セルシグナリングに関するLecturio動画

細胞内情報伝達機構の基本的な要素

動画　Signal Amplification & Dissemination by Thad Wilson, PhD　https://app.lecturio.com/#/lecture/c/24856

セルシグナリングは、１．受容(reception)　２．細胞膜外から中への伝達(transduction)　３．細胞内の伝達(transmission)　４．エフェクターの修飾(modulation of the effector) ５．細胞応答(response) ６．終結(termination)の6段階に分けて理解することが可能です。

細胞の応答としては、細胞増殖（分裂）、細胞の移動や形態の変化、遺伝子発現、代謝の変化、イオン輸送などがあります。

アセチルコリン受容体（ムスカリン性）

アセチルコリンがムスカリン性受容体に結合すると3量体Gタンパク質が活性かし、βサブユニットとガンマサブユニットの部分が離れて、エフェクターであるカリウムチャンネルを活性化します。

動画　Communication and Signaling – Protein Movement and Cell Signaling by Kevin Ahern, PhD　https://app.lecturio.com/#/lecture/c/35402

細胞膜上の受容体が、細胞の外からやってきた情報を細胞内へと伝える働きをします。一つの例として7回膜貫通型のタンパク質が受容体として働きます。細胞外からやってきたリガンドが受容体に結合し、受容体の構造を変えて、細胞内に情報が伝わります。細胞内で信号の伝達を担う低分子は、セカンドメッセンジャーと呼ばれます。

受容体からの情報が細胞内への要素へと伝わるときの典型的な例は、タンパク質リン酸化です。細胞内情報伝達の典型的な結末は新しい遺伝子発現です。

βアドレナリン受容体は7回膜貫通型の受容体で、Gタンパク質と共役しています。受容体の構造変化はGタンパク質の構造を変えます。Gタンパク質はα、β、γサブユニットからなっており、受容体が活性化すると、それまでGDPと結合していたαサブユニットはGDPを離してかわりにGTPと結合して、活性化されます。活性化型αサブユニットはアデニル酸シクラーゼを活性化します。活性化されたアデニル酸シクラーゼは、ATPからcAMPを合成し、cAMPがセカンドメッセンジャーとして細胞内に広がります。

間質リプログラミング（stromal reprogramming）とは

がん細胞や組織障害部位などに曝露された線維芽細胞・免疫細胞・血管内皮細胞などの“間質（ストローマ）”成分が、外来シグナルによって転写プログラム・代謝・表現型を大きく書き換えられ、本来とは異なる機能を獲得する現象を指します。リプログラム後の間質細胞は、がんでは腫瘍関連線維芽細胞（CAF）や免疫抑制性マクロファージ、創傷治癒では再生促進型線維芽細胞などへ変容し、周囲組織の運命を左右します。(日本生化学会, Frontiers)

1. がん微小環境における意義

• CAF への分化
  がん細胞が分泌する TGF-β、FGF、CXCL-16、エクソソーム miRNA などが近傍線維芽細胞を CAF に転換します。CAF はコラーゲン架橋、血管新生因子、免疫抑制サイトカインを放出し、腫瘍浸潤・転移・薬剤耐性を促進します。(日本生化学会)
• フィードバック増幅
  CAF が放出するアスポリンや PAPP-A などがさらに正常線維芽細胞を “CAF-educated fibroblast (CEF)” へ再教育することで、腫瘍周囲から離れた領域まで悪性シグナルが波及することが報告されています。(日本生化学会)
• 治療標的
  CAF 産生因子（IL-6/LIF, CXCL12, TGF-β）やリモデリング酵素（LOX, MMP）を阻害する抗体・低分子薬、代謝阻害剤（lactate transporter 阻害薬）を免疫チェックポイント阻害剤と併用する臨床試験が進行中です。(Frontiers)

2. 再生医療・線維化制御での応用

組織損傷後に線維芽細胞が瘢痕性 ECM を過剰産生すると線維化が進行します。最近、直接リプログラミング（trans-differentiation） により線維芽細胞を心筋細胞・腎尿細管細胞・肺上皮細胞などに変換しつつ、線維化遺伝子をオフにする手法が報告されました。組織修復と抗線維化を同時に達成できる点で注目されています。(BioMed Central)

3. 主要な分子メカニズム

4. 研究手法の進歩

• 空間トランスクリプトーム解析―CAF サブタイプや免疫細胞の局在をマッピングし、相互作用ネットワークを解読。
• 単一細胞エピゲノム／クロマチン接近性解析―リプログラミング過程で開閉するエンハンサーの時系列を追跡。
• 3D がんオルガノイド＋自己ストローマ共培養系―患者由来腫瘍の薬剤応答を ex vivo で再現。(Nature)

5. 臨床・産業への展望

1. ストローマ標的薬の併用療法：免疫チェックポイント阻害に CAF 阻害を組み合わせ、いわゆる “cold tumor” を “hot” に変換する試み。
2. バイオマーカー開発：CAF サブタイプ特異的分泌タンパク質（ASPN, CXCL12 など）やエクソソーム miRNA を体液診断に利用。
3. 創傷治癒・臓器線維症治療：直接リプログラミングを用いた抗線維化＋機能細胞再生のハイブリッド療法。(BioMed Central)

まとめ

「間質リプログラミング」は、がん転移・薬剤耐性から組織修復・線維症抑制まで幅広い生物学的・臨床的帰結をもたらす鍵概念です。シングルセル解析とエピゲノム解析の急速な進歩により、細胞間ネットワークの可視化と分子標的の特定が加速しています。今後は、①サブタイプ別 CAF/免疫細胞標的化、②再生医療への応用、③非侵襲バイオマーカーの開発 が主戦場になると予想されます。

(ChatGPT o3)

1. Cohen のｄをどう使うか？（専修大学人間科学部教授：大久保街亜） #その心理学ホント？ 46 「こころ」のための専門メディア　金子書房 「こころ」のための専門メディア　金子書房 2023年2月1日 17:00　https://www.note.kanekoshobo.co.jp/n/n522f644f8abc　Cohen のｄは、2つ平均の差を標準偏差で割ったもの　 (Cohen, 1969) 　他に基準が何もない時にだけ使用することを勧める(Cohen, 1988, p. 25)　
2. Cohen, J. (1969). Statistical power analysis for the behavioral sciences (1st ed.). Academic Press.
3. Cohen, J. (1988). Statistical power analysis for the behavioral sciences (2nd ed.). Erlbaum.

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