の発生

線維芽細胞成長因子（FGF）は、膵臓の発生における分岐形態形成に重要な役割を果たします。特に、FGF10は膵臓の発生における上皮前駆細胞の増殖と分岐に関与しています。

• FGF10の重要性:
  • FGF10は膵臓の上皮前駆細胞の増殖を維持し、分岐形態形成を促進するために必要です。FGF10が欠乏すると、膵臓の成長と分岐が停止します。
  • FGF10は、膵臓の前駆細胞のPDX1陽性細胞の維持に重要であり、これが膵臓の正常な発生に不可欠です。
• FGFR2bシグナル伝達の役割:
  • FGFR2bとそのリガンド（FGF1、FGF7、FGF10）は、膵臓の発生全体を通じて表現され、上皮-間葉相互作用を介して膵臓の成長、形態形成、および細胞分化を促進します。
  • FGFR2bシグナル伝達の阻害は、膵臓の成長と分岐の著しい減少を引き起こします。
• FGF2の異なる役割:
  • FGF2は、膵臓の前駆細胞のクラスター形成を促進するが、膵臓の分化を抑制する役割を持ちます。これは、動物モデルと比較して人間の膵臓発生において異なる役割を果たすことを示唆しています。
• Notchシグナルとの相互作用:
  • FGF10シグナルは、Notchシグナルを活性化し、膵臓の前駆細胞の増殖と分化の統合を助けます。これにより、膵臓の発生における新たな役割が明らかになりました。

FGF10は、膵臓の発生における上皮前駆細胞の増殖と分岐形態形成に不可欠であり、FGFR2bを介したシグナル伝達がこのプロセスを調整します。FGF2は異なる役割を持ち、特に人間の膵臓発生においては分化を抑制する可能性があります。FGFシグナルとNotchシグナルの相互作用も、膵臓の発生において重要な役割を果たします。

線維芽細胞成長因子（FGF）と肺の発生

肺の発生における分岐形成は、複雑な細胞間相互作用とシグナル伝達経路によって制御されています。特に、線維芽細胞成長因子（FGF）は、この過程において重要な役割を果たすことが知られています。本稿では、FGFが肺の分岐形成にどのように関与しているかについての研究を総合的に分析します。

• FGF10の役割
  • FGF10は肺の分岐形成において重要な役割を果たし、局所的なFGF10の供給源が内胚葉の増殖と芽の成長を調節する。
  • FGF10は、肺の遠位部の上皮芽に対して化学誘引効果を持ち、適切な位置に芽を誘導する。
• FGFシグナル伝達の阻害効果
  • FGF受容体の機能を阻害すると、肺の分岐形成と上皮の分化が完全にブロックされる。
• FGFと他のシグナル経路の相互作用
  • FGFシグナルは、SHH（ソニックヘッジホッグ）とのフィードバックループを形成し、分岐の周期性を決定する。
  • FGFシグナルは、WNTシグナルと相互作用し、肺の上皮細胞の運命と形態形成を調節する。
• FGFの種間差
  • マウスとヒトの肺発生におけるFGFの役割には違いがあり、特にFGF10はヒトの肺では分岐を誘導せず、膨張と嚢胞形成を引き起こす。

FGF10は肺の分岐形成において中心的な役割を果たし、特に内胚葉の増殖と芽の成長を調節します。また、FGFシグナルは他のシグナル経路と相互作用し、分岐の周期性や細胞の運命を決定します。種間での役割の違いもあり、特にヒトとマウスではFGF10の機能が異なることが示されています。これらの知見は、肺の発生メカニズムの理解を深めるとともに、将来的な治療法の開発に寄与する可能性があります。

1. Fgf10/Fgfr2b Signaling Orchestrates the Symphony of Molecular, Cellular, and Physical Processes Required for Harmonious Airway Branching Morphogenesis　Front. Cell Dev. Biol., 12 January 2021 Sec. Cell Growth and Division Volume 8 – 2020 | https://doi.org/10.3389/fcell.2020.620667
2. FGF18 promotes human lung branching morphogenesis through regulating mesenchymal progenitor cells 17 Mar 2023 https://doi.org/10.1152/ajplung.00316.2022
3. Fibroblast Growth Factor 10 (FGF10) and branching morphogenesis in the embryonic mouse lung　Development (1997) 124 (23): 4867–4878. https://doi.org/10.1242/dev.124.23.4867

線維芽細胞成長因子（FGF）と前立腺の発達

線維芽細胞成長因子（FGF）は、前立腺の発達における分岐形態形成に重要な役割を果たします。特に、FGF10とその受容体FGFR2は、前立腺の成長と分岐において中心的な役割を果たすことが示されています。

• FGF10の重要性:
  • FGF10は前立腺の成長と分岐に不可欠であり、FGF10欠損マウスでは前立腺の発達が著しく抑制される。
  • FGF10は、前立腺の分岐形態形成を促進し、エピテリアル細胞の増殖と分化を調整する。
• FGFR2の役割:
  • FGFR2は前立腺の分岐形態形成と成長に必要であり、FGFR2の欠損は前立腺の発達を著しく阻害する。
  • FGFR2は、前立腺がアンドロゲン依存性の組織として機能するために重要である。
• FGFシグナル伝達の調整:
  • FGFシグナル伝達は、前立腺の発達と腫瘍形成において重要な役割を果たし、異常なFGFシグナル伝達は前立腺癌の進行に寄与する可能性がある。
  • FGF10とその受容体FGFR2は、前立腺の分岐形態形成において他の形態調節因子（例：Shh、Bmp7）と相互作用する。

FGF10とその受容体FGFR2は、前立腺の成長と分岐形態形成において中心的な役割を果たします。これらの因子は、エピテリアル細胞の増殖と分化を調整し、前立腺が正常に発達するために必要です。また、FGFシグナル伝達の異常は前立腺癌の進行に寄与する可能性があり、これらの知見は前立腺の発達と疾患の理解に重要な示唆を与えます。

線維芽細胞成長因子（FGF）と尿管の分岐

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circresaha.108.181818

1. Multiple fibroblast growth factors support growth of the ureteric bud but have different effects on branching morphogenesis Mechanisms of Development Volume 109, Issue 2 , December 2001, Pages 123-135 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925477301005925

線維芽細胞成長因子（FGF）と唾液腺の分岐形成

FGF signaling regulates salivary gland branching morphogenesis by modulating cell adhesion Development. 2023 Mar 15; 150(6): dev201293. Published online 2023 Mar 20. doi: 10.1242/dev.201293 PMCID: PMC10112918 PMID: 36861436 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10112918/

ショウジョウバエのblanchless (FGFR)の役割

FGFが非脊椎動物でも器官の分岐を誘導するというのは興味深いです。低酸素が分岐を促すというのも、脊椎動物で低酸素が血管の伸長・分岐を促すのと類似していて、やはり興味深く思われます。合目的的になっているんですね。

Signaling pathways regulating the branching of the Drosophila tracheal system.

a, The anterior-posterior and dorsal-ventral patterning genes induce bnl expression in mesenchymal cell clusters, which secrete and form a gradient of Bnl (green). Bnl induces btl expression (red) in the epithelial cells of the tracheal placodes that are closest to the Bnl source, and acts as a chemoattractant. The migrating cells coalesce into a primary branch.

b, Bnl induces secondary branch tip-cell genes in epithelial cells sensing the highest Bnl signal, which then suppress tip-cell gene expression in stalk cells via Notch signaling. Pointed is a pivotal tip-cell gene which upregulates MAPK signaling and Sprouty expression. Sprouty forms a negative-feedback loop by inhibiting Btl signaling.

c, Hypoxia induces local expression of bnl via Fatiga, leading to Btl signaling via Pointed and Blistered and resulting in terminal branch sprouting.

https://www.researchgate.net/figure/Signaling-pathways-regulating-the-branching-of-the-Drosophila-tracheal-system-a-The_fig4_281067266

参考

1. Biological Roles of Fibroblast Growth Factor-2　Endocrine Reviews, Volume 18, Issue 1, 1 February 1997, Pages 26–45, https://doi.org/10.1210/edrv.18.1.0292 Published: 01 February 1997

神経発生において、最初は一様な細胞集団だったものが、ある細胞が神経細胞になり、周りの細胞を神経細胞にならないように（側方抑制）して、結果的に、グリア細胞に分化させるということが起こります。どのようなメカニズムがこの側方抑制という現象を実現させているのでしょうか。

ここで使われている仕組みが、デルタ（リガンド）とノッチ（受容体）です。

The role of the Notch signaling pathway in Drosophila development has been studied since a dominant notched wing phenotype was first reported in 1914, but its role in human development and disease has only been recognized since 1991, when mutations in NOTCH1 were associated with a form of T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) [1]. In 1996, NOTCH3 mutations were found to cause CADASIL, a disorder characterized by stroke and dementia, with onset in the 3rd or 4th decade [2].

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3638987/

一様な細胞集団では、当初、すべての細胞がdeltaとnotchを発現しています。しかし、個々の細胞で発現量にばらつきがあった場合、その差が拡大するような仕組みが存在しているのです。

delta→notch→NICD(notch intracellular domain)が核内に移行→NICDがHES遺伝子の発現をオン→転写因子HESがAcaete-Scute遺伝子の発現を抑制→転写因子Acaete-ScuteによるDelta遺伝子の発現がダウン

という一連の反応により、deltaのシグナルをより強く受信した細胞では、deltaを出せなくなります。転写因子Acaete-Scuteは、deltaを発現しているだけでなく、神経細胞に分化するために必要な遺伝子群もオンにするので、結局、deltaのシグナルを出した側の細胞は、自分は神経細胞になり、周りの細胞を神経細胞にさせなくするというわけです。下の図が非常にわかりやすいと思います。

https://scholarlycommons.pacific.edu/open-images/37/

上の説明はショウジョウバエに関するものですが、哺乳類でも同様の仕組みがあるそうです。

Dynamic Notch signaling in neural progenitor cells and a revised view of lateral inhibition Ryoichiro Kageyama, Toshiyuki Ohtsuka, Hiromi Shimojo & Itaru Imayoshi Nature Neuroscience volume 11, pages1247–1251 (2008) 28 October 2008  https://www.nature.com/articles/nn.2208

delta-notchシグナリングは、標的遺伝子の違いによっては、側方抑制以外の分化状態を作り出すことも可能なようです。

Understanding the Principles of Pattern Formation Driven by Notch Signaling by Integrating Experiments and Theoretical Models　Front Physiol. 2020; 11: 929. Published online 2020 Jul 31. doi: 10.3389/fphys.2020.00929 PMCID: PMC7411240 PMID: 32848867

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7411240/

上の図では、最初、一様な細胞集団を仮定しましたが、実際にはそうでもなくて、不均一性があります。下の説明によれば、神経細胞の分化が起こる場所apical/ventricular surfaceでは、細胞が分裂したときに、２つの細胞の「組成」が一様でなくなっているそうです。

Neural progenitors are polarised along the apico-basal axis of the neuroepithelium and localise apical polarity proteins such as Pard3 to the apical surface. Most neural progenitors divide at the apical surface of the neuroepithelium. A daughter that inherits the apical attachment (outlined by Pard3), inherits the Delta modulator Mindbomb and is likely to become a neuron.

Delta-Notch Signaling: The Long and the Short of a Neuron’s Influence on Progenitor Fates　J Dev Biol. 2020 Jun; 8(2): 8. Published online 2020 Mar 26. doi: 10.3390/jdb8020008 PMCID: PMC7345741 PMID: 32225077 　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7345741/

Delta-Notchシグナリングと脊椎動物の体節形成

Delta-Notchシグナリングは、側方抑制による神経細胞ーグリア細胞分化だけでなく、脊椎動物の体節形成にも関与していることが知られています。

1.  Delta-Notch signalling in segmentation　Arthropod Structure & Development Volume 46, Issue 3 , May 2017, Pages 429-447

以下、consensus.appの回答です。

デルタ-ノッチ（Delta-Notch）シグナル伝達経路は、発生過程における細胞運命の決定に重要な役割を果たします。特に、体節形成（somitogenesis）において、このシグナル伝達経路がどのように関与しているかについて多くの研究が行われています。

• Wntシグナルとノッチ経路の連携:
  • WntシグナルはLEF1を介してDelta-like1（Dll1）を調節し、これによりノッチ経路が活性化されることが示されています。LEF1の変異は体節のパターン形成とノッチ経路の構成要素の発現に影響を与えます。
• ノッチ経路のオシレーター機能:
  • ノッチ経路は体節形成中にオシレーターとして機能し、遺伝子発現の振動を制御します。特に、DeltaDがこのオシレーター機能に必要であり、her1の発現パターンに影響を与えます。
• 異なるデルタリガンドの役割:
  • 異なるデルタリガンド（例えば、deltaCのスプライスバリアント）は、体節形成において異なるシグナル伝達能力を持ちます。deltaC(tv2)は体節形成には効果的ではないが、他の発生過程には影響を与えます。
• ノッチ経路の多様な機能:
  • ノッチ経路は、体節形成中にオシレーターとして機能するだけでなく、他の発生過程でも異なる役割を果たします。例えば、hes1の発現を制御することで、細胞運命のスイッチとして機能することができます。
• ノッチ依存の遺伝子の役割:
  • ノッチ依存の遺伝子（例えば、her6とher4）は、体節形成中の遺伝子発現の調整に重要な役割を果たします。これらの遺伝子は、体節前中胚葉における遺伝子発現の周期的な調整を維持するために必要です。

参考論文

1. Enhanced Delta-Notch Lateral Inhibition Model Incorporating Intracellular Notch Heterogeneity and Tension-Dependent Rate of Delta-Notch Binding that Reproduces Sprouting Angiogenesis Patterns Yen Ling Koon, Songjing Zhang, Muhammad Bakhait Rahmat, Cheng Gee Koh & Keng-Hwee Chiam Scientific Reports volume 8, Article number: 9519 (2018)　Published: 22 June 2018 　https://www.nature.com/articles/s41598-018-27645-1
2. Cis-interactions between Notch and Delta generate mutually exclusive signalling states David Sprinzak, Amit Lakhanpal, Lauren LeBon, Leah A. Santat, Michelle E. Fontes, Graham A. Anderson, Jordi Garcia-Ojalvo & Michael B. Elowitz Nature volume 465, pages86–90 (2010)　Published: 25 April 2010 https://www.nature.com/articles/nature08959

下の動画では複雑なshhシグナリングの全容が見事に説明されていました。shhが存在しないときのシグナリング、存在したときのシグナリングと、２つの場合に分けて理解することが大事です。

SHH-SMO-GLIシグナリングと書くと、プレーヤーを覚えやすいかもしれません。一般的に、リガンド（外からくるシグナル）、レセプター（リガンドと結合するもの）、トランスデューサー（レセプターとエフェクターをつなぐもの）、エフェクター（遺伝子発現など効果をもたらすもの）と役割ごとに理解するのがいいと思います。今の場合

• リガンド：shh (sonic hedgehog)
• レセプター：patcd (patched)
• トランスデューサー： smoothened (smo)
• エフェクター：Gli (Gli2 が活性化、Gli3が抑制）

GLIがエフェクターの転写因子です。GLI2が活性化する標的遺伝子には、GLI1、サイクリンD1、c-mycなどがあります。サイクリンD1はG0期からG1期へ移行すつときに働くサイクリンですので、つまりは、増殖期に入るということになります。標的遺伝子の一つがサイクリンDと聞くと、shhが増殖シグナルとして働くということがしっくりきます。shhはモルフォゲンとして分化因子としても働きますが、増殖を指令する因子でもあるということです。

The hedgehog signaling pathway – Part 1: Normal situation Onkoview チャンネル登録者数 7700人

ソニックヘッジホッグの受けて側の細胞は常に上皮系の細胞なのか

shhシグナリングではsmoothenedがshhの受容体patchedからの束縛から解放されて繊毛へはいっていくことが大事です。細胞に繊毛があるということは、つまり、shhシグナルの受けてとなる細胞は上皮細胞にそもそも限られていると理解していいのでしょうか。ChatGPT 4oに訊いてみました。

Yes, that’s correct! The recipient cells of Sonic Hedgehog (Shh) signals are generally ciliated, as cilia are crucial for proper Shh signaling transduction. In vertebrates, the primary cilium is essential for Shh signaling because it serves as a compartment where key signaling components, like the receptors Patched (Ptch) and Smoothened (Smo), are localized and activated.

Here’s a bit more detail on the process:

1. Shh Binding to Patched (Ptch): In the absence of Shh, Ptch inhibits Smoothened (Smo), keeping it out of the cilia. When Shh binds to Ptch, this inhibition is relieved.
2. Smoothened Translocation to Cilia: With Ptch inhibition lifted, Smo moves into the cilia. This movement initiates downstream signaling, which eventually leads to the activation of Gli transcription factors and influences gene expression.
3. Role of Cilia: The cilium acts as a signaling hub in this process. Cells lacking primary cilia or with defective ciliary function are typically unable to transduce Shh signals effectively, underscoring the importance of cilia in Shh pathway activation.

Since primary cilia are a feature of most epithelial cells, it’s often these ciliated cells that can respond to Shh signaling. However, ciliated cells are not limited to epithelial tissues; some types of neuronal cells, for example, also have primary cilia and can respond to Shh signaling.

繊毛をもった神経細胞もあるけど、たいていの場合はshhの受けては上皮細胞と考えてよさそうです。

shhシグナリングを英語で説明

shhシグナリングをうまく説明している英語の文章をまとめておきます。

下の文章はGLIに3種類あることは言及せず、繊毛にも触れず、かわりに複合体の話に軽く触れて、すっきりとまとめています。

SHh-mediated transduction is initiated via extracellular SHh ligand binding to the 12-span transmembrane receptor, PATCHED-1 (PTCH-1) or the redundant receptor PTCH-2, in target cells (9, 10). In the absence of SHh, PTCH-1 and, redundantly, PTCH-2, catalytically inhibit downstream signaling activity with seven-transmembrane G-protein-coupled receptor, Smoothened (SMO) (11–13). Upon SHh binding to PTCH, the inhibitory interaction is terminated through internalization of PTCH, releasing SMO and allowing for phosphorylation to transduce signal into the cytoplasm (14). The resultant signal leads to the component dissociation of a large protein complex comprising of Sufu and GLIs in the cytoplasm, releasing the GLI transcription factors. Finally, the released GLI transcription factors translocate into the nucleus to execute transcriptional activation of specific target genes (15).　https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2021.673154/full

下の説明は繊毛の重要性を強調したもの。

Vertebrate hedgehog signaling requires the primary cilium, and components of the pathway are localized to cilia (Corbit et al., 2005; Haycraft et al., 2005; Huangfu et al., 2003; Rohatgi et al., 2007). Ptch1 is a Shh receptor and is localized to the cilium in the absence of Shh, whereas Smoothened (Smo) enters the cilium upon Shh stimulation (Corbit et al., 2005; Marigo and Tabin, 1996; Rohatgi et al., 2007). Gli2 and Gli3 proteins mediate the transcriptional response to Shh signaling and are processed to either an activator form (GliA) in the presence of Shh, or to a repressor form (GliR) without Shh ligand (Aza-Blanc et al., 2000; Ruiz i Altaba, 1998). Normally, the relative localization of Ptch1 and Smo shifts upon Shh stimulation, permitting Gli proteins to be enriched in cilia (Chen et al., 2009; Haycraft et al., 2005; Rohatgi et al., 2007; Tukachinsky et al., 2010).　https://journals.biologists.com/dev/article/139/21/4062/45364/Temporal-deletion-of-Arl13b-reveals-that-a

下の説明は論文ではなくラーセンの人体発生の教科書の説明です。

After secretion into the extracellular milieu, the 20-kDa domain binds to a transmembrane receptor called patched. In the absence of Shh protein, patched interacts with and inhibits another transmembrane signaling protein called smoothened, repressing the expression of smoothened target genes. In contrast, in the presence of Shh protein, smoothened is no longer inhibited. Instead, it is transported into a primary (non-motile) cilium projecting from the cell’s surface, where it accumulates in the cilium’s cell membrane. This activates an intracellular signaling cascade that results in transcriptional activation of target genes. It is interesting to note that smoothened signaling in mammals involves three proteins (called Gli proteins) that function as transcriptional activators or repressors. These proteins are orthologs of the Drosophila Ci, or cubitus interruptus protein. When Shh is absent, Gli2 and Gli3 are cleaved and act as transcriptional repressors (GliR). When Shh is present, this proteolytic cleavage is inhibited, and Gli2, 3, and Gli1, which is induced in response to Shh signaling, act as transcriptional activators (GliA). The levels (concentration) of Shh determine the ratio of GliA versus GliR in a cell, which in turn determines the fate of that cell (see Fig. 5.19B).

Larsen’s Human Embryology

Gli1遺伝子の転写は、Gli2によって活性化されるようです。下のChatGPTの説明や上のYOUTUBE動画の説明だとGli2は転写活性化因子（ただしshh存在下でその活性を得る）、Gli3は転写抑制因子（但しshh存在下で抑制因子としての活性は抑制される）のようです。Gli2によって発現を誘導されたGli1も活性化因子として働きます。Gli2は活性化、Gli3は抑制、Gli1は（活性化の）増幅に働くと理解するとスッキリします。

Yes, in the presence of Shh signaling, Gli1 expression is primarily induced by Gli2 acting as an activator. Here’s how it works:

1. Shh Signal Activation: When Shh binds to Ptch, it relieves inhibition on Smoothened (Smo), allowing it to move into the cilia. This initiates downstream signaling events that lead to activation of Gli proteins.
2. Role of Gli2 as an Activator: Gli2 is the main transcriptional activator in the Shh pathway. In response to Shh signaling, Gli2 is stabilized and accumulates in its active form, which then translocates to the nucleus to drive the transcription of Shh target genes, including Gli1. Therefore, Gli2 is crucial for inducing Gli1 expression in Shh-responding cells.
3. Gli3 as a Repressor: Gli3 predominantly functions as a repressor in the absence of Shh signaling. Without Shh, Gli3 is processed into a repressor form that inhibits target gene expression. In the presence of Shh, Gli3 processing into its repressor form is inhibited, allowing the pathway to activate Gli1 and other target genes through Gli2.
4. Gli1 as an Amplifier: Interestingly, Gli1 itself doesn’t act as an initial activator but rather serves as an amplifier of Shh signaling. Once expressed, Gli1 provides positive feedback, reinforcing the activation of Shh target genes.

In summary, Gli2 is the primary inducer of Gli1 expression when Shh signaling is active, with Gli1 serving to further amplify the pathway’s response.

consensus.appに訊いてみました。

ソニックヘッジホッグ（Shh）シグナリングについて

ソニックヘッジホッグ（Shh）シグナリングは、胚発生、組織の維持、腫瘍形成などの重要な生物学的プロセスを制御する細胞内情報伝達機構です。Shhは、特定の細胞応答を引き起こすために濃度に依存して作用するモルフォゲンとして機能します。

• Shhの濃度と持続時間の役割:
  • Shhは、脊椎動物の神経管の背腹軸をパターン化するために、濃度と曝露時間に応じて異なる神経細胞のアイデンティティを生成します。負のフィードバックがShhの分布と細胞内シグナル伝達の持続時間を調整します。
• Gli転写因子の役割:
  • Gli転写因子の活性勾配がShhシグナリングの細胞内対応物として機能し、神経管のパターン形成を調整します。Shhの濃度変化はGli活性の変化に対応し、シグナルの持続時間も重要なパラメータです。
• Shhの分泌と受容体の関与:
  • Shhは高度に疎水性であり、SCUBEタンパク質によって分泌されます。SCUBE-SHH複合体は直接的にPatched1（PTCH1）受容体を介してシグナルを伝達するのではなく、CDON/BOCおよびGAS1コレセプターを介してシグナルを伝達します。
• Shhの空間的および時間的勾配:
  • Shhシグナルの空間的および時間的勾配は、下流の転写ネットワークによって解釈され、細胞の位置情報と遺伝子発現を組織化します。このネットワークはシグナルの変動に対する耐性を提供し、シグナルの記憶を保持します。
• Shhの分布と機能:
  • Shhペプチドは、脊椎動物の中枢神経系、体節、四肢のパターン形成に関与し、特定の時期に特定の部位で発現します。Shhの長距離シグナル伝達は、他のシグナルの活性化によって間接的に媒介される可能性があります。
• Shhシグナリングのモデル化:
  • Shhシグナリングは、上皮-間葉相互作用を介して、腎線維症の進行を促進します。Shhは、腎臓の線維芽細胞を活性化し、細胞外マトリックスの生成を促進します。

ソニックヘッジホッグ（Shh）シグナリングは、胚発生や組織のパターン形成において重要な役割を果たします。Shhの濃度と持続時間、Gli転写因子の活性、コレセプターの関与、空間的および時間的勾配の解釈などが、Shhシグナリングの主要なメカニズムです。これらの要素が協調して働くことで、細胞の位置情報と遺伝子発現が正確に制御されます。

細胞の中には、不要となったタンパク質を分解するメカニズムが２つ存在します。一つは、プロテアソームで、もう一つがリソソームです。分解されるべきタンパク質は、まずタグ付けとしてユビキチン化されます。なのでユビキチン化されたタンパク質の分解経路として、プロテアソームとリソソームの2つが存在すると言えます。

以下、consensus.appで確認しておきます。

タンパク質分解におけるプロテアソームとリソソームの関係

タンパク質分解は細胞内の恒常性維持に不可欠なプロセスであり、主にユビキチン-プロテアソーム系（UPS）とオートファジーを介したリソソーム系の二つの経路によって行われます。これらの経路は、E3ユビキチンリガーゼによって標的タンパク質にユビキチンが付加されることで開始されます。

• ユビキチン化とプロテアソーム分解:
  • E3ユビキチンリガーゼは特定のタンパク質を認識し、ユビキチンを付加することでプロテアソームによる分解を促進します。
  • ユビキチン化されたタンパク質は26Sプロテアソームにより分解され、これはATP依存的なプロセスです。
• ユビキチン化とリソソーム分解:
  • ユビキチン化はまた、タンパク質をエンドソーム-リソソーム経路に送るシグナルとしても機能し、リソソームによる分解を促進します。
  • 特に膜タンパク質のユビキチン化は、これらのタンパク質をリソソームに送るための内部化シグナルとして機能します。
• プロテアソームとリソソームの相互作用:
  • UPSとオートファジー（リソソーム経路）は相互に調整されており、E3ユビキチンリガーゼの活性やユビキチン結合タンパク質（UBP）などの調節因子がこれに関与します。
  • これらの経路の調整は、特に熱ショック因子やp97、p62、オプチニューリンなどのUBPによって影響を受けます。

プロテアソームとリソソームは、E3ユビキチンリガーゼによるユビキチン化を介してタンパク質分解を行う二つの主要な経路です。プロテアソームは主に細胞質内の短命なタンパク質を分解し、リソソームは膜タンパク質や長寿命のタンパク質を分解します。これらの経路は相互に調整されており、細胞内のタンパク質恒常性を維持するために協力しています。

ニュース記事で、ギラン・バレー症候群という病気を知りました。

• 俳優の小堀正博さん（36）は半年前、謎の病に襲われた。「38度後半は出ていた。突然握力が弱くなり、ペットボトルのふたが開けられなくなった。2～3時間寝てトイレへ行こうと思ったら体が動かず、救急車を呼んだ」。
• 手足がしびれ、体に力が入らないなどの症状が起こり、最悪の場合、呼吸さえできなくなり死に至る。
• 原因として、通常は風邪や下痢、細菌の感染症（カンピロバクター食中毒など）、新型コロナ感染、予防接種といった「先行感染」から始まる。
• 先行感染に対し、体内では細菌やウイルスを攻撃する抗体ができるが、一部の抗体が誤って自身の末梢神経への攻撃を始めてしまう。その結果、筋力低下や手足のしびれにつながる

「入院を決断しなかったら家で呼吸が止まっていた」 36歳俳優がギラン・バレー症候群に 突然の発症なぜ？ 医師に聞く原因と治療法 10/3(木) 10:00 ABEMA TIMES　https://news.yahoo.co.jp/articles/777269f3f6a0e630c968d3d80a9bdecfc353d931

2024年パリオリンピックの女子ボクシングで、女子66キロ級のイマネ・ヘリフ選手（アルジェリア）と女子57キロ級のリン・ユーチン選手（台湾）が金メダルを獲得しましたが、この2人の性染色体がXY（男性の染色体）だったことと、試合内容があまりにも一方的だったために物議をかもしました。

自分も最初誤解したのですが、世間でも大きな誤解があり、もともと男性だった人がトランスジェンダーとして女性としてエントリーしたのではないかと考えた人も多かったようです。しかし、それは完全な誤解で、両選手はトランスジェンダーではなく、アンドロゲン不応症と呼ばれるものです。

性染色体がXYであり、Y染色体をもつことから、Y染色体上にあるSRY遺伝子の働きにより性腺は精巣に分化します。つまり、内部生殖器は男性、すなわち精巣というわけです。ところが、アンドロゲン受容体に異常があるために、男性ホルモンであるアンドロゲンに対する反応が無く、外部生殖器がデフォルトである女性型になります。つまり、陰茎や睾丸が形成されず、デフォルトである膣が形成されるわけです。思春期には乳房も発育します。つまり、外形は女性になるわけです。

外性器も本来は陰嚢となる場所だったものが大陰唇に、亀頭部となるはずだったものがクリトリスと女性型になってしまう　https://medical-tribune.co.jp/rensai/articles/?blogid=11&entryid=564331

AISの女性と通常の（XX染色体の）女性との外見の違い

AISの女性（XY)は性染色体がXXの女性と外見において異なる部分もあります。

身長と体重が平均的な女性よりも大きくなります。また、腋毛axillary hairや陰毛 public hair は、乏しいか無毛になります。これは体毛の発育がアンドロゲン受容体に依存するためです。また、膣の長さは通常より短く、盲端（blind)になっています。

• A shortened blind-ending vagina is observed in almost all patients and the vaginal measurement varied from 2.5 to 8 cm in CAIS and 1.5 – 4 cm in PAIS.
• Pubic and axillary hair are sparse or absent (1,14).
• Final height in CAIS is above normal mean female height, probably due to the action of the growth-controlling gene (GCY) located at the Y chromosome (15).
• newborns with CAIS have the same size of male newborns
• the final height of CAIS individuals (165.7 ± 8.9 cm) was taller than described for Brazilian females, but lower than expected for Brazilian males (15).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10118986/

参考

1. Lecturio動画　Androgen Insensitivity Syndrome: Complete and Partial AIS
2. http://grj.umin.jp/grj/androgen.htm  CAIS ウォルフ管由来器官の欠如や低形成 精巣上体・精管は存在することもしないこともある 停留睾丸 短い盲端の膣 恥毛，腋毛が薄いか欠如

AISの原因遺伝子

AISの原因遺伝子はアンドロゲン受容体遺伝子です。アンドロゲン受容体遺伝子はX染色体上にあります。AISの女性の性染色体はXYなので、そのX染色体は母親由来ということになります。しかしcomplete AISの人の40%において、アンドロゲン受容体遺伝子の変異はde novoすなわち母親には変異がないのだそうです（参照：Lecturio動画　Androgen Insensitivity Syndrome: Complete and Partial AIS）。

AISに気付くタイミング

CAISの場合

• 思春期にアンドロゲンからアロマターゼを介して産生されたエストロゲンの作用により、乳房の発育は通常
• 外性器は完全に女性型
• 出生後から女性として生活
• 原発性無月経を主訴に産婦人科にて診断されることが多い

https://medical-tribune.co.jp/rensai/articles/?blogid=11&entryid=564331

1. amenorrhea 無月経

AISの脳の性（性自認）

以下は、Consensus.appの回答です。

アンドロゲン不応症候群（AIS）は、アンドロゲン受容体の遺伝子変異によって引き起こされ、46,XY個体において様々な表現型を示します。完全型アンドロゲン不応症候群（CAIS）の女性は、外見上は女性であり、通常は女性として育てられます。本研究では、CAIS女性の脳の性別と自己認識についての研究結果をまとめます。

• 女性としての性別認識:
  • CAIS女性は、一般的に女性としての性別認識を持ち、女性としての性役割行動を示します。
  • CAIS女性は、通常、男性パートナーを選び、性同一性障害を経験しないことが多いです。
• 性別再割り当ての稀少性:
  • CAIS女性が自発的に性別再割り当てを行うケースは非常に稀です。
  • 性別再割り当てを行ったCAIS女性のケースは、非常に少数であり、特異な事例として報告されています。
• 男性としての性別認識の例外:
  • 一部のCAIS女性は、幼少期から男性としての性別認識を持ち、最終的に性別再割り当てを行うことがあります。
  • これらのケースでは、幼少期からのクロスジェンダー行動が観察され、心理療法やホルモン治療を経て男性としての性別認識が確認されました。

CAIS女性は、一般的に女性としての性別認識を持ち、女性としての性役割行動を示します。性別再割り当てを行うケースは非常に稀であり、特異な事例として報告されています。したがって、CAIS女性は通常、自分自身を女性として認識しますが、例外的に男性としての性別認識を持つケースも存在します。

ニュースで、先天性ミオパチーという病気を初めて知りました。

「今日はまず、謝らせてください。ふうかさんの病名を間違えておりました」とし、「正しくは先天性ミオパチーの中心核ミオパチーです。セントラルコア病ではありません　（初めの投稿の文章も訂正させていただきました）」と訂正した。もともと「中心核ミオパチー」と説明を受けていたというが、新たに「セントラルコア」という病名を知り、いつしか同じものと捉えてしまったとか。

星野真里、難病と公表した9歳長女について謝罪「病名を間違えておりました」 10/2(水) 12:51配信 42 コメント42件 テレビ朝日系（ANN）https://news.yahoo.co.jp/articles/05c217af6204ba3e80a4b2e1f252485419177758

先天性ミオパチーの病型分類

「先天性ミオパチー」は顕微鏡の特徴的所見をもとに、いくつかの病型に分類されます。
① ネマリンミオパチー
② セントラルコア病、ミニコア病
③ ミオチュブラーミオパチー、中心核病
④ 先天性筋線維タイプ不均等症、全タイプ1線維ミオパチー
⑤ その他、分類不能な先天性ミオパチー

https://www.nanbyou.or.jp/entry/4726

先天性ミオパチーの原因遺伝子

先天性ミオパチーは遺伝子の変異が原因となるようです。一つの病型に対して一つの原因遺伝子が対応しているわけではなく、一つの病型に対して変異が見つかっている遺伝子が複数あり、同じ原因遺伝子の変異が複数の病型で認められることもあるようです。

それぞれの病型の発症には、複数の遺伝子が関与していることが分かります。これらのすべてに変異が認められるわけではなく、通常、一人の患者さんで認められる遺伝子の変異は1種類です。これらの遺伝子の変異により、骨格筋を構成するたんぱく質が欠損したり、機能がうまく働かなくなったりして、病気が発症すると考えられています。https://www.nanbyou.or.jp/entry/4726

アクチン、ミオシンを始めとして、骨格筋の筋収縮に関与する多数の遺伝子が原因になり得るようです(参照：https://www.nanbyou.or.jp/entry/4726)。

• ACTA1：actin alpha 1, skeletal muscle
• MYH7：myosin heavy chain 7 Also known as: CMD1S, CMH1, CMYO7A, CMYO7B, CMYP7A, CMYP7B, MPD1, MYHCB, SPMD, SPMM
• MYL2：myosin light chain 2 Also known as: CMH10, MFM12, MLC-2, MLC-2s/v, MLC-2v, MLC2
• TPM2：Tropomyosin 2
• TPM3：Tropomyosin 3
• TNNT1：Troponin T 1
• CFL2： cofilin-2
• RYR1：ryanodine receptor 1
• DNM2：dynamin 2 Also known as: CMT2M, CMTDI1, CMTDIB, DI-CMTB, DYN2, DYNII, LCCS5
• TTN：titin Also known as: CMD1G, CMH9, CMPD4, CMYO5, CMYP5, EOMFC, HMERF, LGMD2J, LGMDR10, MYLK5, SALMY, TMD
• NEB：ネブリン　nebulin
• KLHL40： kelch like family member 40
• KLHL41： kelch like family member 41
• KBTBD13：kelch repeat and BTB domain containing 13 
• LMOD3：leiomodin 3　Also known as: NEM10
• MYPN：myopalladin　Also known as: CMD1DD, CMH22, CMYO24, CMYP24, MYOP, NEM11, RCM4
• SELENON：selenoprotein N Also known as: CFTD, CMYO3, CMYP3, MDRS1, RSMD1, RSS, SELN, SEPN1
• MTM1：myotubularin 1 Also known as: CNM, CNMX, MTMX, XLMTM
• BIN1：bridging integrator 1 Also known as: AMPH2, AMPHL, CNM2, SH3P9
• SPEG：striated muscle enriched protein kinase Also known as: APEG-1, APEG1, BPEG, CNM5, MYLK6, SPEGalpha, SPEGbeta
• CCDC78：coiled-coil domain containing 78 Also known as: C16orf25, CNM4, JFP10, hsCCDC78

発生学における妊娠期間の数え方について説明いたします。

一般的に、発生学では受精日を0日目（Day 0）として数えます。これは以下の理由によります：

1. 精密性： 受精の瞬間から発生が始まるため、0日目とすることで最も正確に発生段階を追跡できます。
2. 国際的な標準： 多くの研究者や教科書が、この方式を採用しています。これにより、異なる研究間でデータを比較しやすくなります。
3. 発生段階の明確化： 例えば、「2細胞期は受精後1日目」というように、発生段階と日数を明確に対応させやすくなります。

ただし、以下の点に注意が必要です：

• 臨床の場面： 産科では通常、最終月経の初日を妊娠1日目としてカウントします。これは受精日の正確な特定が難しいためです。
• 動物種による違い： 動物種によって発生速度が異なるため、同じ「Day 1」でも種によって発生段階が異なる場合があります。
• 研究分野による違い： 一部の研究分野では、受精日を1日目として数える場合もあります。論文や資料を読む際は、どの方式を採用しているか確認することが重要です。

この方式を採用することで、受精後の発生過程を時系列で追跡し、各発生段階を正確に記述することができます。発生学の研究や教育において、この数え方は重要な役割を果たしています。

(文責：Claude.ai)

妊娠期間の計算において、最後の月経の始まりは0日目（0週0日）として扱われます。

受精から出産までの期間は、通常266日と計算されます。これは以下の理由によります：

1. 一般的な妊娠期間は280日（40週0日）とされています
2. この280日は最終月経開始日から数えた日数です。
3. 排卵と受精は通常、最終月経開始日から約14日後に起こると想定されています。
4. したがって、280日 – 14日 = 266日となります。

Life Unfoldingを読んでいたら、細胞の終末分化(terminal differentiation)状態においては、3つの条件が満たされれる必要があるという説明がありました。すなわち、

１．転写因子が、分化した細胞の機能を発揮するのに必要な一連の遺伝子を制御する

２．その転写因子は、自分自身の遺伝子の発現も促す

３．その転写因子は、遺伝子発現の状態を変えてしまうような別の転写因子の遺伝子発現を促すことはしない

言われてみるとなるほどそれはそうだろうなと思いました。しかし実際に自然界はそのようなロジックで成り立っているのでしょうか。たしかに、いくつかの例では上の条件を満たすようです。ただし生成AIにいろいろ質問を投げてみると、あらゆる分化した細胞でこれが満たされているという証拠があるわけではなく、これ以外のメカニズムも関与していて実際はもっと複雑な様相のようです。autoregulationの概念（仮説）を指示する証拠を纏めてみます。

終末分化をとげた細胞において転写因子が自分自身の遺伝子発現を制御している例

autoregulation（自分自身の遺伝子発現を制御する転写因子）の例

keratinocytes　p63

keratinocytesでkeratin遺伝子の発現を促進する転写因子p63は、p63自身の遺伝子発現も促進する。p63はp53ファミリーの一員。p63はいくつかのケラチン遺伝子(K5, K14, K1, K10など）のプロモーターに直接結合して遺伝子発現を促進する。ただしp63のみではなく、AP-1 (Activator Protein 1) Sp1 (Specificity Protein 1) AP-2 (Activator Protein 2)といった転写因子もケラチン遺伝子の発現制御に関与している。(claude.ai)

筋細胞 MyoD

MyoDはマスター遺伝子として筋分化を制御しています。自分自身の遺伝子のプロモーターに結合し発現を促進します。

MyoD is a key regulatory gene involved in the differentiation of muscle cells. The question of whether MyoD is expressed in terminally differentiated muscle cells has been explored in various studies.

• MyoD and Terminal Differentiation:
  • MyoD is expressed in terminally differentiated muscle cells and is crucial for the activation of muscle-specific genes and the differentiation process.
  • MyoD expression coincides with terminal differentiation in determined muscle cells, indicating its role as an effector in this process.
• MyoD and Cell Cycle Arrest:
  • MyoD induces terminal cell cycle arrest by increasing the expression of the cyclin-dependent kinase inhibitor p21, which is essential for the differentiation of skeletal muscle cells.
  • MyoD-mediated cell cycle withdrawal is a prerequisite for terminal differentiation, highlighting its role in coordinating muscle-specific gene expression and cell cycle exit.
• Regulation of MyoD Activity:
  • MyoD activity is regulated by various factors, including chromatin modifiers like G9a, which methylates MyoD and affects its transcriptional activity.
  • The interaction between MyoD and other proteins, such as E-proteins, is crucial for its function in promoting differentiation. In rhabdomyosarcoma cells, forced heterodimerization of MyoD with E-proteins can restore differentiation.
• MyoD in Different Cell Types:
  • MyoD can activate muscle-specific genes in a variety of differentiated cell types, suggesting its broad capability to induce muscle differentiation.
  • Even in non-muscle cells, MyoD can trigger a muscle differentiation program, indicating its potent role in myogenesis.

MyoD is indeed expressed in terminally differentiated muscle cells and plays a critical role in the differentiation process. It not only activates muscle-specific genes but also induces cell cycle arrest, which is essential for terminal differentiation. The regulation of MyoD activity by various factors ensures its proper function in muscle differentiation. (consensus.app)

下垂体 Pit-1

Pit-1 (POU1F1) 下垂体の発生を制御し、自身の遺伝子発現も亢進させます。

眼　Pax6

Pax6は眼の形成に関与する重要な遺伝子です。自分自身の遺伝子発現を制御(autoregulation）することが知られています。

線虫の化学物質を受容する感覚神経細胞 　ASE

線虫のASEはASEニューロンの受容体遺伝子の発現を制御します。自分自身の発現も制御しています。そのためterminal selectorという概念に当てはまります。

線虫AIY介在神経 TTX-3および CEH-10

TTX-3とCEH-10は協同して働き、AIY介在神経に特徴的な遺伝子の発現制御に関与します。

線虫ASE味覚神経　 CHE-1

CHE-1はASE特異的遺伝子の発現を制御します。自分自身の発現も制御しています。

線虫のコリン作動性運動神経細胞 UNC-3

UNC-3はコリン作動性運動神経細胞の終末分化に関与しており、自分自身の遺伝子発現も制御しています。

セロトニン作動性ニューロン　PET-1

PET-1は脊椎動物においてセロトニン作動性ニューロンに特異的な遺伝子の発現制御を担います。分化した神経細胞において自分自身の遺伝子発現も制御して発現を維持しています。そのためterminal selectorと言えます。

セロトニン作動性ニューロン LMX1BおよびPET-1

LMX1BおよびPET-1は協同して働いてセロトニン作動性ニューロンの発現型の維持に関与します。

Signal transduction plays a crucial role in human embryonic development, coordinating various cellular processes that lead to the formation of a complex organism. Here are some key signaling pathways directly relevant to human embryonic development:

Wnt Signaling Pathway

The Wnt pathway is essential for numerous developmental processes:

• It regulates embryonic axis formation and patterning
• Wnt signaling from trophoblast-like tissues is predominantly received by neural crest populations, influencing their development
• It controls the expression of important genes like CCND1 and SNAI2, which are involved in neural crest cell specification and migration

FGF (Fibroblast Growth Factor) Signaling

FGF signaling is involved in various aspects of embryonic development:

• It utilizes the receptor tyrosine kinase (TRK) pathway to transmit signals
• FGF plays multiple roles in developing spinal cord formation, including neurogenesis, ventral patterning, and neural crest specification
• It is crucial for the extension of the caudal part of the embryo, which is coupled to spinal cord formation

Notch Signaling

Notch signaling is important for cell fate decisions and patterning:

• It is involved in the development of various tissues and organs during embryogenesis
• Notch signaling helps regulate the balance between stem cells and differentiated cells both prenatally and postnatally

ERK (Extracellular Signal-Regulated Kinase) Signaling

ERK signaling is part of the MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase) cascade:

• It is involved in transmitting signals from cell surface receptors to the nucleus
• ERK signaling can lead to different cellular outcomes depending on its dynamics. For example, in PC12 cells, transient ERK activation leads to proliferation, while sustained activation results in differentiation

TGF-β (Transforming Growth Factor Beta) Signaling

TGF-β signaling is crucial for various developmental processes:

• It utilizes Smad proteins as key intracellular mediators
• TGF-β signaling is involved in cell proliferation, differentiation, and apoptosis during embryonic development

Hedgehog Signaling

Hedgehog signaling plays a vital role in embryonic patterning:

• It is particularly important in limb development, controlling tissue pattern and growth
• Hedgehog signaling has implications for congenital malformations and the generation of limb morphological diversity during evolution

Hippo Signaling

The Hippo pathway is crucial for regulating organ growth:

• It restricts cellular proliferation and promotes the removal of excess cells through apoptosis
• Hippo signaling is involved in maintaining the balance between stem cells and differentiated cells both prenatally and postnatally

These signaling pathways work in concert, often interacting and cross-talking, to orchestrate the complex process of human embryonic development. Understanding these pathways is crucial for unraveling the mechanisms of congenital malformations, evolutionary diversity, and potential therapeutic approaches for various diseases.