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脂肪酸合成の場所は肝臓？それとも肝臓と脂肪組織？

Marks’ Basic Medical Biochemistry Fifth Edition (2018年）のSECTION I Fuel Metabolismの２ The Fed or Absorptive StateのIII. Fate of GlucoseのB. Glucose Metabolism in Other Tissuesの4. Adipose Tissueの項目を読んでいたら、

Insulin stimulates the transport of glucose into adipose cells as well as into muscle cells. Adipocytes oxidize glucose for energy, and they also use glucose as the source of the glycerol moiety of the triacylglycerols they store (Figure 2.2 ⑩).

と書いていました。これを読んで、脂肪細胞に取り込まれたグルコースは分解されてアセチルCoAにまでなったあと脂肪酸合成に使われないのかと疑問を持ちました。中性脂肪のグリセロールの部分を合成するのに使われるとしか書いていません。

Figure 2.2 ⑩を見るとグルコースがその先どうなるかが図示されていますが、食事由来の脂肪酸あるいは肝臓で合成された中性脂肪由来の脂肪酸（VLDL経由）と脂肪組織の中であわさって中性脂肪がつくられるような説明になっています。

章末にKEY CONCEPTSとしてまとめが書かれていますがそこにも、

Triacylglycerol synthesized from glucose in the liver is released as VLDL. Adipose tissue is the storage site for triacylglycerol.

としか書かれていません。書いていないことに関してはどうなっているのかはわからないのですが、書いてあることだけ見ると、グルコースから中性脂肪を作るのは肝臓であって、その中性脂肪がVLDLとして血流に乗り脂肪組織に運ばれて、（ここには書かれていませんが、脂肪酸の形で取り込まれて、グリセロールとあわさって再度中性脂肪となるので）、脂肪細胞は中性脂肪の貯蔵場所となると説明されています。

さらに、章末問題の３番の解説を読むと、もっと踏み込んだ説明があり、

Insulin will stimulate glucose uptake in fat cells but does not stimulate fatty acid synthesis in the fat cells (that is unique to the liver) but will lead to enhanced triglyceride synthesis in the fat cells.

とまで書かれています（太字下線強調は自分によるものです）。さらに読んでいたら、もっと明解な説明文がありました。

Fatty acid synthesis occurs primarily in the liver in humans, although int can also occur, to a lesser extent, in adipose tissue.

Marks’ Clinical Biochemistry 5th Edition. Chapter 31 Synthesis of Fatty Acids, Triacylglycerols, and the Major Membrane Lipids  I. Fatty Acid Synthesis

マークス臨床生化学は説明文が明解で、頭に入りやすいです。他の本は知識の羅列になっていますが、マークスの教科書の文章は「語り」になっていると思います。だからわかりやすい。

「有る」ことを「有る」というのは簡単ですが、「無い」ことを「無い」と言い切るのは非常に勇気が必要で難しいことです。自分が知らないだけでそういう証拠（論文報告）があるかもしれないし、今後、例外的にそういうことが発見されるかもしれません。当面は、こういう理解でOKと言うために膨大な文献を読みこんで統一的な解釈を行う必要があります。

 

他の論文やレビューを見ておきます。下は、J Lipid Res. 2019 Oct; 60(10): 1720–1732.というレビュー論文。

Insulin suppresses hepatic glucose output and adipose tissue lipolysis, lowering blood glucose and fatty acid levels. It also increases hepatic lipid synthesis for subsequent storage in adipose tissue and stimulates glucose uptake into fat and muscle.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6795081/

しかし、脂肪酸de novo合成の場所は肝臓だけなのか脂肪組織もなのか、さらにネットを検索すると混乱します。両方で脂肪酸合成が起きるという説明を見かけます。例えば、ウィキペディア。

In humans, fatty acids are formed from carbohydrates predominantly in the liver and adipose tissue, as well as in the mammary glands during lactation.

https://en.wikipedia.org/wiki/Fatty_acid_synthesis

べつのレビュー記事にもやはり、肝臓と脂肪組織で脂肪酸合成が生じると書かれていました。

Fatty acid synthesis occurs in the liver and in adipose cells. The rate-limiting reaction in fatty acid biosynthesis is that of acetyl-CoA carboxylase (ACC) that catalyzes the reaction of acetyl-CoA to malonyl-CoA in two steps

Gerald Litwack PhD, in Human Biochemistry (Second Edition), 2022

https://www.sciencedirect.com/topics/agricultural-and-biological-sciences/fatty-acid-synthesis

上は、教科書Gerald Litwack PhD, in Human Biochemistry (Second Edition), 2022からの抜粋なので、教科書同士比べても、書いている内容が一致していないということになりそうです。なんとも悩ましい。

古い教科書は（改訂を重ねていても）古い情報に基づいている可能性もあります。基本的に教科書というものは保守的なものです。新しい論文が出てきたとしてもその論文の真偽や評価が定まっていなければ、教科書に取り込むということはしにくいでしょう。

論文

論文で研究した対象が人なのか、実験動物なのかに注意を払う必要があります。1971年の論文「Comparative aspects of lipogenesis in mammalian tissues」では、ラットと違って人では脂肪組織でのde novo脂肪酸合成はないと明言しています。しかしその後の論文を見ると、脂肪組織でもde novo lipogeneis (DNL)があるというものもあります（例えば2011年の論文Collins et al.）。人を対象とした実験であっても、測定手法によっては異なる結果が出ることがあるのかもしれませんので、多くの研究者によって得られたコンセンサスは最近どうなっているのかが気になります。歴史的には正反対の結論を述べた論文が存在している状況で、個々の論文だけ見てしまうと判断がつきません。論文を出すときは、これまでの定説を覆す発見だと言ってアピールするのがよくあることなので、イントロにそう書いてあるからといって著者のその主張を鵜呑みにしていいものでもありません。あくまで、根拠となった原著論文一つ一つのデータの実験条件、妥当性や別の解釈の可能性などを吟味する必要があります。その分野の権威がレビュー論文を書いて何かを主張しても、結局は原著論文を自分で吟味して自分を信じたほうが間違いがありません。

古い原著論文であっても、現在でも根拠として別の論文で引用されていれば、その原著論文の報告は認められているということなので、引用のされ方に注目して文献をまとめておきます。

  1. Surplus fatty acid synthesis increases oxidative stress in adipocytes and induces lipodystrophy Nature Communications volume 15, Article number: 133 (2024) https://www.nature.com/articles/s41467-023-44393-7 Consistent with our results, adipocyte-specific overexpression of SREBP-1c, a master regulator of lipid synthesis genes including Acly, Acc1 and Fasn, causes congenital lipodystrophy32. SREBP1c has also been suggested to play a key role in the pathogenesis of human lipodystrophies33. In addition, increased FASN expression in human adipose tissues is linked to insulin resistance and inflammation34. Therefore, it is reasonable to believe that the low de novo fatty acid synthesis rate in adipocytes is a protective strategy to avoid oxidative stress-induced cell death. …　In summary, our findings uncover the physiological significance of the low fatty acid synthesis rate in adipocytes, identify a potential cause of acquired lipodystrophy and may provide an effective means for lipodystrophy management.　このイントロダクションによれば、もともと脂肪組織におけるデノボ脂肪酸合成は低く、亢進するのは異常なときのようです。だとすれば脂肪酸の新規の合成の場は肝臓と覚えて問題なさそうに思えます。
  2. De novo lipogenesis fuels adipocyte autophagosome and lysosome membrane dynamics Nat Commun. 2023; 14: 1362. Published online 2023 Mar 13. doi: 10.1038/s41467-023-37016-8 PMCID: PMC10011520 PMID: 36914626 メソッドのセクションをよんだらマウスを用いた研究でした。イントロを読んでも動物種を区別した書き方をしていなかったため人ではどうなのかが不明瞭です。しかし脂肪組織の脂肪酸新規合成は脂肪組織が貯蔵する中性脂肪にはあまり関与していないという認識が紹介されています。Although the above pathways are well established, adipocyte DNL surprisingly accounts for <2% of adipose TG content; instead, most adipocyte TGs are derived from circulating TGs found in lipoproteins4,8. Supporting the notion that DNL contributes minimally to TG in fat stores, loss of adipocyte Fasn, the rate-limiting enzyme of DNL, has little effect on total lipid accumulation in adipose tissues in mice under normal feeding conditions9.
  3. Quantitative Determination of De Novo Fatty Acid Synthesis in Brown Adipose Tissue Using Deuterium Oxide　J Vis Exp. Author manuscript; available in PMC 2024 Mar 5. Published in final edited form as: J Vis Exp. 2023 May 12; (195): 10.3791/64219. Published online 2023 May 12. doi: 10.3791/64219 PMCID: PMC10913692 NIHMSID: NIHMS1964853 PMID: 37246886 この論文は中身を見るとマウスを実験動物してつかったものでしたので、人に関してどうかはわかりません。
  4. Regulation and Metabolic Significance of De Novo Lipogenesis in Adipose Tissues Nutrients. 2018 Oct; 10(10): 1383. Published online 2018 Sep 29. doi: 10.3390/nu10101383 PMCID: PMC6213738 PMID: 30274245 Ziyi Song, Alus M. Xiaoli, and Fajun Yang*　レビュー論文。However, studies in humans fed with a carbohydrate-rich diet revealed that total fat synthesis in ATs significantly exceeded hepatic DNL [], suggesting that ATs may be the second major site for fat synthesis.  In particular, recent studies show that adipocytes generate adipocyte-specific fatty acids that act to improve systemic insulin sensitivity and decrease inflammation [,]. Therefore, adipocyte DNL is an important source of endogenous fatty acids and plays key roles in maintaining systemically metabolic homeostasis.
  5. De Novo Lipogenesis Products and Endogenous Lipokines Mustafa Yilmaz,1 Kathryn C. Claiborn,1 and Gökhan S. Hotamisligilcorresponding author1,2　Diabetes. 2016 Jul; 65(7): 1800–1807. Published online 2016 Jun 12. doi: 10.2337/db16-0251 PMCID: PMC4915584 PMID: 27288005 要旨 In this review, we will update the current knowledge of DNL in white and brown adipose tissues with the focus on transcriptional, post-translational, and central regulation of DNL. We will also summarize the recent findings of adipocyte DNL as a source of some signaling molecules that critically regulate energy metabolism.　本文　De novo synthesis of fatty acids takes place primarily in the liver (). Under physiological conditions, excess carbohydrates that are not stored as glycogen in hepatocytes are converted into fatty acids and esterified into triglycerides. …　studies in humans fed with a carbohydrate-rich diet revealed that total fat synthesis in ATs significantly exceeded hepatic DNL [], suggesting that ATs may be the second major site for fat synthesis. In particular, recent studies show that adipocytes generate adipocyte-specific fatty acids that act to improve systemic insulin sensitivity and decrease inflammation [,].
  6. Adipose tissue regulates insulin sensitivity: Role of adipogenesis, de novo lipogenesis and novel lipids. Smith U., Kahn B.B. 　J. Intern. Med. 2016;280:465–475. doi: 10.1111/joim.12540.　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5218584/
  7. Downregulation of de Novo Fatty Acid Synthesis in Subcutaneous Adipose Tissue of Moderately Obese Women Int. J. Mol. Sci. 2015, 16(12), 29911-29922; https://doi.org/10.3390/ijms161226206
  8. De novo lipogenesis in human fat and liver is linked to ChREBP-β and metabolic health. Eissing, L., Scherer, T., Tödter, K. et al. 　Nat Commun 4, 1528 (2013). https://doi.org/10.1038/ncomms2537
  9. De novo lipogenesis as a metabolic signal transmitter.  Lodhi I.J., Wei X., Semenkovich C.F. Lipoexpediency: Trends Endocrinol. Metab. 2011;22:1–8. doi: 10.1016/j.tem.2010.09.002.
  10. Collins et al., De novo lipogenesis in the differentiating human adipocyte can provide all fatty acids necessary for maturation, Journal of Lipid Research, Volume 52, Issue 9, 2011, Pages 1683-1692, ISSN 0022-2275, https://doi.org/10.1194/jlr.M012195. イントロダクション The pathway of de novo lipogenesis (DNL) was, until recently, believed to be virtually nonexistent in the human adipocyte (1, 2, 3). However, it is becoming increasingly clear that human adipocytes are capable of synthesis of fatty acids and triacylglycerols (TG) from nonlipid precursors. The expression of key enzymes of DNL, including acetyl-CoA carboxylase-A (ACACA) and fatty acid synthase (FAS), has been demonstrated in human adipose tissue (4, 5). Functionally, around 20% of palmitic acid in adipocyte TG arises from DNL, and although hepatic DNL could account for some of this (exported to the adipocyte in very low density lipoprotein TG), there is an excess that appears to have arisen in the adipose tissue (6). During hypercaloric, high-carbohydrate feeding, whole body DNL (measured by indirect calorimetry) increases considerably (7) and exceeds hepatic DNL (measured with tracers); the remainder may occur in adipose tissue (8).
  11. The Human Fatty Acid Synthase Gene and De Novo Lipogenesis Are Coordinately Regulated in Human Adipose Tissue1  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022316623027554 The Journal of Nutrition Volume 134, Issue 5, May 2004, Pages 1032-1038 Despite its potential importance in obesity and related disorders, little is known about regulation of lipogenesis in human adipose tissue.
  12. Hepatic and whole-body fat synthesis in humans during carbohydrate overfeeding. Aarsland A., Chinkes D., Wolfe R.R.  Am. J. Clin. Nutr. 1997;65:1774–1782. doi: 10.1093/ajcn/65.6.1774.
  13. Synthesis of fatty acids and cholesterol by liver, adipose tissue and intestinal mucosa from obese and control patients A Angel, G A Bray Eur J Clin Invest . 1979 Oct;9(5):355-62. doi: 10.1111/j.1365-2362.1979.tb00896.x. PMID: 118029 DOI: 10.1111/j.1365-2362.1979.tb00896.x　タイトルを読むとヒトの脂肪細胞で脂肪酸合成があるようです。
  14. Fatty acid synthesis by human adipose tissue M S Patel, O E Owen, L I Goldman, R W Hanson Metabolism . 1975 Feb;24(2):161-73. doi: 10.1016/0026-0495(75)90017-7. The results of this study clearly demonstrate that, although human adipose tissue is able to oxidize glucose to CO2, its ability to incorporate glucose-carbon into long chain fatty acids is negligible.  この論文はヒト肥満細胞における脂肪酸de novo合成を否定する論文。
  15. Comparative aspects of lipogenesis in mammalian tissues E Shrago, J A Glennon, E S Gordon Metabolism . 1971 Jan;20(1):54-62. doi: 10.1016/0026-0495(71)90059-x.  PMID: 4992541 DOI: 10.1016/0026-0495(71)90059-x Human adipose tissue, unlike that of the rat, has a poor capacity to synthesize fatty acids de novo. The citrate cleavage enzyme is essentially absent from human adipose tissue, and other related lipogenic enzymatic activities are considerably lower and less adaptive than in rat epididymal fat. Studies carried out with monkey liver indicate, indirectly at least, a closer relationship of primate and rat liver. Comparison of lipogenesis in a number of animals indicates that the rat may be a poor experimental model to study the carbon pathway and regulation of lipogenesis. ヒト肥満細胞における脂肪酸de novo合成を否定する論文。この論文では、人間と他の実験動物とでは大きな違いがあると述べています。
  16. Fatty Acid Synthesis in Human Adipose Tissue. (1969) イントロダクションにおけるリサーチクエスチョンの提示部分：These observations raise a question concerning the pathway of fatty acid biosynthesis de novo, or indeed, whether or not it occurs at all in human adipose tissue. https://www.jbc.org/article/S0021-9258(18)83461-5/pdf この論文は人の肥満細胞が脂肪酸合成をすると結論した論文

アルブミンの機能と役割

アルブミンの機能と役割

Albumin acts as main fatty acid binding protein in extracellular fluids. Plasma albumin possesses about 7 binding sites for fatty acids with moderate to high affinity, enhancing the concentration of fatty acids by a several orders of magnitude.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19745557/

Essential facts & functions of Albumin.#mls#medilabacademy#albumin MediLab Academy チャンネル登録者数 8950人

低アルブミン血症　Hypoalbuminemia

Hypoalbuminemia – Functions of Albumin in the Body + Pathophysiology of Hypoalbuminemia Rhesus Medicine チャンネル登録者数 21.8万人

  1. 低アルブミン血症　オンコロ　アルブミンは肝臓で合成され、低アルブミン血症は慢性肝炎、肝硬変、肝不全などの疾患により、アルブミン産生の低下が原因になる。

2:29 / 17:24 Serum Ascites Albumin Gradient (SAAG) | Peritoneal Effusion | Lab 🧪 Medicosis Perfectionalis チャンネル登録者数 112万人

麻酔科医の仕事とは？

麻酔科医の仕事

麻酔科医の仕事は、周術期の循環管理、呼吸管理、疼痛管理です。

  1. 麻酔科医の役割　日本麻酔科学会

麻酔科の年収

  1. 【医師の年収事情】なぜ麻酔科医は高給与なのか？　2019.01.25　マイナビドクター　麻酔科は医師の中でも特に給与水準（年収）が高い診療科といわれています。大学病院やその関連病院 麻酔科医の年収は800万～1,200万円程度 勤務医全体の平均年収が1,232.69万円 民間病院に勤務する麻酔科医の平均年収は1,200万～2,000万円程度 フリーランスの麻酔科医の日給は8万円～12万円
  2. 麻酔科医の平均年収は？激務って本当？労働環境や年収アップの方法を解説 メディカルジョブ

麻酔科医の働き方に関するニュース

  1. 麻酔科医の働き方を変える「ロボット麻酔システム」を共同開発 ～患者60人規模の臨床評価に着手～ 2019年4月16日 国立大学法人 福井大学
  2. 麻酔科医のマンパワー不足を考える　医学会新聞

麻酔科の医療事故

  1. 医師は安全な薬と言った…　息子失った父「過ち認めて」 有料記事 村上友里 岩田恵実2021年6月24日 20時44分　朝日新聞DIGITAL　東京女子医大病院で2014年、当時2歳の男児が麻酔薬「プロポフォール」を大量に投与され3日後に死亡　　裁判長は判決で、麻酔科医ら3人は、人工呼吸器をつけた子どもへの使用が原則禁じられたプロポフォールを「高用量かつ長時間使用した」として、医療判断の過失があったと認定
  2. Vol.083 麻酔薬は患者の状態等に配慮した投与を ～因果関係を否定した原審の判断が違法とされた事例～　民間医局　－最高裁平成21年3月27日第二小法廷判決－　最高裁は、まず、次に挙げる個別事情によれば、麻酔科医であるK医師は、プロポフォールと塩酸メピバカインを併用する場合には、プロポフォールの投与速度を通常よりも緩やかなものとし、塩酸メピバカインの投与量を通常よりも少なくするなどの投与量の調整をしなければ、65歳という年齢の桜にとってはプロポフォールや塩酸メピバカインの作用が強すぎて、血圧低下、心停止、死亡という機序をたどる可能性が十分あることを予見できたと判示した。

pHとは？水素イオン濃度の対数をとってマイナスにしたもの　もしくは　濃度を指数表示したときの指数をマイナスにしたもの

10の7乗を英語で言うと “10 to the power of 7″になります。つまり指数のことをパワーというわけです。化学ででてくるpHのpは、この指数（power)のpのことです。水素イオンH+の濃度が、

[H+]  = 10＾(-7)

のときに、この指数-7のマイナスつまり7がpHになります。同じことですがもう少し数学的な言葉をつかうと、対数をとってマイナスにしたものということになります。

pH = – log [H+]  =- log (10＾(-7)) = -(-7) = 7

  1. ハーパー生化学　pH IS THE NEGATIVE LOG OF THE HYDROGEN ION CONCENTRATION

pＨの値が1違うということは、10倍違うという意味になります。pH7の溶液とpH6の溶液では、pH6の溶液のほうがpH7の溶液よりも、水素イオン濃度が10倍大きいというわけです。

 

リボソームとは？細胞内小器官のひとつでありタンパク質合成の場となっている

タンパク質合成の場となっている細胞内小器官がリボソームです。

The ribosome catalyzes protein synthesis in all cells by coupling the decoding of messenger RNA by the small ribosomal subunit with peptide bond formation by the large ribosomal subunit.

Nucleolar maturation of the human small subunit processome  SCIENCE 10 Sep 2021 Vol 373, Issue 6560 DOI: 10.1126/science.abj5338

細胞質中に浮いて存在しているものと、小胞体の膜上に結合して（粗面小胞体）いるものとがあります。細胞質中のリボソームは細胞質に局在するタンパク質合成を司ります。粗面小胞体上のリボソームは、合成されたタンパク質が粗面小胞体の内部の空間に放出され、ゴルジ体などでの化学修飾を受けたのちに細胞外に分泌されたりします。

  1. 4.8 : Ribosomes JOVE
  2. The Cell: A Molecular Approach. 2nd edition. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9939/ The most prominent substructure within the nucleus is the nucleolus (see Figure 8.1), which is the site of rRNA transcription and processing, and of ribosome assembly.
  3. Nucleolar maturation of the human small subunit processome  SCIENCE 10 Sep 2021 Vol 373, Issue 6560 DOI: 10.1126/science.abj5338

成人男性の60%は水分　生体における水の働き　

成人男性の場合、体の重さの60%は「水」です。人間の体の構成要素のうち、ほとんどは水にすぎないんですね。同じ体重で比べた場合、女性の方が男性よりも脂肪が多いため、そして脂肪は他の組織に比べて水分を保持する量がすくないため、女性の体に占める水分は55%程度です。教科書によっては人間の水分は50%~60%と紹介されています。

また、赤ちゃんと老人とを考えてみると、見た目そのままです。赤ちゃんの肌は、みずみずしいことからもわかるように水分は成人と比べるとずっと多くて80%もあります。逆に老人はパッと見も干からびて見える通り、成人よりも水分は少なくて50%~55%程度です。

  1. 身体の体重の60％は水分でできている　大塚製薬　成人男性で体重の60％、新生児で約80％が「体液」とよばれる水分

水は生体にとって重要な役割を担っています。そのうちの一つが体温調節。水は比熱が大きいので寒暖の変化でも急激な体温変化を生じにくいというメリットがあります。もし比熱が小さければ、ちょっとの気温の変化が体温の変化に大きく影響してしまいます。また暑いときには汗をかきますが汗が気化するときに気化熱を周りから奪うので体温を下げる効果があります。つまり水を利用して、余計な熱を体から捨てることができているのですね。

水は、体内を循環する血液の主要な部分でもあります。水（血液）の循環により体の隅々まで体温を一定に保つことができます。

血液の循環が体温を調節していることを実感できる例として、例えば、冬の厳しい寒さの中で首筋が露出していると、熱を奪われて温度がさがり、血液の循環のために体温が下がることが経験されます。なのでマフラーをしたりして肌を露出させないで保温すれば熱を奪われなくてすみます。

  1. 4.2 : Role of Water in Human Biology　JOVE
  2. なぜ体には水が必要なの？｜体液の成分と働き　2018/11/26　看護roo!

水はまた、さまざまな生体物質を溶解させ、化学反応を生じる場を提供しています。水はまた、血流によって物質を必要な組織まで運んでいると考えることもできます。

  1. 第1章　水の性質と役割　文部科学省

参考

  1. ヒトの体温調節　神戸女子大学　森本武利　体温が一定に保たれるためには,以上で述べた産熱量と放熱量が等しくなる必要がある.これを式で表すと,M=E±R±C±Sとなる.ここでMは代謝による熱産生量,E,R,C,はそれぞれ蒸発,輻射,伝導・対流により体内外で移動した熱量,Sは蓄熱量で,平均体温の変化量に体重と体組織の比熱(0.83kcal/kg・℃)を掛けて求めることができ,この値が0の場合には体温が一定であることを示す.

ヘモグロビンA1C hemoglobin A1Cがなぜ血糖値と相関するのか

健康診断の血液検査の結果としてヘモグロビンA1Cの値が出ますが、これが高いということは、血糖値が高いと解釈されます。タンパク質と糖が化学結合して、糖化されたタンパク質が生じますが、血液中の糖（グルコース）と赤血球の中のヘモグロビンが化学結合してしまって糖化されたヘモグロビンすなわちヘモグロビンA1Cが生じます。HbA1cの数値は割合を示しています。

HbA1c(%) = 糖が結合したヘモグロビン量/すべてのヘモグロビン量

https://www.ncvc.go.jp/hospital/section/ld/endocrinology/hba1c/

HbA1ｃの正常範囲は、糖尿病治療ガイドライン（日本糖尿病学会）で4.6〜6.2％です。特定保健指導の基準値は5.6％未満です。

https://www.kagayaki-naika.jp/hba1c/

ヘモグロビンA1Cの値が高さは、血糖値の高さを反映しています。

Why Is Hemoglobin A1c Important? Cleveland Clinic チャンネル登録者数 50.9万人

  1. ＨｂＡ1ｃ（ヘモグロビンエーワンシー）ってなに？　国立循環器病センター　HbA1cは糖化ヘモグロビンがどのくらいの割合で存在しているかをパーセント（％）で表したものです。HbA1cは過去1～2ヶ月前の血糖値を反映しますので、当日の食事や運動など短期間の血糖値の影響を受けません。HbA1c(%) = 糖が結合したヘモグロビン量/すべてのヘモグロビン量 

解糖系の講義動画

Glycolysis – Biochemistry (41:26) The Organic Chemistry Tutor チャンネル登録者数 765万人

Cellular Respiration Part 1: Glycolysis (8:11) Professor Dave Explains チャンネル登録者数 294万人

Metabolism | Glycolysis (34:32) Ninja Nerd チャンネル登録者数 293万人

Glycolysis Pathway Made Simple !! Biochemistry Lecture on Glycolysis (6:37) MEDSimplified チャンネル登録者数 137万人

Glycolysis Made Easy! Dr Matt & Dr Mike (28:11) チャンネル登録者数 67.7万人

化学構造をあまり表に出さないで解説しています。

神経誘導の分子シグナリング、神経板の形成

シュペーマンとマンゴールドによる両生類の原口背唇部の移植実験：誘導の発見とその概念の確立

シュペーマンHans SpemannとマンゴールドHilde Mangoldによるイモリを用いた移植実験で、原口背唇部（げんこうはいしんぶ）オーガナイザーと呼ばれる領域を胚の他の場所（胞胚腔など）に移植すると、周囲の組織に「誘導」をかけて二次の体軸が発生することが示されました。

  1. https://journals.biologists.com/dev/article/135/20/3321/19420/Induction-into-the-Hall-of-Fame-tracing-the　Ｆｉｇ．１

The term ‘organization centre’ was first introduced by Hans Spemann (Spemann and Mangold, 1924)

the blastopore lip of the early gastrula of the newt Triturus taeniatus had the ability to cause the formation of a full axis when transplanted onto the opposite side of a similarly staged embryo of Triturus cristatus, a different unpigmented species.

the 1924 report could discern between the host and the graft by pigment differences, which revealed the important point that the ectopic tissue developed from the host tissue.

On the nature and function of organizers Alfonso Martinez Arias* and Ben Steventon* Development. 2018 Mar 1; 145(5): dev159525. PMCID: PMC5868996

移植された組織自体は、二次軸の体の主要な部分すなわち神経系や筋肉などにはなっておらず、脊索や体節の一部（つまり、もともと自分がなる運命だった組織）といった中胚葉性の組織になっていました。つまり、本来、神経系や筋肉などになる予定ではなかった部分が、移植片によって発生運命を変更されたというわけです。この論文報告は、ある組織が他の組織に働きかけて発生の運命を変える「誘導」という現象を初めてしめした、発生学において非常に意義のあるものでした。

Über Induktion von Embryonalanlagen durch implantation artfremder Organisatoren (PDF　１９２４年のドイツ語の論文)

この１９２４年の論文の実験でつくられた標本（ガラスプレパラート）が残っているみたいで、異所的につくられた２次胚の組織が高解像度で見ることができます。

Hilde Mangold: Original microscope slides and records of the gastrula organizer experiments Wolfgang Driever a b, Jochen Holzschuh a, Luise Sommer c, Roland Nitschke b d, Angela Naumann b d, Jenny Elmer c 1, Peter Giere c　Cells & Development 28 February 2024, 203909

他の動物種でも同様の実験が行われて同様の結果が得られたことから、「誘導」という概念が確立しました。

  • the organizer is responsible for neural induction
  • the organizer dorsalizes the mesoderm

Induction into the Hall of Fame: tracing the lineage of Spemann’s organizer Richard Harland Author and article information　15 OCTOBER 2008 Development (2008) 135 (20): 3321–3323.

ちなみに、発生学の実験において背側の組織、腹側の組織が形成されたといったときに実際に指しているのは具体的にいうと

  • dorsal： neural plate, notochord and somites
  • ventral：blood and gut

ちなみに中胚葉（脊索）→外胚葉に働きかけて神経系が誘導されたわけですが、そのオーガナイザー（中胚葉）自身もそもそも「誘導」によって生じています（ニュークープの実験）。

当然生じる次なる疑問は、誘導を実際に担っている分子的な実体は何か？ということで、この分子実体の探求が、分子生物学の隆盛後の発生学の主要な潮流になりました。

 

アフリカツメガエルの神経誘導

Spemann-Mangold organizer and mesoderm induction　Makoto Asashima, Yumeko Satou-Kobayashi　Cells & Development Available online 1 February 2024, 203903

上の図では中胚葉が外胚葉に働きかけて神経誘導を行うことが模式的に示されています。

  1. Introducing the Spemann-Mangold organizer: experiments and insights that generated a key concept in developmental biology Int. J. Dev. Biol. 45: 1-11 (2001) PDF

Spemann and Mangold () provided the initial insight showing that transplantation of dorsal lip mesoderm of the gastrulating amphibian embryo would induce an ectopic secondary axis that included a central nervous system (CNS). This led to the view that neural inducers emanate from dorsal mesoderm, a region also called Spemann’s organizer.

neural induction may start very early in development with signals mediated by the β-Catenin pathway. 

Neural Induction in the Absence of Mesoderm: β-Catenin Dependent Expression of Secreted BMP Antagonists at the Blastula Stage in Xenopus Oliver Wessely,1 Eric Agius,1,2 Michael Oelgeschläger, Edgar M. Pera, and E. M. De Robertis* Dev Biol. 2001 Jun 1; 234(1): 161–173. doi: 10.1006/dbio.2001.0258 PMCID: PMC3039525 NIHMSID: NIHMS43280 PMID: 11356027

外胚葉の一部がどのようなシグナルによって神経板になるのかについては、別記事にまとめました。

  1. 神経板の形成：神経誘導

頭部形成因子：Ｗｎｔアンタゴニスト

神経発生に関与するシグナル分子はなかなか多彩で、ＢＭＰシグナリングだけでなくＷｎｔシグナリングも重要な役割を担っています。

Wnt antagonists, such as Cerberus (also inhibiting BMP and Nodal), Frizzled-related protein B (Frzb), and Dickkopf (Dkk), promote anterior neural development (Bouwmeester et al., 1996; Piccolo et al., 1999; Wang et al., 1997; Glinka et al., 1998).

Spemann-Mangold organizer and mesoderm induction　Makoto Asashima, Yumeko Satou-Kobayashi　Cells & Development Available online 1 February 2024, 203903

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667290124000044

  1. Head organizer: Cerberus and IGF cooperate in brain induction in Xenopus embryos agmur Azbazdar a, Edgar M. Pera b, Edward M. De Robertis a Cells & Development Available online 16 December 2023, 203897 Spemann later found that early dorsal blastopore lips induced heads and late organizers trunk-tail structures. Identifying region-specific organizer signals has been a driving force in the progress of animal biology. Head induction in the absence of trunk is designated archencephalic differentiation. Two specific head inducers, Cerberus and Insulin-like growth factors (IGFs), that induce archencephalic brain but not trunk-tail structures have been described previously.
  2. Neural and Head Induction by Insulin-like Growth Factor Signals Edgar M. Pera, Oliver Wessely, Su-Yu Li, E.M. De Robertis Developmental Cell Volume 1, Issue 5, November 2001, Pages 655-665 

尾部の神経誘導因子

Ｗｎｔシグナルのアンタゴニストが頭部を形成する活性があったことの裏返しで、Ｗｎｔシグナルは尾部の神経系の形成に関与しています。また、ＦＧＦやＲＡ（レチノイン酸）も尾部の神経系の形成に関与しています。

FGF, RA, and Wnt signaling are required for posteriorization of neural tissues (Cox and Hemmati-Brivanlou, 1995; Kengaku and Okamoto, 1995; Lamb and Harland, 1995; Durston et al., 1989; Sive et al., 1990; Blumberg et al., 1997; McGrew et al., 1995; Kiecker and Niehrs, 2001)

Spemann-Mangold organizer and mesoderm induction　Makoto Asashima, Yumeko Satou-Kobayashi　Cells & Development Available online 1 February 2024, 203903

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667290124000044

上の論文の図では、神経誘導因子、頭部、尾部それぞれで働くシグナル経路がまとめられていてわかりやすいと思います。しかし、中胚葉誘導因子や神経誘導因子（シュペーマンのオーガナイザー分子）

神経板の分子マーカーSox2発現のメカニズム

  1. Sex-determining region Y-related HMG box 2 (SOX2)
  2. High-mobility group (HMG) box transcription factors

神経板が誘導される過程で働く分子シグナリングはかなり複雑のようです。下の論文はかなり詳細に分子シグナリングを報告して、その当時の既知の情報にもとづいた仮説（モデル）を提示しています。

  • the earliest definitive marker for the neural plate is the transcription factor Sox2.
  • N2, the earliest enhancer of Sox2
  • fibroblast growth factor 8 (FGF8)により誘導されるpre-neural genes ：Sox3, ERNI, , Churchill,Geminin （これらの遺伝子発現は、Sox2遺伝子発現に先行する）
  • FGF activity induces both ERNI [18,36] and Geminin (this study) in the epiblast.
  • Geminin binds to the chromoshadow-binding domain of Brm, displacing HP1α (Figure 4G).
  • the interaction of ERNI with Geminin recruits the transcriptional repressor HP1γ, thus continuing to prevent premature expression of Sox2 in the epiblast (Figure 7E).
  • ＦGF is required for both mesodermal [51–54] and neural induction [36,55,56]. 同じシグナルを受けて異なる分化をとげるメカニズムは、受けて側のタイミングや場所の違いによると考えられる
  • BERT is up-regulated within the neural plate, where it binds to both ERNI and Geminin and displaces ERNI-HP1γ complexes away from Brm, freeing the latter to activate N2 and thus Sox2 expression (Figure 9M).
  • We propose that BERT disrupts the interaction between Geminin and ERNI, displacing HP1γ from the N2 enhancer and thus allowing Geminin/Brahma(Brm) to induce Sox2 expression.（Ｆｉｇ．９Ｍ）
  • FGF signaling activates ERNI as well as Sox3 and Geminin expression in the epiblast.
  • BERTはＦＧＦで誘導されず、BMP antagonistsでも、 既知のどんな組み合わせのシグナル分子でも誘導されない。つまり、ＢＥＲＴが活性化される仕組みはまだ不明であり将来の課題である。

A Mechanism Regulating the Onset of Sox2 Expression in the Embryonic Neural Plate 2008年　https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.0060002

上の論文では神経板の分子マーカー転写因子Soｘ２の発現制御が論じられていました。下の論文のアフリカツメガエルの胚のin situハイブリダイゼーションによる解析で、Sox2が神経板を見事に染めています。

Molecular Biology of the CellVol. 18, No. 6ArticlesFree Access The Activity of Pax3 and Zic1 Regulates Three Distinct Cell Fates at the Neural Plate Border This is the final version – click for previous version Chang-Soo Hong, and Jean-Pierre Saint-Jeannet Marianne Bronner-Fraser, Monitoring Editor Published Online:4 Apr 2007　https://doi.org/10.1091/mbc.e06-11-1047

分子シグナリング

  • the neural inducers, Noggin, Chordin, and Follistatin  emanate from Spemann’s organizer.3,4,5
  • Noggin, Chordin, and Follistatin directly bind to bone morphogenetic proteins, namely, BMP2/4/7, in the extracellular space and act as antagonists to block these BMPs from binding to the BMP receptor.6
  • the blockade of BMP signaling inhibits the phosphorylation of the carboxyl-terminal serine residues of the Smad1 protein, which is an intracellular mediator of the BMP signal, preventing the downstream genes of BMP signals from being activated.
  • the inhibition of the BMP signal induces the expression of a series of transcription factors, which in turn activate the downstream transcriptional network to further promote neural differentiation.
  • Fibroblast growth factors (FGFs) also have neural inducing activity.7,8,9
  • FGF promotes the phosphorylation of the intermediate linker domain of the Smad1 protein, instead of its carboxyl-terminal domain, and restricts the Smad1 activity.7
  • FGF directly induces the neural genes.8,9
  • the combination of BMP inhibitors and FGF is essential for directing naive cells toward the neural fate.
  • In mouse embryos, Chordin and Noggin homologues emanate from the node, or the anterior portion of the primitive streak, and t
  • Chordin/Noggin double mutants exhibit severe forebrain malformation at early embryonic stages,11,12 but the development of the posterior nervous system in the Chordin/Noggin double mutant mice is relatively normal （両生類のように神経誘導すべてが抑制されるのとは事情が異なる。
  • 哺乳類では、the anterior and posterior neural cells are already separated at the epiblast stage, and this differentiation progresses independently.13,14

 

  1. Reorganizing the Organizer 75 Years On M.Angela Nieto Cell VOLUME 98, ISSUE 4, P417-425, AUGUST 20, 1999 https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(00)81971-6
  2. The Organizer and Its Signaling in Embryonic Development Vijay Kumar,1 Soochul Park,2 Unjoo Lee,3,* and Jaebong Kim1, J Dev Biol. 2021 Dec; 9(4): 47. Published online 2021 Nov 1. PMCID: PMC8628936 
  3. Cell communication with the neural plate is required for induction of neural markersby BMP inhibition: evidence for homeogenetic induction and implications forXenopus animal cap and chick explant assays　Claudia Linkera,⁎,1, Irene De Almeidaa, Costis Papanayotoua, Matthew Stowera, Virginie Sabadob,Ehsan Ghorania, Andrea Streitb, Roberto Mayora, Claudio D. Stern　Developmental Biology 327 (2009) 478–486　　ResearchGate

BMＰとTGF-beta signaling

Bone morphogenetic proteins (BMPs) are members of the transforming growth factor-β (TGF-β) superfamily. BMPs were originally identified from bone matrix using an ectopic bone formation assay.

https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/bone-morphogenetic-protein

About 60 TGF-β family members have been identified so far with two general branches: (i) BMP/growth and differentiation factor (GDF) and (ii) the TGF-β/activin/nodal branch/mullerian-inhibiting substance or anti-mullerian hormone.

TGF-β/BMP signaling and other molecular events: regulation of osteoblastogenesis and bone formation Rahman et al., Bone Res. 2015; 3: 15005. PMCID: PMC4472151

  1. The dorsalizing and neural inducing gene follistatin is an antagonist of BMP-4 Fainsod et al., Mechanisms of Development Volume 63, Issue 1, April 1997, Pages 39-50 Mechanisms of Development https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925477397006734
  • The transforming growth factor-beta (TGF-β) family of cytokines, including TGF-β, bone morphogenic proteins (BMPs), and activin/inhibin, plays crucial roles in embryonic development, adult tissue homeostasis and the pathogenesis of a variety of diseases.
  • The highly conserved core of the canonical TGF-β/BMP signaling is a simple linear cascade that involves the TGF-β/BMP ligands, two types of receptors (type I and II) and the signal transducers, Smads.
  • On activation, the receptor complex phosphorylates the carboxy-terminus of receptor-regulated Smad proteins (R-Smads), including Smad1, 5 and 8 for BMP signaling and Smad2 and 3 for TGF-β signaling.
  • Activated R-Smads interact with the common partner Smad, Smad4, and accumulate in the nucleus, where the Smad complex directly binds defined elements on the DNA and regulates target gene expression together with numerous other factors [–].

Signaling cross-talk between TGF-β/BMP and other pathways Guo and Wang  Cell Res. 2009 Jan; 19(1): 71–88.  PMC3606489

We have identified a new member of the transforming growth factor-beta (TGF-beta) superfamily, growth/differentiation factor-10 (GDF-10), which is highly related to bone morphogenetic protein-3 (BMP-3).

Growth/differentiation factor-10: a new member of the transforming growth factor-beta superfamily related to bone morphogenetic protein-3 N S Cunningham 1, N A Jenkins, D J Gilbert, N G Copeland, A H Reddi, S J Lee  Growth Factors . 1995;12(2):99-109. doi: 10.3109/08977199509028956.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8679252/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10232782/figure/F1/

  1. Bone morphogenetic protein signaling: the pathway and its regulation Takuya Akiyama, Laurel A Raftery, Kristi A Wharton Author Notes Genetics, Volume 226, Issue 2, February 2024, iyad200, https://doi.org/10.1093/genetics/iyad200
  2. BMP signaling during craniofacial development: new insights into pathological mechanisms leading to craniofacial anomalies Hiroki Ueharu and Yuji Mishina　Front Physiol. 2023; 14: 1170511. 2023 May 18.
  3. Calreticulin is a secreted BMP antagonist, expressed in Hensen’s node during neural induction Irene De Almeida a, Nidia M.M. Oliveira a, Rebecca A. Randall c, Caroline S. Hill c, John M. McCoy b 1, Claudio D. Stern a Developmental Biology Volume 421, Issue 2, 15 January 2017, Pages 161-170
  4. https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/noggin