obeseマウスobとdiabtesマウスdbによるレプチンおよびレプチン受容体の発見の物語

レプチンの発見：仮説と検証

Douglas Coleman is recognized as the researcher who raised the hypothesis and predicted that a circulating satiety factor was lacking in the ob/ob mouse, and predicted that this factor acted at the hypothalamic level to modulate food intake. After three decades, in an attempt to identify the genes that were mutated in the ob/ob mouse, Jeffrey Friedman found that the ob gene encodes a protein hormone that reverses obesity and other abnormalities of this genetic rodent model of obesity.

From the conceptual basis to the discovery of leptin　Biochimie Volume 94, Issue 10, October 2012, Pages 2065-2068 Biochimie Mini-review　https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0300908412002635

obマウスとdbマウス

In the 1960s, Dad became interested in two strains of obese mice that arose out of The Jackson Laboratory breeding stocks: ob/ob and db/db. While both of these mice strains are always hungry (hyperphagia) and consequently massively obese, the ob and db mutations are located on different chromosomes.

Douglas L. Coleman, 1931–2014　Thomas R Coleman　Diabetologia. 2014 Oct 7;57(12):2429–2430. doi: 10.1007/s00125-014-3393-7 

ob/obマウスと健常マウスとの血液を共有をさせた実験

ob/obマウスと健常マウスが血液を共有できるように手術してやると、ob/obマウスは摂食量が正常なレベルまで減少しました。この実験結果は、健常マウスには「もうご飯は十分食べたからこれ以上食べなくていいよ」という「満腹シグナル」が含まれていると考えられました。そしてob/obマウスにはこの「満腹シグナル」が存在していないが、「満腹シグナル」に対して応答することはできると思われます。

  •  One such means to link blood supplies involved surgically joining two mice by skin-to-skin anastomosis—a technique termed parabiosis.
  • pairing ob/ob with normal mice caused the ob/ob mice to reduce their food intake to that observed in the normal–normal pairing [].
  • This result suggested that the normal mice produce a blood-borne ‘satiety factor’ that could control obesity and that the ob/ob mice recognised and responded to this satiety factor.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4218972/

  1. Effects of parabiosis of obese with diabetes and normal mice. Coleman DL. Diabetologia. 1973;9:294–298. doi: 10.1007/BF01221857. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

 

db/dbマウスと健常マウスとの血液を共有をさせた実験

ob/obマウスを用いた実験とは全く異なる結果が、db/dbマウスの実験では得られました。db/dbマウスと健常マウスの血液を共有させてやったところ、db/dbマウスの食欲は落ちずに食べ過ぎて肥満のままだったのに対して、なぜか健常マウスのほうが食べるのをやめて餓死してしまったのです。これはどう解釈すればよいのでしょうか。実験したコールマンの解釈はこうでした。db/dbマウスでは「満腹シグナル」すなわちもう食べるのを止めなさいというシグナルは出ているが、それに対して応答することができなくなっている。なので、血液を共有した健常マウスは「もう食べるのを止めなさいという「満腹シグナル」を貰い続ける状態に陥った結果、食べなくなって餓死したというわけです。

When paired with normal mice, the db/db partners continued to gain weight, while the normal mice in each pair consistently died []. At necropsy, the normal mice lacked any food in their stomachs and had no glycogen in their livers: they had starved to death. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4218972/

  1. Effects of parabiosis of normal with genetically diabetic mice. Coleman DL, Hummel KP. 　Am J Physiol. 1969;217:1298–1304. doi: 10.1152/ajplegacy.1969.217.5.1298. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

レビュー論文

  1. From the conceptual basis to the discovery of leptin　Biochimie Volume 94, Issue 10, October 2012, Pages 2065-2068 Biochimie Mini-review　https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0300908412002635
  2. A historical perspective on leptin Douglas L Coleman　https://laskerfoundation.org/wp-content/uploads/2021/01/2010_b_coleman.pdf　変異マウスや健常マウスの皮膚を縫い合わせて血流を共有させた実験結果のまとめの図がわかりやすい。
  3. Lasker Lauds Leptin Jeffrey S. Flier1,2 jeffrey_flier@hms.harvard.edu ∙ Eleftheria Maratos-Flier2 emaratos@bidmc.harvard.edu　Cell　BenchMarksVolume 143, Issue 1p9-12October 01, 2010　https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(10)01069-X

原著論文

  1. Leptin and the regulation of body weight in mammals J M Friedman 1, J L Halaas Affiliations Expand PMID: 9796811 DOI: 10.1038/27376　Nature . 1998 Oct 22;395(6704):763-70. doi: 10.1038/27376.
  2. Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R. Cell 83, 1263–1271 (1995). Tartaglia, L. A. et al. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0092867495901515?via%3Dihub

参考記事など

  1. 2012年ノーベル賞を予想する！～生理学医学賞その１～ 2012年09月16日 日本科学未来館 科学コミュニケーターブログ　糖尿病マウスと普通のマウスの血管を繋ぐ実験をしました。この方法では2匹のマウスの血液がお互いの体を流れるので、血液中に「何か」があれば、どちらかのマウスに何かしらの影響が出ると考えられます。Colemanさんは糖尿病マウスの症状が良くなるかどうかを調べようとしたのですが、予想外なことに普通のマウスは食べるのをやめてしまい、やせ細って死んでしまいました。