呼吸が正常な場合

呼吸が正常であるかどうかを確認します。普段通りの呼吸をしている場合は、心臓マッサージ（胸骨圧迫）の必要はありません。普段通りの呼吸をしていない場合か死戦期呼吸のみの場合は、心臓マッサージ（胸骨圧迫）を行ってください。どちらか確信が持てない場合は心臓マッサージ（胸骨圧迫）を行ってください。（呼吸をしている場合でも心臓マッサージ（胸骨圧迫）をするべき時　日本ACLS協会ガイド）

高校生のとき午後の授業は睡眠時間になっていました。社会人として働いているときも、お昼ご飯のあと、午後2時か3時くらいには強烈な眠気を催すことがあります。食後には眠くなることは万人が認めることだと思いますが、不思議なことにその理由に関する科学的な説明は見当たらないようです。

食後に眠くなるというのはそもそも本当か

当たり前を疑え！とよく言いますが、食後に眠くなるという常識に異を唱える専門家の意見が紹介されていました。これはびっくり。

「お昼ご飯を食べると、その消化のために胃や腸に血流が集まり、脳に行く血流が減るので眠くなる」といわれていますが、どんな状況であっても「脳への血流」は第一に確保されることがわかっています。なので、ランチは午後に眠くなる要因ではなく、14時ごろに眠くなるのは「アフタヌーンディップ」と呼ばれるヒト固有の生理機能です。ランチは「食べても」「抜いても」、その後眠くなるのです。（｢14時頃に眠くなる人｣が知らない睡魔の正体 昼寝や朝風呂､朝ランもやりすぎは禁物だ 西野 精治 : スタンフォード大学医学部精神科教授 著者フォロー 2017/04/14 9:00　東洋経済ONLINE）

食後に眠くなることを英語で

食後あるいはお昼ご飯の後に眠くなることの症状を英語では、Postprandial somnolence、postprandial sleep 、food coma, after-dinner dip, afternoon dip、post-meal sleepiness、post-lunch sleepiness、 Post-Meal Drowsinessなどと言うようです。

食後に眠くなる理由

いくつかの「仮説」はあるようですが、決定的な科学的な説明はいまだになされていないというのが現状のようです。

1. Why Do You Get Sleepy After Eating? These Are the Top Theories　TIME
2. Postprandial somnolence (Wikipedia)
3. Tired After Eating? Here’s Why Head off that food coma with these tips　May 20, 2022
4. Ask a Doctor: Why do I get sleepy in the afternoon after eating lunch? The most likely culprit is your circadian rhythm, but what you eat may also play a role Advice by Lydia Kang, MD September 26, 2022 at 6:00 a.m. EDT
5. What Makes You Sleepy After Eating? By Brandon Peters, MD

食後に眠くならない方法

1. Q.食後に眠くならない方法が知りたい。

最適な睡眠時間

余談ですが、必要な睡眠時間は人によって異なります。自分に必要な睡眠時間は自分で調べるしかありません。睡眠の第一人者による「自分に適切な睡眠時間の決め方」が解説されていました。

1. １週間でいいので、毎日ふだんより30分から１時間、多く寝てみてください。それで日中頭がすっきりして感じられるなら、それまでは睡眠が足りていなかったということです。
2. 週末や休日、朝起きなくていい日にふだんよりずっと遅くまで寝ているようだと、それも平日の睡眠が足りていない証拠です。

（睡眠学者が突き止めた！　“ねむけ”の正体① ラジオ深夜便 放送日：2019/06/18）

自分は普段は朝6時半起きですが、週末は10時くらいまで寝てしまいます。上の指摘がそのまま当てはまっていました。

眠ることと眠気を催すことは別のこと

普通は、まずは眠気を感じて、そして、眠るというステップを踏みます。しかし、眠いのに眠れないという悩みを聞くことがあります。つまり、眠いと感じることと、実際に眠ることとは別物だというのです。確かに自分が夜眠るとき、別に眠くないのに寝床にはいったとたん数分もせずに眠ることができています。つまり眠気をスキップして、いきなり眠っているのです。逆に、通勤電車で座って本を読んでいるときに強烈な眠気に襲われてそのまま寝てしまうこともあります。

睡眠薬にも種類があって、睡眠導入剤と睡眠を維持する薬との二種類に大別されるようです。睡眠導入剤をつかって眠れたとしても、睡眠が維持されずに目を覚ましてしまうということがあるわけですね。

食後の眠気に関する論文

1. post-meal sleepinessでPubMED検索

アメリカとは違って、日本では病理医はかなりマイナーな存在なのだそうですが（一般の人にとって）、それよりもさらに人数が少ないのが臨床検査専門医なのだそうです。臨床検査専門医とはどのような職業なのでしょうか。

現在、臨床検査専門医は、全国で約630 名、病理専門医も約2150 名、いずれも絶滅危惧種かといわれるほど数が少ないのが現状です。‥　米国では整形外科医数と同じ数ほどの病理専門医が いると聞きます。‥　臨床検査専門医の場合は、血液・尿検査などの生化学検査、輸血検査、微生物検査、検査全体の精度管理等、臨床検査の幅広い知識が要求されます。一方で、病理専門医は、頭のてっぺんから足の先までありとあらゆる細胞や組織の病理診断が下せる能力が問われ、臨床検査同様、generalist 的な知識が要求されます。（臨床検査専門医と病理専門医（O医師）臨床検査専門医の声　日本臨床検査医学会

関連記事：病理医ってどんな仕事？

医者・医師にはいろいろな診療科がありますが、患者と接するわけではないために、いわゆる医者のイメージに当てはまらない医師の生き方ができる職として、病理医、社会医学の研究者、医系技官（保健医療や公衆衛生）といったものがあります。

1. 「6年前、手紙を書きました」病理医へのDMに感動続出　熱心に質問した当時小学生、報告した医学部合格 2023年01月14日07時00分　J-CASTニュース

病理医の仕事内容とその重要性

病院で行う医療は診断と治療です。病理診断は診断の中ですごく大切な地位を占めています。とくに癌の場合は最終診断になることが多い訳です。アーサー・ヘイリーというアメリカの人気作家が『最後の診断The Final Diagnosis』という素晴らしい小説を書いています。‥　病理診断には３本柱があります。病理解剖と組織診と細胞診です。組織診は内視鏡でとった生検組織や手術材料を肉眼、顕微鏡でみて診断するという、病理医の一番メインな業務です。細胞診は乳腺ではとくに大切なのですが、針で刺して、あるいは綿棒で擦過して採取した細胞の姿を顕微鏡でみて、癌かどうか、感染症かどうかを判断します。術中迅速診断では、生の組織を凍結させて薄く切ってから染色が施されます。材料が病理検査室に提出されてから診断が下されるまでに１０分足らずですみます。（やぶにらみ現代病院病理事情 2013年10月 1日　JA広島総合病院）

内視鏡医は病変部胃粘膜を摘み取る。外科医は胃がんや肺がんを手術する。乳房のしこりに針を刺して細胞の塊を吸い取るのも外科医。婦人科医は子宮の出口から綿棒で細胞を擦り取る。こうした細胞や組織を顕微鏡でみて最終診断を下すのが病理医の仕事。（連載：　病理医の目　堤　寛）

病理医の役割

一般の人は、主治医の先生がこの確定診断を付けていると思われるかも知れません。しかし実際には病理医が確定診断となる組織診断を下しているのです。‥　アメリカでは病理医のことを”Doctor’s doctor（医師のための医師）”と呼んでいます。（病理医は臨床医の「知恵袋」。その役割や病理診断が、医療の発展につながります。 2018年12月12日 京都大学名誉教授 滋賀県立成人病センター総長真鍋 俊明さん　がん情報しが）

病理医ドラマ「フラジャイル」（長瀬智也主演）2016年の1月～3月放送

1. 芦田愛菜さん、病理医オススメですよ　〜医師の視点〜 中山祐次郎医師・公衆衛生学修士 2017/4/21(金) 13:38　タレントの芦田愛菜さんが「将来の夢は病理医です」と発言したことで、お医者さんたちは大騒ぎになりました。私も、とっても驚きました。
2. 芦田愛菜さんがあこがれる病理医とは？～女性にも女優にも向いた職業です 榎木英介病理専門医&科学・医療ジャーナリスト 2017/4/20(木) 6:00　来週27日から始まる第106回日本病理学会総会の準備に追われている全国の病理医に、疲れを吹っ飛ばす超ド級のニュースが飛び込んできた。

Pre-CC OSCEとは、Pre-Clinical Clerkship Objective Structured Clinical Examinationの略で、医学部の学生が、3年時あるいは4年時にに受験する実技試験です。スチューデントドクターとして診療参加型臨床実習（クリニカルクラークシップ；CC）を行うことができるかどうかを確かめるOSCE（オスキー）と呼ばれる試験です。診療参加型臨床実習（CC）が始まる前に合格しておく必要がある試験ということで、プレCCという呼び方になっています。診療参加型臨床実習（CC）を始める前（Pre）に受験するOSCEという意味ですね。

Preに対して、診療参加型臨床実習（CC）を行ったあと、すなわち6年生の時点で医学部を卒業させてよいかどうかを確認する実技試験が、Post-CC OSCEです。CCを終えたあとに受験するOSCEなのでPost-CC OSCEというわけ。

POST-CC OSCE（Post-Clinical Clerkship Objective Structured Clinical Examination；診療参加型臨床実習後客観的臨床能力試験）とは？その対策方法、合格体験記など

実技に合わせて、知識を試すCBT（Computer-Based Testing）もあり、この２つを合わせて「全国共用試験」と呼ばれます。

1. 共用試験OSCEの意義と概要　臨床実習前OSCE 　臨床実習後OSCE 　令和４年度第医師分科会１回医道審議会医学生共用試験部会
2. Common Achievement Tests for Medical and Dental Students共用試験ガイドブック第19版（令和3年）　令和3年6月公益社団法人　医療系大学間共用試験実施評価機構（CATO）

Pre-CC OSCEの試験内容

共用試験実施評価機構で作成された共通課題で行う。医療面接、頭頸部、胸部、全身状態とバイタルサイン、腹部、神経、四肢と脊柱、基本的臨床手技、救急、感染の 10 課題の予定である。（CBT・Pre-CC OSCE 　兵庫医科大学）

Pre-CC OSCEの難易度

＊紹介するツイッターの発言内容は、必ずしも本サイトの趣旨を反映したものとは限りません。

Pre-CC OSCE（臨床実習前OSCE）
・お医者さんごっこができれば受かります
・診察のまねっこさえできればいいので、その診察で何が正常で何が異常とか、異常だったら何の疾患を考えるとかは全く知らなくていいです
・準備は10日あれば十分
・直前に友達とお互い練習して確認しあって確認するといいよー

— あらた (@aratadr) September 1, 2022

Pre-CC OSCE実施の時期

OSCEは多くの大学においてCBTの前後，つまり4年生の8～3月に実施され，診療参加型実習が始まる5年生への進級判定のための判断材料として用いられます．(OSCE（医学部）基本情報～オスキーの対策は？不合格になったら？【2022年度版】 2022/6/10  INFORMA)

4年に進級確定！
臨床全科目+CBT & Pre-CC OSCEが凝縮された弊学3年生デスロードを乗り越えたのはデカい！
これからは参加型臨床実習やりながら3年後の国試に向けてひたすら勉強！😎

— おっちゃん (@occhan_keylover) February 28, 2022

上のツイートを見ると、3年生のときにPre-CC OSCEを実施する大学もあるようですね。スチューデントドクターが5年生からなのか、4年生からなのかは、どうも大学によって異なるようです。

スチューデントドクターとして臨床実習を行う時期

1. ４月１日（金）、医学部にて医学科5年生へのスチューデント・ドクター（Student Doctor: SD）認定証授与式が行われた。‥　医学科5年生は、これから約1年半の臨床実習で、医師をはじめとする医療スタッフや患者から、多くのことを学び、吸収して「優れて優しい医師」になることが期待される。（宮崎大学）
2. 5年次9月からの実習では、信州大学医学部附属病院をはじめ、県内外約30の病院（公立病院、赤十字病院、JA長野厚生連、その他病院等）にご協力いただき、６カ月150通りの臨床実習の選択肢が用意されます。１学年約120名の学生が自ら選択し、「１診療科１人ずつ」と「学生が最初に患者を診る」を基本に臨床実習を行います。‥　2014年度からの本プログラムにより、信州大学医学部の臨床実習は診療参加型（クリニカルクラークシップ）に変わりました。信州大学医学部附属病院および教育協力病院において、スチューデントドクター（臨床修練生）として医療チームの一員に加わり、患者の診療、カルテ記載、患者マネジメントなど、より高度な臨床実習を実現しています。‥　従来の50週間の実習期間を、世界の標準期間とされる72週間以上に拡大しました。2014年以前は5年次生4月から行われていた臨床実習を、4年次生9月からに変更。4年次生9月から5年次生7月までは信州大学医学部附属病院のすべての診療科を回って基本的な手技や知識、態度などを学んでいます。その後、5年次生9月から6年次生6月まで、附属病院および教育協力病院において各医療チームに参加。臨床実習開始時期が早まることにより、主に3年次生4月から開始されていた医学専門科目が2年次生からに変更されました。（信州大学）
3. 東邦大学では2020年4月から東邦大学医療センター　大森病院、大橋病院、佐倉病院の3病院において、医学部5、 6年生が臨床実習医学生（スチューデント・ドクター）として診療チームの一員に加わり、指導医のもとで診療に参加させて頂く「診療参加型実習」が始まります。患者さんのご理解とご協力をお願いいたします。 また、医学部4年生については、既に2019年4月からスチューデント・ドクターとして基本臨床実習を行っております。（診療参加型臨床実習（クリニカルクラークシップ）のご理解とご協力のお願い　東邦大学）
4. 3つの付属病院と豊富な関連病院で全88週間の臨床実習を実施　4年次はスチューデントドクターとして東邦大学医学部の全診療科だけでなく、多職種連携部門での医療を経験し、患者さん主体の医療への理解を深めます。5年次以降は医療チームの一員となり、外来受診時から病棟、退院後まで患者さんをサポート。（マナビジョン　東邦大学　ベネッセ）
5. 岡山大学医学部医学科の教育について　岡山大学医学部医学科新入生オリエンテーション２０２１年４月
6. 新カリキュラム　昭和大学
7. 6年間の学び　藤田医科大学
8. 学びの流れ　帝京大学

スチューデントドクターについて

1. いわゆるStudent Doctor日資料３を公的に位置づけた場合の診療参加型臨床実習　厚生労働省医道審議会医師分科会　令和元年8月1日資料３

Pre-CC OSCE制度の導入について

Pre-CC OSCEは来年度から公的化となり、今年はそれにむけたトライアルの位置付けであり、機構より8課題での実施が求められました。昨年まではコロナウイルス感染拡大の影響もあり、6課題での実施でしたが、今年はコロナ対策も考慮した上での8課題となりました。OSCEでは模擬患者に触れての身体診察の評価が基本となるものの、やはり感染のリスクもあり、どの範囲までを模擬患者で行い、どの部分ではシミュレーター、人形を用いて行うかの判断に苦慮しました。OSCE委員の先生方、事務の方との議論を重ね、いろいろ工夫することで問題なく実施することが出来ました。 一方で、OSCEは進級、卒業要件ともなっていることから、学生の成績の向上も一つの課題でした。機構はより公正な評価を目指しており、来年度からは採点についても機構が行うことになっています。（令和4年度Post-CC、Pre-CC OSCEについて 基本的臨床技能教育・OSCE専門委員会委員長　　種村　彰洋〈2022.12.28〉）

1. 共用試験、2023年度の公的化に向け議論開始 2022年3月31日 (木) 岩崎雅子（m3.com編集部）　2020年の医道審議会医師分科会では、医学生の質の担保と「Student Doctor」の法的位置付けが重要とし、CBTとOSCEの公的化を求めた。これ受け、2021年5月の医療法一部改正では、2025年度には共用試験合格を医師国家試験の受験資格要件とし、2023年度には共用試験に合格した医学生が臨床実習として医業を行うことができる旨を明確化している。
2. 2018年9月29日，4年生を対象にPre-CC OSCEが行われました。‥　本年度は，共用試験実施評価機構から提示された6課題（医療面接1課題と診察手技5課題）を実施しました。受験生116人に対して，評価者55人，模擬患者116人（学生含む）に協力して頂きました。　医学教育センターニュース　愛知医科大学

若干、つたないですが、openai.comに聞いてみたクエン酸の説明です。回答が英語で返ってきたので、再度たのんで、訳してもらいました。

クエン酸回路とは何か、わかりやすく教えて。

The citric acid cycle, also known as the Krebs cycle or the tricarboxylic acid cycle (TCA cycle), is a series of chemical reactions that take place in the mitochondria of cells to produce energy. These reactions convert nutrients, such as carbohydrates, fats and proteins into a form that cells can use to produce adenosine triphosphate (ATP), which is the primary energy currency of cells.

The cycle starts with the conversion of a molecule called acetyl-CoA, which is derived from the breakdown of carbohydrates, fats, and proteins, into citrate, a 6-carbon molecule. This is followed by a series of reactions that involve the addition and removal of various groups of atoms, such as CO2, to the molecule, which are catalyzed by enzymes.

As the citric acid cycle proceeds, electrons are stripped off the molecules and passed down an electron transport chain, a process that generates ATP. Additionally, the citric acid cycle also generates other important molecules such as NADH and FADH2, which are used in the electron transport chain to generate more ATP.

To sum up, the citric acid cycle is a metabolic pathway that occurs in the mitochondria of cells, which produces energy by breaking down the nutrients and generating the energy currency of the cells, the ATP, as well as other important molecules that are used to continue generating energy.

（https://chat.openai.com/）

クエン酸回路は、Krebs cycleやトリカルボン酸回路（TCA cycle）とも呼ばれ、細胞のミトコンドリア内で行われる一連の化学反応であり、エネルギーを生産するための働きをする。これらの反応は、糖質、脂質、タンパク質などの栄養素を、細胞が使用してアデノシン三リン酸(ATP)を産生できる形に変換する。ATPは細胞の主要な「エネルギー通貨」である。（https://chat.openai.com/　一部、手直しした）

クエン酸回路は、糖質、脂質、タンパク質の分解産物であるアセチルCoAという分子を citrate という6炭素分子に変換することで始まります。そして、これに続いて、酵素によって触媒される、CO2などの様々な原子集団の追加や除去を伴う一連の反応が続きます。（https://chat.openai.com/）

クエン酸回路が進行するにつれ、分子から電子が取り除かれ、電子伝達系に渡される。このプロセスはATPを生成する。さらに、クエン酸回路は、NADHやFADH2などの重要な分子も生成し、それらは電子伝達系でさらにATPを生成するために使用される。（https://chat.openai.com/　一部、手直しした）

要約すれば、クエン酸回路は細胞のミトコンドリア内で起こる代謝経路であり、栄養素を分解してエネルギーを生産し、細胞のエネルギー通貨であるATPを生成します。そして、エネルギーを続けて生産するために使用される他の重要な分子も生成します。（https://chat.openai.com/）

最後のパラグラフは、英文からして少し内容がおかしいように感じます。そもそも、クエン酸回路で産生されるのはNADHやFADH２、GTPであって、クエン酸回路では直接ATPは産生されません。ATPはこれらの分子から産生されるわけです。NADHやFADH2は、次のステップである電子伝達系で電子供与体になって、最終てきに、作られたプロトン勾配を利用してATPが産生されます。openAI.comはかなり賢いのですが、あまり真に受けるわけにもいかないようです。自分の知識を揺るがないものにするために使うというのが、現段階での使い方になりましょうか。

生体ではエネルギーを利用するときにATPの加水分解によるエネルギーを使っています。エネルギー源の最終的な利用形態はATPと言えるでしょう。ATPは血中を通して他の組織い運ばれるわけではなく、使う細胞で自分で他のエネルギー源から作られます。解糖系から2当量のATPが産生されるほか、酸素があればTCA回路、電子伝達系によってさらにたくさんのATPが産生されます。

つまり、ATPを産生するためのエネルギー源として、血中から何を取り込んで使うことができるのかという話になります。

グルコース

血糖値と言う言葉があるくらいですので、グルコースがエネルギー源の輸送形態として活躍していることは周知の事実です。食事によって、糖質が分解されるとグルコースが産生されて、血中に入ります。食間にはどうなるかというと、肝臓と筋肉では余剰なグルコースはグリコーゲンとして貯蔵されているので、グリコーゲンを分解して使うことになります。

ここで重要なことは、肝臓のグリコーゲンと、筋肉のグリコーゲンでは、代謝のされ方に大きな違いがあります。肝臓のグリコーゲンはグルコースにまで分解されて血中に放出され、他の組織へ運ばれて使われます。それに対して、筋肉のグリコーゲンは、グルコースになることなく解糖系に入ります。つまり、筋肉グリコーゲンは、他の組織のエネルギー源としては使われることなく、筋肉の中でのみエネルギー源としてつかわれることになります。

肝臓と筋肉のグリコーゲン代謝の違いは何に起因するのかというと、グリコーゲンが分解される過程でグルコース1－リン酸ができ、それがさらにグルコース6－リン酸となりますが、肝臓ではグルコース6－ホスファターゼの働きでグルコースになることができて、血液中に放出されることになるわけです。それに対して、この酵素グルコース6－ホスファターゼが筋肉には存在しないために、筋肉ではグリコーゲンが分解されてもグルコースにまではならにのです。グルコース６－リン酸は、解糖系においてはグルコースがリン酸化されてできる代謝物ですので、そのまま解糖系の反応へと進んでいくことになります。

筋肉にはグルコース6－ホスファターゼがないため、「糖新生」を行うこともできません。糖新生は、ピルビン酸から解糖系を「ほぼ」逆行してグルコースを作る経路です。最後のステップは、グルコース6リン酸を脱リン酸化してグルコースにする反応（つまり、解糖系においては、グルコースをリン酸化してグルコース6リン酸にする反応が最初のステップ）です。糖新生が行われる臓器は、主として肝臓と腎臓です。

1. 解糖系の反応式と化合物の化学構造と各反応を触媒する酵素を丸暗記する方法
2. 栄養素とその代謝　ニュートリー

脂肪酸

食間などでグルコースが不足すると、グリコーゲンが肝臓で分解されてグルコースが産生され、血中を通って他の組織に輸送されるのでした。しかし、飢餓状態が続くと、グリコーゲンも枯渇してしまいます。そうなると、脂肪組織で脂肪が分解されてトリグリセリドと遊離脂肪酸が生じます。脂肪酸は、血中でアルブミンと結合した状態で各臓器へと運ばれます。脂肪酸をたくさん使う臓器は、骨格筋、心臓、肝臓、肺などです。

脳は、血液脳関門があるために、脂肪酸が入ることができず、「脳は脂肪酸を利用できない」というのはポイントです。

1. 脂肪の代謝とその調節 ―からだのエネルギーバランス― 大学院生命理学研究科 教授 大隅 隆
2. 脂肪はどのような形で吸収・代謝されるの？2017/03/17　看護ROO！

ケトン体

肝臓へ運ばれてきた脂肪酸に関しては、肝臓において脂肪酸はβ酸化を受けて、アセチルCoAになります。アセチルCoAの状態では血中に入れないので、ここで一旦、ケトン体へと変換されます。このケトン体が血中に乗って、他の組織へと運ばれるわけです。

すでに上で説明したように、飢餓状態においては、グルコースの代わりに、ケトン体が輸送可能なエネルギー源ということになります。脂肪酸で運ばないの？という疑問が生じるかもしれませんが、脳では血液脳関門Blood Brain Barrier （BBB)というものが存在していて、みだりに脳の中に物質が入っていけないようになっており、脂肪酸は脳に入ることができないのです。

遊離脂肪酸が肝臓でβ酸化されてアセチルCoAとなり、さらにケトン体に変換されて血中に放出されます。主として、骨格筋、心臓、腎臓、さらには脳において、ケトン体が利用されます。

1. 脳を安定して働かせられる食事とは（上） 大阪大学名誉教授・関西学院 産業医　杉田 義郎　COOP
2. 飢餓時に脂肪酸のβ酸化が活発になりケトン体が増える理由

コレステロールは日常的に名前を聞く馴染みの物質ですが、生体内のどこにあるのか？という質問にちゃんと答えられるわけではありませんでした。恥ずかしながら、コレステロールが脂質二重膜の重要な構成要素であることは最近知りました。

細胞膜の構成要素

細胞膜はリン脂質、コレステロール、タンパク質から成る。‥　リン脂質は脂肪酸とリン酸が結合したものであり、脂肪酸の炭素数が少ないほど、二重結合（不飽和度）が多いほど流動性が高くなる。‥　コレステロールは含有量が少なすぎても多すぎても膜の流動性は低下する。（細胞膜の構造　repix-lab.co.jp）

コレステロールは、タンパク質やリン脂質とともにすべての細胞膜に含まれていて、膜の流動性を調節する働きをしているのです。コレステロールは脳と神経系に多く、成人の体内コレステロール量100～150gのうち1/4が脳に集中、神経系全体では1/3強となります。（コレステロールの体内での働きは？　日本食肉消費総合センター）

1. 生体膜の基本構造 膜に含まれる様々な種類の脂質分子は すべて両親媒性である

細胞膜におけるコレステロールの割合

Singerらの提唱しているモデルによると,脂質二重層膜の脂質配列について,極性脂質としてリン脂質は明記されているが,生体膜にリン脂質の1/2以上含まれているコレステロールについては明確に図示されていない.しかるに,実際の生体膜にはリン脂質の1/2量から等量のコレステロールが含有されており,しかもリン脂質一コレステロールの組成比によって,それぞれの生体膜の流動性が支配されている16).

16)Demel, R. A. and B. dcKruyff: Biochim. Biophys. Acta, 457, 109 (1976)

(脂質二重層膜表面のコレステロール配列1977 )

細胞膜におけるコレステロールの割合の制御

コレステロールは、私たちの⾝体のすべての細胞の細胞膜の主成分であり、細胞内コレステロールの60〜90%が細胞膜中に存在します。⼀⽅、細胞内のコレステロール量は、⼩胞体という細胞⼩器官に存在するセンサー（SCAP/SREBP）により維持されていると考えられています。しかし、⼩胞体上のSCAP/SREBPが、細胞膜のコレステロール濃度の変化をどのようにして感知しているのか不明でした。今回、研究グループは、細胞膜内層のコレステロールは、細胞膜に埋まっているABCA1タンパク質によって外層へ輸送されることによって低濃度に維持されており、細胞膜内層のコレステロールが過剰になった場合は⼩胞体膜上のAster-Aタンパク質によって⼩胞体に輸送されること、それによってSCAP/SREBPが細胞膜コレステロールの濃度変化を感知し、細胞のコレステロール恒常性が維持されていることを明らかにしました。本結果は、2022年12⽉９⽇に、Journal of Biological Chemistry 誌に発表されました。(過剰なコレステロールを感知し コレステロールの恒常性を維持するメカニズムの解明　iCeMS 京都大学)

細胞膜内でのコレステロールの配向性

コレステロール分子の大きさは,核部分が10.5Å,側鎖部分が6.5Åで,リン脂質の大きさは,極性部分が10Å,非極性部分が20Åで,コレステロールの大きさは,リン脂質の脂肪酸側鎖と同じくらいであるので,両者は膜でうまく混合するわけである.コレステロールの3位にはβ配位の水酸基があって,膜の極性側つまり水溶液側へ配向しており,その核と側鎖はリン脂質の非極性部分,すなわち膜の内部へ配向している.（コレステロールと生体膜―膜成分および基質としての役割　木村徳次　1981）

ラフトと信号伝達

今までは、細胞膜上に、直径100～数百nm程度の大きさの安定な構造を持つラフトと呼ばれる領域が常に多数存在していて、その構造にいろいろな分子が取り込まれてシグナル伝達が起こるという考えが大勢を占めていました。しかし、そのようなラフトの存在は、多くの研究者の努力にかかわらず実証できませんでした。

大きな発見 すなわち、受容体にシグナル分子が結合すると、数個の受容体分子が会合する。そこにコレステロールや糖脂質などの特定の脂質が濃縮されて、直径数nm-数十nmのイカダ（ラフト）構造体を作る。さらにこのラフトに、細胞内のシグナル伝達に関連するタンパク質分子が集まってきて、それらの結合と活性化によって、細胞内のシグナルが誘起される、

1. GPIアンカー型受容体 CD59 平均６個のCD59が集まってできる会合体（CD59クラスター）
2. CD59クラスターはコレステロールと糖脂質の集積を誘導 CD59クラスターは拡散運動と「STALL」と呼ばれる1回あたり0.5秒程度の一時停止を繰り返し
3. STALL中のCD59クラスターにPLCγが短時間（0.25秒）やってきて、PIP2を加水分解して、IP3とカルシウムのシグナルが引き起こされ
4. モデル計算によれば、その間に約３０個程度のIP3が生成され、細胞内のカルシウムシグナルが発生
5. IP3シグナルは、細胞内全体で見ると10分程度は継続します。
6. パルス状の短いシグナルをたくさん発症することで、細胞全体のシグナルを組み立てている 

(シグナル伝達をする瞬間の細胞膜ラフトが見えた！ 平成１９年５月２１日 JST)

コレステロールとラフト

1972年に提案されたSinger-Nicholsonの流動モザイクモデルでは、細胞膜は一様な構造と想定されていました。‥　20世紀後半に提唱されたラフトモデルは、とりわけ多くの研究者の注目を集めています。ラフトとは筏のことです。このモデルでは、液体の細胞膜中に特定の脂質（スフィンゴミエリンやコレステロールなど）とタンパク質（GPIアンカー型受容体など）が集合した領域（ラフト）が浮かんでいることが提唱されています。‥　今回の実験で、ラフトを作ると思われていた分子同士（スフィンゴミエリンとCD59）が結合すること、それにはコレステロールが必要であることがわかりました。（細胞膜内に存在する機能領域「ラフト」の正体に迫る　木下祥尚 2017年4月25日　アカデミストジャーナル）

脂質ラフトと呼ばれる微小領域は、スフィンゴミエリンとコレステロールを主成分としており、周囲の生体膜とは異なる性質を持っています。この脂質ラフトは、シグナル伝達や病原菌の感染など生理的に重要な働きをしていますが、分子間の相互作用についてはほとんどわかっていません。（Osaka University Murata Group）

その他の参考

1. コレステロールと生体膜―膜成分および基質としての役割　木村徳次　1981
2. 膜脂質の流動性と膜タンパク質の動態 荒磯恒久 1994
3. コレステロールはいかに細胞膜を破れにくくするか　2019
4. 分子シミュレーション研究会会誌“アンサンブル”Vol. 15, No. 2, April 2013 (通巻62号)　https://www.jstage.jst.go.jp/article/mssj/15/2/15_111/_pdf/-char/ja
5. 脂質膜低分子相互作用　コレステロールを含む二成分リン脂質二分子膜に対して正確な相図（物質の状態変化を示した地図のようなもの）を作成することは、二分子膜構造におよぼすコレステロールの影響を調べる有効な方法の一つです。
6. 脂質二重層の頭部と尾部ドラッグデリバリー　technochemical.com
7. 体内のコレステロールの循環　「善玉コレステロール（HDL）」は、実はコレステロールだけから成っているのではなく、コレステロールやリン脂質などの脂質を2分子のアポリポタンパク質と呼ばれるタンパク質が束ねた、脂質とタンパク質の複合体です。全身の細胞でコレステロールが過剰になると、コレステロールは細胞膜上で働くABCA1という膜タンパク質の働きによって細胞外へと運び出され、血中を流れているアポリポタンパク質へと受け渡されます。
8. 胆汁酸（約80%はコール酸、デオキシコール酸(15%)，ケノデオキシコール酸(2%)）

強心配糖体（きょうしん はいとうたい）(Cardiac glycoside)とは、不整脈などの治療に用いられるステロイド配糖体のことだそうです。

1. 強心配糖体（ウィキペディア）

強心配糖体の構造的な特徴、標的となる分子への作用は以下の動画がわかりやすい。

Cardiac glycosides in easy way egpat チャンネル登録者数 13.4万人

Digoxin (ジゴキシン)の作用

Digoxin Nursing Pharmacology NCLEX (Cardiac Glycosides) RegisteredNurseRN チャンネル登録者数 229万人

強心剤とは

1. 強心剤（コトバンク）
2. ジギタリス製剤（コトバンク）

強心配糖体の抗腫瘍作用に関する論文

1. 1. Localized Microsphere/Hydrogel for Tumor Immunotherapy of Cardiac Glycoside with Minimal Toxicity Gao L et al. 2022 ACS Appl Mater Interfaces. 2022 Dec 20. doi: 10.1021/acsami.2c18693. Online ahead of print.
   2. Pharmaco-Toxicological Assessment of the Combined Cytotoxic Effects of Digoxin and Betulinic Acid in Melanoma Cells Rednic R et al. 2022 Life (Basel). 2022 Nov 11;12(11):1855. doi: 10.3390/life12111855.
   3. Periplocin exerts antitumor activity by regulating Nrf2-mediated signaling pathway in gemcitabine-resistant pancreatic cancer cells Bae ES et al. 2023 Biomed Pharmacother. 2023 Jan;157:114039. doi: 10.1016/j.biopha.2022.114039. Epub 2022 Nov 21.
   4. Digoxin as an emerging therapy in noncardiac diseases Dashti F et al. 2022 Trends Pharmacol Sci. 2022 Nov 5:S0165-6147(22)00228-0. doi: 10.1016/j.tips.2022.10.002. Online ahead of print.
   5. Evaluation of the Sensitivity of Breast Cancer Cell Lines to Cardiac Glycosides Unveils ATP1B3 as a Possible Biomarker for the Personalized Treatment of ERα Expressing Breast Cancers Acconcia F et al. 2022 Int J Mol Sci. 2022 Sep 21;23(19):11102. doi: 10.3390/ijms231911102.
   6. Glycoside oleandrin downregulates toll-like receptor pathway genes and associated miRNAs in human melanoma cells Eroğlu Güneş C et al. 2022 Gene. 2022 Nov 15;843:146805. doi: 10.1016/j.gene.2022.146805. Epub 2022 Aug 11.
   7. Proscillaridin A Sensitizes Human Colon Cancer Cells to TRAIL-Induced Cell Death Semba M et al. 2022 Int J Mol Sci. 2022 Jun 23;23(13):6973. doi: 10.3390/ijms23136973.
   8. Antitumor effects of oleandrin in different types of cancers: Systematic review Francischini CRD et al. 2022 Toxicon. 2022 Sep;216:15-27. doi: 10.1016/j.toxicon.2022.06.010. Epub 2022 Jun 27.
   9. Convallatoxin suppresses osteosarcoma cell proliferation, migration, invasion, and enhances osteogenic differentiation by downregulating parathyroid hormone receptor 1 (PTHR1) expression and inactivating Wnt/β-catenin pathway Liu X et al. 2022 Bioengineered. 2022 May;13(5):13280-13292. doi: 10.1080/21655979.2022.2080363.
   10. Cytotoxic cardiac glycosides from the root of Streblus asper Osman Mohammed RM et al. 2022 Phytochemistry. 2022 Aug;200:113239. doi: 10.1016/j.phytochem.2022.113239. Epub 2022 May 25.
   11. The Botanical Drug PBI-05204, a Supercritical CO(2) Extract of Nerium Oleander, Is Synergistic With Radiotherapy in Models of Human Glioblastoma Colapietro A et al. 2022 Front Pharmacol. 2022 Mar 23;13:852941. doi: 10.3389/fphar.2022.852941. eCollection 2022.
   12. Inhibition of the Na(+)/K(+)-ATPase by cardiac glycosides suppresses expression of the IDO1 immune checkpoint in cancer cells by reducing STAT1 activation Shandell MA et al. 2022 J Biol Chem. 2022 Mar;298(3):101707. doi: 10.1016/j.jbc.2022.101707. Epub 2022 Feb 9.
   13. Periplocymarin Induced Colorectal Cancer Cells Apoptosis Via Impairing PI3K/AKT Pathway Cheng Y et al. 2021 Front Oncol. 2021 Nov 25;11:753598. doi: 10.3389/fonc.2021.753598. eCollection 2021.
   14. The Cardiac Glycoside Deslanoside Exerts Anticancer Activity in Prostate Cancer Cells by Modulating Multiple Signaling Pathways Liu M et al. 2021 Cancers (Basel). 2021 Nov 19;13(22):5809. doi: 10.3390/cancers13225809.
   15. Suppression of ER-stress induction of GRP78 as an anti-neoplastic mechanism of the cardiac glycoside Lanatoside C in pancreatic cancer: Lanatoside C suppresses GRP78 stress induction Ha DP et al. 2021 Neoplasia. 2021 Dec;23(12):1213-1226. doi: 10.1016/j.neo.2021.10.004. Epub 2021 Nov 9.
   16. Lanatoside C inhibits human cervical cancer cell proliferation and induces cell apoptosis by a reduction of the JAK2/STAT6/SOCS2 signaling pathway Duan Y et al. 2021 Oncol Lett. 2021 Oct;22(4):740. doi: 10.3892/ol.2021.13001. Epub 2021 Aug 17.
   17. Repurposing proscillaridin A in combination with decitabine against embryonal rhabdomyosarcoma RD cells Huot M et al. 2021 Cancer Chemother Pharmacol. 2021 Nov;88(5):845-856. doi: 10.1007/s00280-021-04339-6. Epub 2021 Jul 31.
   18. Cardiac Glycoside Ouabain Exerts Anticancer Activity via Downregulation of STAT3 Du J et al. 2021 Front Oncol. 2021 Jun 30;11:684316. doi: 10.3389/fonc.2021.684316. eCollection 2021.
   19. Structural Insights into the Interactions of Digoxin and Na(+)/K(+)-ATPase and Other Targets for the Inhibition of Cancer Cell Proliferation Ren Y et al. 2021 Molecules. 2021 Jun 16;26(12):3672. doi: 10.3390/molecules26123672.
   20. Quo vadis Cardiac Glycoside Research? Bejček J et al. 2021 Toxins (Basel). 2021 May 11;13(5):344. doi: 10.3390/toxins13050344.
   21. Malayoside, a cardenolide glycoside extracted from Antiaris toxicaria Lesch, induces apoptosis in human non-small lung cancer cells via MAPK-Nur77 signaling pathway Hu QY et al. 2021 Biochem Pharmacol. 2021 Aug;190:114622. doi: 10.1016/j.bcp.2021.114622. Epub 2021 May 24.
   22. Oleandrin, a cardiac glycoside, induces immunogenic cell death via the PERK/elF2α/ATF4/CHOP pathway in breast cancer Li X et al. 2021 Cell Death Dis. 2021 Mar 24;12(4):314. doi: 10.1038/s41419-021-03605-y.
   23. Ouabain Exhibited Strong Anticancer Effects in Melanoma Cells via Induction of Apoptosis, G2/M Phase Arrest, and Migration Inhibition Wang L et al. 2021 Onco Targets Ther. 2021 Feb 25;14:1261-1273. doi: 10.2147/OTT.S283548. eCollection 2021.
   24. Antiviral Effects of Oleandrin Newman RA et al. 2020 J Exp Pharmacol. 2020 Nov 16;12:503-515. doi: 10.2147/JEP.S273120. eCollection 2020.
   25. Proscillaridin A inhibits hepatocellular carcinoma progression through inducing mitochondrial damage and autophagy Luo M et al. 2021 Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2021 Jan 12;53(1):19-28. doi: 10.1093/abbs/gmaa139.
   26. Cardiac glycosides from the roots of Streblus asper Lour. and their apoptosis-inducing activities in A549 cells Zhang BD et al. 2021 Phytochemistry. 2021 Jan;181:112544. doi: 10.1016/j.phytochem.2020.112544. Epub 2020 Oct 30.
   27. Antitumor Activity of the Cardiac Glycoside αlDiginoside by Modulating Mcl-1 in Human Oral Squamous Cell Carcinoma Cells Weng JR et al. 2020 Int J Mol Sci. 2020 Oct 26;21(21):7947. doi: 10.3390/ijms21217947.
   28. Screening of medicinal herbs for cytotoxic activity to leukemia cells Thi Kim Ly B et al. 2020 J BUON. 2020 Jul-Aug;25(4):1989-1996.
   29. Inhibition of JNK-Mediated Autophagy Promotes Proscillaridin A- Induced Apoptosis via ROS Generation, Intracellular Ca(+2) Oscillation and Inhibiting STAT3 Signaling in Breast Cancer Cells Saleem MZ et al. 2020 Front Pharmacol. 2020 Sep 4;11:01055. doi: 10.3389/fphar.2020.01055. eCollection 2020.
   30. Cardiac glycosides inhibit cancer through Na/K-ATPase-dependent cell death induction Geng X et al. 2020 Biochem Pharmacol. 2020 Dec;182:114226. doi: 10.1016/j.bcp.2020.114226. Epub 2020 Sep 22.
   31. Targeting the Otub1/c-Maf axis for the treatment of multiple myeloma Xu Y et al. 2021 Blood. 2021 Mar 18;137(11):1478-1490. doi: 10.1182/blood.2020005199.
   32. Targeting UHRF1-dependent DNA repair selectively sensitizes KRAS mutant lung cancer to chemotherapy Tian D et al. 2020 Cancer Lett. 2020 Nov 28;493:80-90. doi: 10.1016/j.canlet.2020.08.008. Epub 2020 Aug 16.
   33. Prospects and Therapeutic Applications of Cardiac Glycosides in Cancer Remediation Ayogu JI et al. 2020 ACS Comb Sci. 2020 Nov 9;22(11):543-553. doi: 10.1021/acscombsci.0c00082. Epub 2020 Aug 24.
   34. Triple-Negative Breast Cancer Cells Exhibit Differential Sensitivity to Cardenolides from Calotropis gigantea Pederson PJ et al. 2020 J Nat Prod. 2020 Jul 24;83(7):2269-2280. doi: 10.1021/acs.jnatprod.0c00423. Epub 2020 Jul 10.
   35. Bufalin inhibits hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma development through androgen receptor dephosphorylation and cell cycle-related kinase degradation Yu Z et al. 2020 Cell Oncol (Dordr). 2020 Dec;43(6):1129-1145. doi: 10.1007/s13402-020-00546-0. Epub 2020 Jul 4.
   36. Implications for glycosylated compounds and their anti-cancer effects Pourakbari R et al. 2020 Int J Biol Macromol. 2020 Nov 15;163:1323-1332. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2020.06.281. Epub 2020 Jul 3.
   37. A Phase II, Single-Arm, Open-Label, Bayesian Adaptive Efficacy and Safety Study of PBI-05204 in Patients with Stage IV Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Roth MT et al. 2020 Oncologist. 2020 Oct;25(10):e1446-e1450. doi: 10.1634/theoncologist.2020-0440. Epub 2020 Jul 2.
   38. Digoxin lowers the incidence of prostate cancer: A nationwide population-based study Lin TP et al. 2020 J Chin Med Assoc. 2020 Apr;83(4):377-381. doi: 10.1097/JCMA.0000000000000288.
   39. Na(+)/K(+)-ATPase-Targeted Cytotoxicity of (+)-Digoxin and Several Semisynthetic Derivatives Ren Y et al. 2020 J Nat Prod. 2020 Mar 27;83(3):638-648. doi: 10.1021/acs.jnatprod.9b01060. Epub 2020 Feb 25.
   40. Downregulation of BIS sensitizes A549 cells for digoxin-mediated inhibition of invasion and migration by the STAT3-dependent pathway Yun HH et al. 2020 Biochem Biophys Res Commun. 2020 Apr 9;524(3):643-648. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.01.154. Epub 2020 Feb 4.
   41. Strophanthidin Attenuates MAPK, PI3K/AKT/mTOR, and Wnt/β-Catenin Signaling Pathways in Human Cancers Reddy D et al. 2020 Front Oncol. 2020 Jan 17;9:1469. doi: 10.3389/fonc.2019.01469. eCollection 2019.
   42. Proscillaridin A slows the prostate cancer progression through triggering the activation of endoplasmic reticulum stress Wang F et al. 2020 Cell Cycle. 2020 Mar;19(5):541-550. doi: 10.1080/15384101.2020.1716484. Epub 2020 Feb 2.
   43. Oleandrin induces apoptosis via activating endoplasmic reticulum stress in breast cancer cells Li XX et al. 2020 Biomed Pharmacother. 2020 Apr;124:109852. doi: 10.1016/j.biopha.2020.109852. Epub 2020 Jan 20.
   44. Cytotoxic and non-cytotoxic cardiac glycosides isolated from the combined flowers, leaves, and twigs of Streblus asper Ren Y et al. 2020 Bioorg Med Chem. 2020 Feb 15;28(4):115301. doi: 10.1016/j.bmc.2019.115301. Epub 2020 Jan 7.
   45. Cardiac glycosides are broad-spectrum senolytics Guerrero A et al. 2019 Nat Metab. 2019 Nov;1(11):1074-1088. doi: 10.1038/s42255-019-0122-z. Epub 2019 Oct 21.
   46. Cardiac Glycoside Compound Isolated from Helleborus thibetanus Franch Displays Potent Toxicity against HeLa Cervical Carcinoma Cells through ROS-Independent Autophagy Man S et al. 2019 Chem Res Toxicol. 2019 Dec 16;32(12):2479-2487. doi: 10.1021/acs.chemrestox.9b00318. Epub 2019 Nov 12.
   47. A novel source of the cardiac glycoside digoxin from the endophytic fungus Epicoccum nigrum: isolation, characterization, production enhancement by gamma irradiation mutagenesis and anticancer activity evaluation El-Sayed ER et al. 2020 J Appl Microbiol. 2020 Mar;128(3):747-762. doi: 10.1111/jam.14510. Epub 2019 Nov 22.
   48. Proscillaridin A induces apoptosis and inhibits the metastasis of osteosarcoma in vitro and in vivo Fang S et al. 2020 Biochem Biophys Res Commun. 2020 Jan 22;521(4):880-886. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.11.012. Epub 2019 Nov 7.
   49. Ouabain signaling in oral squamous cell carcinoma cells Saito S et al. 2019 J Oral Sci. 2019 Nov 27;61(4):498-503. doi: 10.2334/josnusd.18-0411. Epub 2019 Sep 20.
   50. The In Vitro Anti-Cancer Activities of 17βH-Neriifolin Isolated from Cerbera odollam and its Binding Activity on Na+, K+-ATPase Yunos NM et al. 2020 Curr Pharm Biotechnol. 2020;21(1):37-44. doi: 10.2174/1389201020666190917154850.
   51. [Cancer cell-specific functional relation between Na(+),K(+)-ATPase and volume-regulated anion channel] Fujii T et al. 2019 Nihon Yakurigaku Zasshi. 2019;154(3):103-107. doi: 10.1254/fpj.154.103.
   52. Circadian sensitivity to the cardiac glycoside oleandrin is associated with diurnal intestinal P-glycoprotein expression Zhou C et al. 2019 Biochem Pharmacol. 2019 Nov;169:113622. doi: 10.1016/j.bcp.2019.08.024. Epub 2019 Aug 28.
   53. Bufalin, a Traditional Chinese Medicine Compound, Prevents Tumor Formation in Two Murine Models of Colorectal Cancer Sun X et al. 2019 Cancer Prev Res (Phila). 2019 Oct;12(10):653-666. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-19-0134. Epub 2019 Aug 20.
   54. Cardiac glycoside sensitized hepatocellular carcinoma cells to TRAIL via ROS generation, p38MAPK, mitochondrial transition, and autophagy mediation Rasheduzzaman M et al. 2019 Mol Carcinog. 2019 Nov;58(11):2040-2051. doi: 10.1002/mc.23096. Epub 2019 Aug 8.
   55. A new cardenolide glycoside from the roots of Streptocaulon juventas (lour.) merr. (Asclepiadaceae) Bui XH et al. 2021 Nat Prod Res. 2021 Apr;35(7):1192-1198. doi: 10.1080/14786419.2019.1641806. Epub 2019 Aug 1.
   56. Hydro-ethanol seed extract of Theobroma cacao exhibits antioxidant activities and potential anticancer property Ebuehi OAT et al. 2019 J Food Biochem. 2019 Apr;43(4):e12767. doi: 10.1111/jfbc.12767. Epub 2019 Feb 5.
   57. Anti-epileptic effect of 16-O-acetyldigitoxigenin via suppressing mTOR signaling pathway Tu W et al. 2019 Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2019 Jun 30;65(5):59-63.
   58. Oxidative stress as candidate therapeutic target to overcome microenvironmental protection of CLL Yosifov DY et al. 2020 Leukemia. 2020 Jan;34(1):115-127. doi: 10.1038/s41375-019-0513-x. Epub 2019 Jul 12.
   59. Targeting β2 subunit of Na(+)/K(+)-ATPase induces glioblastoma cell apoptosis through elevation of intracellular Ca(2) Li S et al. 2019 Am J Cancer Res. 2019 Jun 1;9(6):1293-1308. eCollection 2019.
   60. Ouabain-regulated phosphoproteome reveals molecular mechanisms for Na(+), K(+)-ATPase control of cell adhesion, proliferation, and survival Panizza E et al. 2019 FASEB J. 2019 Sep;33(9):10193-10206. doi: 10.1096/fj.201900445R. Epub 2019 Jul 10.
   61. Heart failure drug proscillaridin A targets MYC overexpressing leukemia through global loss of lysine acetylation Da Costa EM et al. 2019 J Exp Clin Cancer Res. 2019 Jun 13;38(1):251. doi: 10.1186/s13046-019-1242-8.
   62. Cardiac glycoside cerberin exerts anticancer activity through PI3K/AKT/mTOR signal transduction inhibition Hossan MS et al. 2019 Cancer Lett. 2019 Jul 1;453:57-73. doi: 10.1016/j.canlet.2019.03.034. Epub 2019 Mar 28.
   63. Lanatoside C protects mice against bleomycin-induced pulmonary fibrosis through suppression of fibroblast proliferation and differentiation Nie Y et al. 2019 Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019 Jun;46(6):575-586. doi: 10.1111/1440-1681.13081. Epub 2019 Apr 7.
   64. Divaricoside Exerts Antitumor Effects, in Part, by Modulating Mcl-1 in Human Oral Squamous Cell Carcinoma Cells Weng JR et al. 2019 Comput Struct Biotechnol J. 2019 Jan 26;17:151-159. doi: 10.1016/j.csbj.2019.01.004. eCollection 2019.
   65. Design and synthesis of biotinylated cardiac glycosides for probing Nur77 protein inducting pathway Tian DM et al. 2019 Bioorg Med Chem Lett. 2019 Mar 1;29(5):707-712. doi: 10.1016/j.bmcl.2019.01.015. Epub 2019 Jan 16.
   66. The connection between the cardiac glycoside-induced senescent cell morphology and Rho/Rho kinase pathway Şimay YD et al. 2018 Cytoskeleton (Hoboken). 2018 Nov;75(11):461-471. doi: 10.1002/cm.21502. Epub 2018 Dec 7.
   67. Systems biology-based drug repositioning identifies digoxin as a potential therapy for groups 3 and 4 medulloblastoma Huang L et al. 2018 Sci Transl Med. 2018 Oct 24;10(464):eaat0150. doi: 10.1126/scitranslmed.aat0150.
   68. Proscillaridin A exerts anti-tumor effects through GSK3β activation and alteration of microtubule dynamics in glioblastoma Berges R et al. 2018 Cell Death Dis. 2018 Sep 24;9(10):984. doi: 10.1038/s41419-018-1018-7.
   69. A cardiac glycoside HTF-1 isolated from Helleborus thibetanus Franch displays potent in vitro anti-cancer activity via caspase-9, MAPK and PI3K-Akt-mTOR pathways Ma L et al. 2018 Eur J Med Chem. 2018 Oct 5;158:743-752. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.09.019. Epub 2018 Sep 13.
   70. Sodium chloride (NaCl) potentiates digoxin-induced anti-tumor activity in small cell lung cancer Deng K et al. 2019 Cancer Biol Ther. 2019;20(1):52-64. doi: 10.1080/15384047.2018.1504723. Epub 2018 Sep 5.
   71. Proscillaridin A induces apoptosis, inhibits STAT3 activation and augments doxorubicin toxicity in prostate cancer cells He Y et al. 2018 Int J Med Sci. 2018 May 22;15(8):832-839. doi: 10.7150/ijms.23270. eCollection 2018.
   72. Tissue distribution study of periplocin and its two metabolites in rats by a validated LC-MS/MS method Liu H et al. 2018 Biomed Chromatogr. 2018 Oct;32(10):e4302. doi: 10.1002/bmc.4302. Epub 2018 Jun 26.
   73. Discovery and characterization of a prevalent human gut bacterial enzyme sufficient for the inactivation of a family of plant toxins Koppel N et al. 2018 Elife. 2018 May 15;7:e33953. doi: 10.7554/eLife.33953.
   74. Proscillaridin A Promotes Oxidative Stress and ER Stress, Inhibits STAT3 Activation, and Induces Apoptosis in A549 Lung Adenocarcinoma Cells Maryam A et al. 2018 Oxid Med Cell Longev. 2018 Jan 11;2018:3853409. doi: 10.1155/2018/3853409. eCollection 2018.
   75. Cardiac glycoside bufalin blocks cancer cell growth by inhibition of Aurora A and Aurora B activation via PI3K-Akt pathway Xie CM et al. 2018 Oncotarget. 2018 Feb 9;9(17):13783-13795. doi: 10.18632/oncotarget.24475. eCollection 2018 Mar 2.
   76. Cardiac Glycoside Glucoevatromonoside Induces Cancer Type-Specific Cell Death Schneider NFZ et al. 2018 Front Pharmacol. 2018 Mar 1;9:70. doi: 10.3389/fphar.2018.00070. eCollection 2018.
   77. Lanatoside C inhibits cell proliferation and induces apoptosis through attenuating Wnt/β-catenin/c-Myc signaling pathway in human gastric cancer cell Hu Y et al. 2018 Biochem Pharmacol. 2018 Apr;150:280-292. doi: 10.1016/j.bcp.2018.02.023. Epub 2018 Feb 21.
   78. Ouabain suppresses the growth and migration abilities of glioma U‑87MG cells through inhibiting the Akt/mTOR signaling pathway and downregulating the expression of HIF‑1α Yang XS et al. 2018 Mol Med Rep. 2018 Apr;17(4):5595-5600. doi: 10.3892/mmr.2018.8587. Epub 2018 Feb 12.
   79. Preconditioning and Postconditioning by Cardiac Glycosides in the Mouse Heart Duan Q et al. 2018 J Cardiovasc Pharmacol. 2018 Feb;71(2):95-103. doi: 10.1097/FJC.0000000000000549.
   80. Neuroprotective and tumoricidal activities of cardiac glycosides. Could oleandrin be a new weapon against stroke and glioblastoma? Elmaci İ et al. 2018 Int J Neurosci. 2018 Sep;128(9):865-877. doi: 10.1080/00207454.2018.1435540. Epub 2018 Feb 15.
   81. Anti-proliferative effect of digoxin on breast cancer cells via inducing apoptosis Zhao YT et al. 2017 Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017 Dec;21(24):5837-5842. doi: 10.26355/eurrev_201712_14032.
   82. Antioxidant and Intracellular Reactive Oxygen Species/Reactive Nitrogen Species Scavenging Activities of Three Porcupine Bezoars from Hystrix brachyura Yew PN et al. 2017 Pharmacognosy Res. 2017 Oct-Dec;9(4):366-371. doi: 10.4103/pr.pr_145_16.
   83. Differential response to exercise in claudin-low breast cancer Glass OK et al. 2017 Oncotarget. 2017 Sep 19;8(60):100989-101004. doi: 10.18632/oncotarget.21054. eCollection 2017 Nov 24.
   84. Introduction of Adonis aestivalis as a new source of effective cytotoxic cardiac glycoside Hosseini M et al. 2019 Nat Prod Res. 2019 Mar;33(6):915-920. doi: 10.1080/14786419.2017.1413573. Epub 2017 Dec 13.
   85. Cytotoxic Cardiac Glycoside Constituents of Vallaris glabra Leaves Kruakaew S et al. 2017 J Nat Prod. 2017 Nov 22;80(11):2987-2996. doi: 10.1021/acs.jnatprod.7b00554. Epub 2017 Oct 26.
   86. Redox-responsive PEGylated self-assembled prodrug-nanoparticles formed by single disulfide bond bridge periplocymarin-vitamin E conjugate for liver cancer chemotherapy Zhang H et al. 2017 Drug Deliv. 2017 Nov;24(1):1170-1178. doi: 10.1080/10717544.2017.1365393.
   87. The cardiac glycoside convallatoxin inhibits the growth of colorectal cancer cells in a p53-independent manner Anderson SE et al. 2017 Mol Genet Metab Rep. 2017 Aug 7;13:42-45. doi: 10.1016/j.ymgmr.2017.07.011. eCollection 2017 Dec.
   88. Anti-tumorigenic effects of a novel digitoxin derivative on both estrogen receptor-positive and triple-negative breast cancer cells Kulkarni YM et al. 2017 Tumour Biol. 2017 Jun;39(6):1010428317705331. doi: 10.1177/1010428317705331.
   89. The cardiac glycoside oleandrin induces apoptosis in human colon cancer cells via the mitochondrial pathway Pan L et al. 2017 Cancer Chemother Pharmacol. 2017 Jul;80(1):91-100. doi: 10.1007/s00280-017-3337-2. Epub 2017 Jun 8.
   90. Digoxin Attenuates Murine Experimental Colitis by Downregulating Th17-related Cytokines Tani S et al. 2017 Inflamm Bowel Dis. 2017 May;23(5):728-738. doi: 10.1097/MIB.0000000000001096.
   91. Cardiac glycosides suppress the maintenance of stemness and malignancy via inhibiting HIF-1α in human glioma stem cells Lee DH et al. 2017 Oncotarget. 2017 Jun 20;8(25):40233-40245. doi: 10.18632/oncotarget.16714.
   92. Lanatoside C, a cardiac glycoside, acts through protein kinase Cδ to cause apoptosis of human hepatocellular carcinoma cells Chao MW et al. 2017 Sci Rep. 2017 Apr 7;7:46134. doi: 10.1038/srep46134.
   93. (+)-Strebloside-Induced Cytotoxicity in Ovarian Cancer Cells Is Mediated through Cardiac Glycoside Signaling Networks Chen WL et al. 2017 J Nat Prod. 2017 Mar 24;80(3):659-669. doi: 10.1021/acs.jnatprod.6b01150. Epub 2017 Feb 24.
   94. The Associations of Atrial Fibrillation With the Risks of Incident Invasive Breast and Colorectal Cancer Wassertheil-Smoller S et al. 2017 Am J Epidemiol. 2017 Mar 1;185(5):372-384. doi: 10.1093/aje/kww185.
   95. A new semisynthetic cardenolide analog 3β-[2-(1-amantadine)- 1-on-ethylamine]-digitoxigenin (AMANTADIG) affects G2/M cell cycle arrest and miRNA expression profiles and enhances proapoptotic survivin-2B expression in renal cell carcinoma cell lines Nolte E et al. 2017 Oncotarget. 2017 Feb 14;8(7):11676-11691. doi: 10.18632/oncotarget.14644.
   96. Cardiac Glycoside Constituents of Streblus asper with Potential Antineoplastic Activity Ren Y et al. 2017 J Nat Prod. 2017 Mar 24;80(3):648-658. doi: 10.1021/acs.jnatprod.6b00924. Epub 2016 Dec 16.
   97. Delivery of acetylthevetin B, an antitumor cardiac glycoside, using polymeric micelles for enhanced therapeutic efficacy against lung cancer cells Zhu JJ et al. 2017 Acta Pharmacol Sin. 2017 Feb;38(2):290-300. doi: 10.1038/aps.2016.113. Epub 2016 Dec 5.
   98. Bcl-2 protein family expression pattern determines synergistic pro-apoptotic effects of BH3 mimetics with hemisynthetic cardiac glycoside UNBS1450 in acute myeloid leukemia Cerella C et al. 2017 Leukemia. 2017 Mar;31(3):755-759. doi: 10.1038/leu.2016.341. Epub 2016 Nov 22.
   99. Cardiac glycosides and breast cancer risk: A systematic review and meta-analysis of observational studies Karasneh RA et al. 2017 Int J Cancer. 2017 Mar 1;140(5):1035-1041. doi: 10.1002/ijc.30520. Epub 2016 Nov 27.
   100. Octreotide-periplocymarin conjugate prodrug for improving targetability and anti-tumor efficiency: synthesis, in vitro and in vivo evaluation Zhang HY et al. 2016 Oncotarget. 2016 Dec 27;7(52):86326-86338. doi: 10.18632/oncotarget.13389.
   101. Cytotoxic cardiac glycosides from the fruit (pods) of Adenium obesum (Forssk.) Roem. & Schult Ahmed SK et al. 2017 Nat Prod Res. 2017 May;31(10):1205-1208. doi: 10.1080/14786419.2016.1226826. Epub 2016 Sep 1.
   102. Cardiac glycosides: From molecular targets to immunogenic cell death Diederich M et al. 2017 Biochem Pharmacol. 2017 Feb 1;125:1-11. doi: 10.1016/j.bcp.2016.08.017. Epub 2016 Aug 20.
   103. Digoxin is a selective modifier increasing platinum drug anticancer activity Bogush TA et al. 2016 Dokl Biochem Biophys. 2016 May;468(1):220-3. doi: 10.1134/S1607672916030170. Epub 2016 Jul 15.
   104. Dual activities of the anti-cancer drug candidate PBI-05204 provide neuroprotection in brain slice models for neurodegenerative diseases and stroke Van Kanegan MJ et al. 2016 Sci Rep. 2016 May 12;6:25626. doi: 10.1038/srep25626.
   105. Peruvoside, a Cardiac Glycoside, Induces Primitive Myeloid Leukemia Cell Death Feng Q et al. 2016 Molecules. 2016 Apr 22;21(4):534. doi: 10.3390/molecules21040534.
   106. Repurposed drug screen identifies cardiac glycosides as inhibitors of TGF-β-induced cancer-associated fibroblast differentiation Coleman DT et al. 2016 Oncotarget. 2016 May 31;7(22):32200-9. doi: 10.18632/oncotarget.8609.
   107. Cardiac glycoside-induced cell death and Rho/Rho kinase pathway: Implication of different regulation in cancer cell lines Özdemir A et al. 2016 Steroids. 2016 May;109:29-43. doi: 10.1016/j.steroids.2016.03.015. Epub 2016 Mar 23.
   108. Compound Library Screening Identified Cardiac Glycoside Digitoxin as an Effective Growth Inhibitor of Gefitinib-Resistant Non-Small Cell Lung Cancer via Downregulation of α-Tubulin and Inhibition of Microtubule Formation Zhang YZ et al. 2016 Molecules. 2016 Mar 18;21(3):374. doi: 10.3390/molecules21030374.
   109. Characterization of Cardiac Glycoside Natural Products as Potent Inhibitors of DNA Double-Strand Break Repair by a Whole-Cell Double Immunofluorescence Assay Surovtseva YV et al. 2016 J Am Chem Soc. 2016 Mar 23;138(11):3844-55. doi: 10.1021/jacs.6b00162. Epub 2016 Mar 9.
   110. Targeting FXYD2 by cardiac glycosides potently blocks tumor growth in ovarian clear cell carcinoma Hsu IL et al. 2016 Oncotarget. 2016 Sep 27;7(39):62925-62938. doi: 10.18632/oncotarget.7497.
   111. Liver cancer cells are sensitive to Lanatoside C induced cell death independent of their PTEN status Durmaz I et al. 2016 Phytomedicine. 2016 Jan 15;23(1):42-51. doi: 10.1016/j.phymed.2015.11.012. Epub 2015 Dec 12.
   112. Tumor targeted delivery of octreotide-periplogenin conjugate: Synthesis, in vitro and in vivo evaluation Zhang HY et al. 2016 Int J Pharm. 2016 Apr 11;502(1-2):98-106. doi: 10.1016/j.ijpharm.2016.02.024. Epub 2016 Feb 18.
   113. Use of cardiac glycosides and risk of glioma Seliger C et al. 2016 J Neurooncol. 2016 Apr;127(2):321-8. doi: 10.1007/s11060-015-2036-2. Epub 2015 Dec 31.
   114. Intracranial AAV-sTRAIL combined with lanatoside C prolongs survival in an orthotopic xenograft mouse model of invasive glioblastoma Crommentuijn MH et al. 2016 Mol Oncol. 2016 Apr;10(4):625-34. doi: 10.1016/j.molonc.2015.11.011. Epub 2015 Dec 11.
   115. Digitoxin enhances the growth inhibitory effects of thapsigargin and simvastatin on ER negative human breast cancer cells Einbond LS et al. 2016 Fitoterapia. 2016 Mar;109:146-54. doi: 10.1016/j.fitote.2015.12.005. Epub 2015 Dec 12.
   116. Cell type-dependent ROS and mitophagy response leads to apoptosis or necroptosis in neuroblastoma Radogna F et al. 2016 Oncogene. 2016 Jul 21;35(29):3839-53. doi: 10.1038/onc.2015.455. Epub 2015 Dec 7.
   117. Epi-reevesioside F inhibits Na+/K+-ATPase, causing cytosolic acidification, Bak activation and apoptosis in glioblastoma Hsu JL et al. 2015 Oncotarget. 2015 Sep 15;6(27):24032-46. doi: 10.18632/oncotarget.4429.
   118. Early downregulation of Mcl-1 regulates apoptosis triggered by cardiac glycoside UNBS1450 Cerella C et al. 2015 Cell Death Dis. 2015 Jun 11;6(6):e1782. doi: 10.1038/cddis.2015.134.
   119. Cardiac glycosides induced toxicity in human cells expressing α1-, α2-, or α3-isoforms of Na-K-ATPase Cherniavsky Lev M et al. 2015 Am J Physiol Cell Physiol. 2015 Jul 15;309(2):C126-35. doi: 10.1152/ajpcell.00089.2015.
   120. Digoxin Suppresses Tumor Malignancy through Inhibiting Multiple Src-Related Signaling Pathways in Non-Small Cell Lung Cancer Lin SY et al. 2015 PLoS One. 2015 May 8;10(5):e0123305. doi: 10.1371/journal.pone.0123305. eCollection 2015.
   121. Inactivation of Src-to-ezrin pathway: a possible mechanism in the ouabain-mediated inhibition of A549 cell migration Shin HK et al. 2015 Biomed Res Int. 2015;2015:537136. doi: 10.1155/2015/537136. Epub 2015 Mar 19.
   122. Targeting Na⁺/K⁺ -translocating adenosine triphosphatase in cancer treatment Durlacher CT et al. 2015 Clin Exp Pharmacol Physiol. 2015 May;42(5):427-43. doi: 10.1111/1440-1681.12385.
   123. Hypoxia enhances migration and invasion in glioblastoma by promoting a mesenchymal shift mediated by the HIF1α-ZEB1 axis Joseph JV et al. 2015 Cancer Lett. 2015 Apr 1;359(1):107-16. doi: 10.1016/j.canlet.2015.01.010. Epub 2015 Jan 12.
   124. TXA9, a cardiac glycoside from Streptocaulon juventas, exerts a potent anti-tumor activity against human non-small cell lung cancer cells in vitro and in vivo Xue R et al. 2015 Steroids. 2015 Feb;94:51-9. doi: 10.1016/j.steroids.2014.12.015. Epub 2014 Dec 30.
   125. PBI-05204, a supercritical CO₂ extract of Nerium oleander, inhibits growth of human pancreatic cancer via targeting the PI3K/mTOR pathway Pan Y et al. 2015 Invest New Drugs. 2015 Apr;33(2):271-9. doi: 10.1007/s10637-014-0190-6. Epub 2014 Dec 6.
   126. Proscillaridin A is cytotoxic for glioblastoma cell lines and controls tumor xenograft growth in vivo Denicolaï E et al. 2014 Oncotarget. 2014 Nov 15;5(21):10934-48. doi: 10.18632/oncotarget.2541.
   127. Cardiac glycoside activities link Na(+)/K(+) ATPase ion-transport to breast cancer cell migration via correlative SAR Magpusao AN et al. 2015 ACS Chem Biol. 2015 Feb 20;10(2):561-9. doi: 10.1021/cb500665r. Epub 2014 Nov 26.
   128. Mechanisms of action of 17βH-neriifolin on its anticancer effect in SKOV-3 ovarian cancer cell line Mutalip SS et al. 2014 Anticancer Res. 2014 Aug;34(8):4141-51.
   129. Intracellular calcium regulates nonsense-mediated mRNA decay Nickless A et al. 2014 Nat Med. 2014 Aug;20(8):961-6. doi: 10.1038/nm.3620. Epub 2014 Jul 27.
   130. Inhibition of epidermal growth factor signaling by the cardiac glycoside ouabain in medulloblastoma Wolle D et al. 2014 Cancer Med. 2014 Oct;3(5):1146-58. doi: 10.1002/cam4.314. Epub 2014 Jul 23.
   131. First-in-human study of pbi-05204, an oleander-derived inhibitor of akt, fgf-2, nf-κΒ and p70s6k, in patients with advanced solid tumors Hong DS et al. 2014 Invest New Drugs. 2014 Dec;32(6):1204-12. doi: 10.1007/s10637-014-0127-0. Epub 2014 Jun 13.
   132. Cardiac glycosides from the bark of Antiaris toxicaria Li XS et al. 2014 Fitoterapia. 2014 Sep;97:71-7. doi: 10.1016/j.fitote.2014.05.013. Epub 2014 May 28.
   133. P-glycoprotein- and organic anion-transporting polypeptide-mediated transport of periplocin may lead to drug-herb/drug-drug interactions Liang S et al. 2014 Drug Des Devel Ther. 2014 May 9;8:475-83. doi: 10.2147/DDDT.S61024. eCollection 2014.
   134. Systemic anticancer neural stem cells in combination with a cardiac glycoside for glioblastoma therapy Teng J et al. 2014 Stem Cells. 2014 Aug;32(8):2021-32. doi: 10.1002/stem.1727.
   135. Proceraside A, a new cardiac glycoside from the root barks of Calotropis procera with in vitro anticancer effects Ibrahim SR et al. 2014 Nat Prod Res. 2014;28(17):1322-7. doi: 10.1080/14786419.2014.901323. Epub 2014 Mar 31.
   136. Cardiac glycoside ouabain induces autophagic cell death in non-small cell lung cancer cells via a JNK-dependent decrease of Bcl-2 Trenti A et al. 2014 Biochem Pharmacol. 2014 May 15;89(2):197-209. doi: 10.1016/j.bcp.2014.02.021. Epub 2014 Mar 11.
   137. Development of a Kinetic Assay for Late Endosome Movement Esner M et al. 2014 J Biomol Screen. 2014 Aug;19(7):1070-8. doi: 10.1177/1087057114524278. Epub 2014 Feb 20.
   138. BDNF mediates neuroprotection against oxygen-glucose deprivation by the cardiac glycoside oleandrin Van Kanegan MJ et al. 2014 J Neurosci. 2014 Jan 15;34(3):963-8. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2700-13.2014.
   139. Periplocymarin is a potential natural compound for drug development: highly permeable with absence of P-glycoprotein efflux and cytochrome P450 inhibitions Martey ON et al. 2014 Biopharm Drug Dispos. 2014 May;35(4):195-206. doi: 10.1002/bdd.1884. Epub 2014 Jan 14.
   140. Bufalin is a potent small-molecule inhibitor of the steroid receptor coactivators SRC-3 and SRC-1 Wang Y et al. 2014 Cancer Res. 2014 Mar 1;74(5):1506-1517. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-2939. Epub 2014 Jan 3.
   141. Human breast tumor cells are more resistant to cardiac glycoside toxicity than non-tumorigenic breast cells Clifford RJ et al. 2013 PLoS One. 2013 Dec 13;8(12):e84306. doi: 10.1371/journal.pone.0084306. eCollection 2013.
   142. Oleandrin: A cardiac glycosides with potent cytotoxicity Kumar A et al. 2013 Pharmacogn Rev. 2013 Jul;7(14):131-9. doi: 10.4103/0973-7847.120512.
   143. Monosaccharide digitoxin derivative sensitize human non-small cell lung cancer cells to anoikis through Mcl-1 proteasomal degradation Pongrakhananon V et al. 2014 Biochem Pharmacol. 2014 Mar 1;88(1):23-35. doi: 10.1016/j.bcp.2013.10.027. Epub 2013 Nov 11.
   144. Ubiquitination-dependent quality control of hERG K+ channel with acquired and inherited conformational defect at the plasma membrane Apaja PM et al. 2013 Mol Biol Cell. 2013 Dec;24(24):3787-804. doi: 10.1091/mbc.E13-07-0417. Epub 2013 Oct 23.
   145. Ouabain, a cardiac glycoside, inhibits the Fanconi anemia/BRCA pathway activated by DNA interstrand cross-linking agents Jun DW et al. 2013 PLoS One. 2013 Oct 4;8(10):e75905. doi: 10.1371/journal.pone.0075905. eCollection 2013.
   146. Reevesioside F induces potent and efficient anti-proliferative and apoptotic activities through Na⁺/K⁺-ATPase α3 subunit-involved mitochondrial stress and amplification of caspase cascades Chan SH et al. 2013 Biochem Pharmacol. 2013 Dec 1;86(11):1564-75. doi: 10.1016/j.bcp.2013.09.021. Epub 2013 Oct 4.
   147. Digitoxin sensitizes glioma cells to TRAIL-mediated apoptosis by upregulation of death receptor 5 and downregulation of survivin Lee DH et al. 2014 Anticancer Drugs. 2014 Jan;25(1):44-52. doi: 10.1097/CAD.0000000000000015.
   148. A cohort study of digoxin exposure and mortality in men with prostate cancer Flahavan EM et al. 2014 BJU Int. 2014 Feb;113(2):236-45. doi: 10.1111/bju.12287. Epub 2013 Aug 13.
   149. Ouabain suppresses the migratory behavior of lung cancer cells Pongrakhananon V et al. 2013 PLoS One. 2013 Jul 10;8(7):e68623. doi: 10.1371/journal.pone.0068623. Print 2013.
   150. Digitoxin induces apoptosis in cancer cells by inhibiting nuclear factor of activated T-cells-driven c-MYC expression Yang QF et al. 2013 J Carcinog. 2013 May 20;12:8. doi: 10.4103/1477-3163.112268. Print 2013.
   151. Cardiac glycosides correct aberrant splicing of IKBKAP-encoded mRNA in familial dysautonomia derived cells by suppressing expression of SRSF3 Liu B et al. 2013 FEBS J. 2013 Aug;280(15):3632-46. doi: 10.1111/febs.12355. Epub 2013 Jun 18.
   152. Cardiac glycosides block cancer growth through HIF-1α- and NF-κB-mediated Plk1 Xie CM et al. 2013 Carcinogenesis. 2013 Aug;34(8):1870-80. doi: 10.1093/carcin/bgt136. Epub 2013 Apr 24.
   153. Receptor-mediated oxidative stress in murine cerebellar neurons is accompanied by phosphorylation of MAP (ERK 1/2) kinase Rybakova Y et al. 2012 Curr Aging Sci. 2012 Dec;5(3):225-30. doi: 10.2174/1874609811205030009.
   154. Evaluation of chromosome aberrations induced by digoxin in Chinese hamster ovary cells Sedigh-Ardekani M et al. 2013 EXCLI J. 2013 Jun 12;12:523-7. eCollection 2013.
   155. The traditional medical uses and cytotoxic activities of sixty-one Egyptian plants: discovery of an active cardiac glycoside from Urginea maritima El-Seedi HR et al. 2013 J Ethnopharmacol. 2013 Feb 13;145(3):746-57. doi: 10.1016/j.jep.2012.12.007. Epub 2012 Dec 8.
   156. Digitoxin and its analogs as novel cancer therapeutics Elbaz HA et al. 2012 Exp Hematol Oncol. 2012 Apr 5;1(1):4. doi: 10.1186/2162-3619-1-4.
   157. Pro-death and pro-survival properties of ouabain in U937 lymphoma derived cells Cuozzo F et al. 2012 J Exp Clin Cancer Res. 2012 Nov 15;31(1):95. doi: 10.1186/1756-9966-31-95.
   158. Identification of cardiac glycoside molecules as inhibitors of c-Myc IRES-mediated translation Didiot MC et al. 2013 J Biomol Screen. 2013 Apr;18(4):407-19. doi: 10.1177/1087057112466698. Epub 2012 Nov 13.
   159. Nerium oleander derived cardiac glycoside oleandrin is a novel inhibitor of HIV infectivity Singh S et al. 2013 Fitoterapia. 2013 Jan;84:32-9. doi: 10.1016/j.fitote.2012.10.017. Epub 2012 Nov 2.
   160. Cellular location and expression of Na+, K+ -ATPase α subunits affect the anti-proliferative activity of oleandrin Yang P et al. 2014 Mol Carcinog. 2014 Apr;53(4):253-63. doi: 10.1002/mc.21968. Epub 2012 Oct 16.
   161. Structures of YAP protein domains reveal promising targets for development of new cancer drugs Sudol M et al. 2012 Semin Cell Dev Biol. 2012 Sep;23(7):827-33. doi: 10.1016/j.semcdb.2012.05.002. Epub 2012 May 17.
   162. Zebrafish chemical screening reveals the impairment of dopaminergic neuronal survival by cardiac glycosides Sun Y et al. 2012 PLoS One. 2012;7(4):e35645. doi: 10.1371/journal.pone.0035645. Epub 2012 Apr 26.
   163. Quiescence and γH2AX in neuroblastoma are regulated by ouabain/Na,K-ATPase Hiyoshi H et al. 2012 Br J Cancer. 2012 May 22;106(11):1807-15. doi: 10.1038/bjc.2012.159. Epub 2012 Apr 24.
   164. Versatile pathway-centric approach based on high-throughput sequencing to anticancer drug discovery Li H et al. 2012 Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Mar 20;109(12):4609-14. doi: 10.1073/pnas.1200305109. Epub 2012 Mar 6.
   165. Bioactive compounds from Carissa spinarum Wangteeraprasert R et al. 2012 Phytother Res. 2012 Oct;26(10):1496-9. doi: 10.1002/ptr.4607. Epub 2012 Feb 6.
   166. A novel two-stage, transdisciplinary study identifies digoxin as a possible drug for prostate cancer treatment Platz EA et al. 2011 Cancer Discov. 2011 Jun;1(1):68-77. doi: 10.1158/2159-8274.CD-10-0020.
   167. In vitro and in vivo neuroprotective activity of the cardiac glycoside oleandrin from Nerium oleander in brain slice-based stroke models Dunn DE et al. 2011 J Neurochem. 2011 Nov;119(4):805-14. doi: 10.1111/j.1471-4159.2011.07439.x. Epub 2011 Sep 26.
   168. Digitoxin-induced cytotoxicity in cancer cells is mediated through distinct kinase and interferon signaling networks Prassas I et al. 2011 Mol Cancer Ther. 2011 Nov;10(11):2083-93. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0421. Epub 2011 Aug 22.
   169. Stereochemical survey of digitoxin monosaccharides: new anticancer analogues with enhanced apoptotic activity and growth inhibitory effect on human non-small cell lung cancer cell Wang HY et al. 2011 ACS Med Chem Lett. 2011 Jan 13;2(1):73-78. doi: 10.1021/ml100219d.
   170. Acoschimperoside P, 2′-acetate: a Hedgehog signaling inhibitory constituent from Vallaris glabra Rifai Y et al. 2011 J Nat Med. 2011 Jul;65(3-4):629-32. doi: 10.1007/s11418-011-0530-1. Epub 2011 Apr 6.
   171. Neriifolin from seeds of Cerbera manghas L. induces cell cycle arrest and apoptosis in human hepatocellular carcinoma HepG2 cells Zhao Q et al. 2011 Fitoterapia. 2011 Jul;82(5):735-41. doi: 10.1016/j.fitote.2011.03.004. Epub 2011 Mar 31.
   172. Intra-arterial and oral digoxin therapy for retinoblastoma Patel M et al. 2011 Ophthalmic Genet. 2011 Sep;32(3):147-50. doi: 10.3109/13816810.2010.544530. Epub 2011 Mar 29.
   173. Synthesis and evaluation of cardiac glycoside mimics as potential anticancer drugs Jensen M et al. 2011 Bioorg Med Chem. 2011 Apr 1;19(7):2407-17. doi: 10.1016/j.bmc.2011.02.016. Epub 2011 Feb 16.
   174. The alpha-synuclein 5’untranslated region targeted translation blockers: anti-alpha synuclein efficacy of cardiac glycosides and Posiphen Rogers JT et al. 2011 J Neural Transm (Vienna). 2011 Mar;118(3):493-507. doi: 10.1007/s00702-010-0513-5. Epub 2011 Jan 8.
   175. A Direct Comparison of the Anticancer Activities of Digitoxin MeON-Neoglycosides and O-Glycosides: Oligosaccharide Chain Length-Dependent Induction of Caspase-9-Mediated Apoptosis Iyer AK et al. 2010 ACS Med Chem Lett. 2010 Jul 12;1(7):326-330. doi: 10.1021/ml1000933.
   176. Cardiac glycosides are potent inhibitors of interferon-β gene expression Ye J et al. 2011 Nat Chem Biol. 2011 Jan;7(1):25-33. doi: 10.1038/nchembio.476. Epub 2010 Nov 14.
   177. β-D-Glucosyl-(1-4)-α-L-thevetosides of 17β-digitoxigenin from seeds of Cerbera manghas L. induces apoptosis in human hepatocellular carcinoma HepG2 cells Feng B et al. 2012 Exp Toxicol Pathol. 2012 Jul;64(5):403-10. doi: 10.1016/j.etp.2010.10.005. Epub 2010 Oct 30.
   178. Cardiac glycosides decrease prostate specific antigen expression by down-regulation of prostate derived Ets factor Juang HH et al. 2010 J Urol. 2010 Nov;184(5):2158-64. doi: 10.1016/j.juro.2010.06.093. Epub 2010 Sep 17.
   179. UNBS1450, a steroid cardiac glycoside inducing apoptotic cell death in human leukemia cells Juncker T et al. 2011 Biochem Pharmacol. 2011 Jan 1;81(1):13-23. doi: 10.1016/j.bcp.2010.08.025. Epub 2010 Sep 21.
   180. Antiarol cinnamate and africanoside, a cinnamoyl triterpene and a hydroperoxy-cardenolide from the stem bark of Antiaris africana Vouffo B et al. 2010 Planta Med. 2010 Oct;76(15):1717-23. doi: 10.1055/s-0030-1249958. Epub 2010 Jun 8.
   181. Cardiac glycosides induce cell death in human cells by inhibiting general protein synthesis Perne A et al. 2009 PLoS One. 2009 Dec 16;4(12):e8292. doi: 10.1371/journal.pone.0008292.
   182. 2′-epi-2′-O-Acetylthevetin B extracted from seeds of Cerbera manghas L. induces cell cycle arrest and apoptosis in human hepatocellular carcinoma HepG2 cells Feng B et al. 2010 Chem Biol Interact. 2010 Jan 5;183(1):142-53. doi: 10.1016/j.cbi.2009.10.012.
   183. Cardiac glycosides inhibit p53 synthesis by a mechanism relieved by Src or MAPK inhibition Wang Z et al. 2009 Cancer Res. 2009 Aug 15;69(16):6556-64. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-0891.
   184. 2′-Epi-2′-O-acetylthevetin B induces apoptosis partly via Ca(2+)-mediated mitochondrial pathway in human hepatocellular carcinoma HepG2 cells Feng B et al. 2009 Cell Biol Int. 2009 Sep;33(9):918-25. doi: 10.1016/j.cellbi.2009.06.013. Epub 2009 Jun 12.
   185. Inhibition of the sodium potassium adenosine triphosphatase pump sensitizes cancer cells to anoikis and prevents distant tumor formation Simpson CD et al. 2009 Cancer Res. 2009 Apr 1;69(7):2739-47. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-2530. Epub 2009 Mar 17.
   186. Determinants of human and mouse melanoma cell sensitivities to oleandrin Lin Y et al. 2008 J Exp Ther Oncol. 2008;7(3):195-205.
   187. Digoxin treatment is associated with an increased incidence of breast cancer: a population-based case-control study Ahern TP et al. 2008 Breast Cancer Res. 2008;10(6):R102. doi: 10.1186/bcr2205. Epub 2008 Dec 3.
   188. A new cytotoxic pregnanone from Calotropis gigantea Wang ZN et al. 2008 Molecules. 2008 Dec 4;13(12):3033-9. doi: 10.3390/molecules13123033.
   189. High-throughput screening identifies cardiac glycosides as potent inhibitors of human tissue kallikrein expression: implications for cancer therapies Prassas I et al. 2008 Clin Cancer Res. 2008 Sep 15;14(18):5778-84. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0706.
   190. Inhibition of the sodium/potassium ATPase impairs N-glycan expression and function Beheshti Zavareh R et al. 2008 Cancer Res. 2008 Aug 15;68(16):6688-97. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6833.
   191. Autophagic cell death of human pancreatic tumor cells mediated by oleandrin, a lipid-soluble cardiac glycoside Newman RA et al. 2007 Integr Cancer Ther. 2007 Dec;6(4):354-64. doi: 10.1177/1534735407309623.
   192. Digitoxin as an anticancer agent with selectivity for cancer cells: possible mechanisms involved López-Lázaro M et al. 2007 Expert Opin Ther Targets. 2007 Aug;11(8):1043-53. doi: 10.1517/14728222.11.8.1043.
   193. Cardiac glycoside induces cell death via FasL by activating calcineurin and NF-AT, but apoptosis initially proceeds through activation of caspases Raghavendra PB et al. 2007 Apoptosis. 2007 Feb;12(2):307-18. doi: 10.1007/s10495-006-0626-3.
   194. Oleandrin induces apoptosis in human, but not in murine cells: dephosphorylation of Akt, expression of FasL, and alteration of membrane fluidity Raghavendra PB et al. 2007 Mol Immunol. 2007 Mar;44(9):2292-302. doi: 10.1016/j.molimm.2006.11.009. Epub 2006 Dec 14.
   195. Oleandrin-mediated expression of Fas potentiates apoptosis in tumor cells Sreenivasan Y et al. 2006 J Clin Immunol. 2006 Jul;26(4):308-22. doi: 10.1007/s10875-006-9028-0. Epub 2006 Jun 16.
   196. Oleandrin-mediated oxidative stress in human melanoma cells Newman RA et al. 2006 J Exp Ther Oncol. 2006;5(3):167-81.
   197. Digitoxin, at concentrations commonly found in the plasma of cardiac patients, antagonizes etoposide and idarubicin activity in K562 leukemia cells López-Lázaro M et al. 2006 Leuk Res. 2006 Jul;30(7):895-8. doi: 10.1016/j.leukres.2005.11.005. Epub 2006 Jan 4.
   198. Cardiac glycoside inhibits IL-8-induced biological responses by downregulating IL-8 receptors through altering membrane fluidity Manna SK et al. 2006 J Cell Physiol. 2006 Apr;207(1):195-207. doi: 10.1002/jcp.20555.
   199. Enhancing the anticancer properties of cardiac glycosides by neoglycorandomization Langenhan JM et al. 2005 Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Aug 30;102(35):12305-10. doi: 10.1073/pnas.0503270102. Epub 2005 Aug 16.
   200. Cardiac glycosides inhibit TNF-alpha/NF-kappaB signaling by blocking recruitment of TNF receptor-associated death domain to the TNF receptor Yang Q et al. 2005 Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jul 5;102(27):9631-6. doi: 10.1073/pnas.0504097102. Epub 2005 Jun 27.
   201. Murine pharmacokinetics and metabolism of oleandrin, a cytotoxic component of Nerium oleander Ni D et al. 2002 J Exp Ther Oncol. 2002 Sep-Oct;2(5):278-85. doi: 10.1046/j.1359-4117.2002.01052.x.
   202. Cardiac glycosides induce resistance to tubulin-dependent anticancer drugs in androgen-independent human prostate cancer Huang DM et al. 2002 J Biomed Sci. 2002 Sep-Oct;9(5):443-52. doi: 10.1007/BF02256539.
   203. Enhancement of radiotherapy by oleandrin is a caspase-3 dependent process Nasu S et al. 2002 Cancer Lett. 2002 Nov 28;185(2):145-51. doi: 10.1016/s0304-3835(02)00263-x.
   204. Induction of p16INK4a transcription and of cellular senescence by aclacinomycin-derivatives and cardiac glycosides Egawa K et al. 2002 Biol Pharm Bull. 2002 Apr;25(4):461-5. doi: 10.1248/bpb.25.461.
   205. Inhibition of export of fibroblast growth factor-2 (FGF-2) from the prostate cancer cell lines PC3 and DU145 by Anvirzel and its cardiac glycoside component, oleandrin Smith JA et al. 2001 Biochem Pharmacol. 2001 Aug 15;62(4):469-72. doi: 10.1016/s0006-2952(01)00690-6.
   206. Oleandrin suppresses activation of nuclear transcription factor-kappaB, activator protein-1, and c-Jun NH2-terminal kinase Manna SK et al. 2000 Cancer Res. 2000 Jul 15;60(14):3838-47.
   207. Comparing the toxicity of digoxin and digitoxin in a geriatric population: should an old drug be rediscovered? Roever C et al. 2000 South Med J. 2000 Feb;93(2):199-202.
   208. Purification and characterization of ouabain-binding protein in human plasma Komiyama Y et al. 1998 Clin Exp Hypertens. 1998 Jul-Aug;20(5-6):683-90. doi: 10.3109/10641969809053246.
   209. Modulation of cytokine production and protection against lethal endotoxemia by the cardiac glycoside ouabain Matsumori A et al. 1997 Circulation. 1997 Sep 2;96(5):1501-6. doi: 10.1161/01.cir.96.5.1501.
   210. Antitumor activity of thevetoside in vitro Zhang X et al. 1996 Chin Med J (Engl). 1996 Jun;109(6):478-81.
   211. Evomonoside: the cytotoxic cardiac glycoside from Lepidium apetalum Hyun JW et al. 1995 Planta Med. 1995 Jun;61(3):294-5. doi: 10.1055/s-2006-958084.
   212. The influence of Na+,K(+)-pump blockade on doxorubicin-mediated cytotoxicity and DNA strand breakage in human tumor cells Lawrence TS et al. 1990 Cancer Chemother Pharmacol. 1990;26(3):163-7. doi: 10.1007/BF02897193.
   213. Induction of mutagenesis and transformation in BALB/c-3T3 clone A31-1 cells by diverse chemical carcinogens Lubet RA et al. 1990 Environ Mol Mutagen. 1990;16(1):13-20. doi: 10.1002/em.2850160103.
   214. An endogenous digitalis-factor derived from the adrenal gland: studies of adrenocortical tumor cells Doris PA et al. 1989 Endocrinology. 1989 Nov;125(5):2580-6. doi: 10.1210/endo-125-5-2580.
   215. Dependence of etoposide-induced cytotoxicity and topoisomerase II-mediated DNA strand breakage on the intracellular ionic environment Lawrence TS et al. 1989 Cancer Res. 1989 Sep 1;49(17):4775-9.
   216. Mechanism of 201Tl uptake in tumours Sehweil AM et al. 1989 Eur J Nucl Med. 1989;15(7):376-9. doi: 10.1007/BF00449228.
   217. Ouabain sensitizes tumor cells but not normal cells to radiation Lawrence TS et al. 1988 Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988 Oct;15(4):953-8. doi: 10.1016/0360-3016(88)90132-0.
   218. Subchronic treatment with vanadate does not potentiate the toxicity of cardiac glycosides MacDonald E et al. 1988 Biol Trace Elem Res. 1988 Aug;16(3):177-88. doi: 10.1007/BF02797134.
   219. Reduction of doxorubicin cytotoxicity by ouabain: correlation with topoisomerase-induced DNA strand breakage in human and hamster cells Lawrence TS et al. 1988 Cancer Res. 1988 Feb 1;48(3):725-30.
   220. Parallelism between transport inhibition and L1210 cell growth by ouabain Rhee HM et al. 1988 Adv Exp Med Biol. 1988;222:727-34. doi: 10.1007/978-1-4615-9510-6_89.
   221. Effects of ouabain on NIH/3T3 cells transformed with retroviral oncogenes and on human tumor cell lines Tagliaferri P et al. 1987 Int J Cancer. 1987 Nov 15;40(5):653-8. doi: 10.1002/ijc.2910400514.
   222. Rapid changes in bidirectional K+ fluxes preceding DMSO-induced granulocytic differentiation of HL-60 human leukemic cells Gargus JJ et al. 1984 J Cell Physiol. 1984 Jul;120(1):83-90. doi: 10.1002/jcp.1041200112.
   223. Manifestation of K+ transport alterations in cultured tumour cells of mice Latzkovits L et al. 1983 Acta Chir Hung. 1983;24(4):287-94.
   224. Studies on the urotoxicity of oxazaphosphorine cytostatics and its prevention–III. Profile of action of sodium 2-mercaptoethane sulfonate (mesna) Brock N et al. 1982 Eur J Cancer Clin Oncol. 1982 Dec;18(12):1377-87. doi: 10.1016/0277-5379(82)90143-2.
   225. The binding of ouabain to normal and chronic lymphocytic leukemic lymphocytes Wiley JS et al. 1979 Blood. 1979 Nov;54(5):994-1000.
   226. Mechanism of monensin-induced hyperpolarization of neuroblastoma-glioma hybrid NG108-15 Lichtshtein D et al. 1979 Proc Natl Acad Sci U S A. 1979 Jun;76(6):2580-4. doi: 10.1073/pnas.76.6.2580.
   227. Evaluation of cardiac activity and pharmacokinetic analysis of 3H-adriamycin in patients pretreated with beta-methyldigoxin Di Fronzo G et al. 1979 Cancer Chemother Pharmacol. 1979;2(3):169-73. doi: 10.1007/BF00258290.
   228. Doxorubicin cardiotoxicity: possible role of digoxin in its prevention Guthrie D et al. 1977 Br Med J. 1977 Dec 3;2(6100):1447-9. doi: 10.1136/bmj.2.6100.1447.