SGLT2阻害薬とは 糖尿病のお薬　慢性腎臓病（CKD）の治療にも

腎臓での再吸収

腎臓の働きに関して勉強していると、腎臓ははなぜ一度全部排出してから一部を再吸収するのか？なぜ排出したいものだけを最初から排出しないのか？という疑問が湧きます。

血液が腎臓に流れ込むと、腎臓の「糸球体」という場所で老廃物や有害物質、余分な水などがろ過されて原尿（おしっこの元）が作られます。‥　原尿には、体に必要な栄養素などがたくさん含まれており、尿細管を通るときに必要な成分が再吸収されます。実は、原尿の約99％（ほとんどは水分）がここで再吸収され、残った1％が「おしっこ」として体の外に出されているのです。（おしっこについて知っていますか　KISSEI　kissei.co.jp　監修：順天堂大学大学院医学研究科 泌尿器外科学 教授 堀江 重郎 先生）

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腎臓で再吸収する理由

老廃物を尿として体外に排出することが腎臓の働きの目的ですが、老廃物だけを選択的に血液から尿へと移す仕組みというものがないため、まずは目の粗いフィルターで、老廃物及びそれよりもサイズが小さな分子を部尿（原尿）に移して、必要なもの（グルコース、水、ナトリウムなど）はあとから再吸収し、老廃物はもちろん再吸収することなくそのまま体外に捨て去るという戦略がとられています。

「ごみの溶け込んだ水」―おしっこは、一言で言えばそうなります。全身の細胞で使われた老廃物やホルモンといった”ごみ”の溶け込んだ水がおしっこだからです。‥　糸球体毛細血管には、毛細血管内皮細胞と足細胞に挟まれた「基底膜」というふるいの働きをするバリアのような層があります（図６）。血液中の赤血球などの細胞や大きなタンパク質はここを通過できませんし、比較的小さなタンパク質でもあるアルブミンも基底膜の外側にある足細胞がバリアとなって通過できません。しかし、アミノ酸やナトリウムなどの小さな物質や水分といった老廃物は全てこれらのバリアを通過して、「ボーマン腔（くう）」という隙間へ落ちていきます。いわば、糸球体は、血液中の不要な老廃物をまとめて捨てているごみ処理場のようなところです。（1章 おしっこの作られ方と役割　MedicalTribune）

上のリンクの説明記事にある腎臓の図は、腎動脈から入って腎静脈から出ていくまでの途中でどんな構造があって何が起きるのかを理解するうえで、とてもわかりやすいと思いました。

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SGLT2とは

Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2)は、腎近位尿細管（renal proximal tubules）に存在しており、グルコースの再取り込みに関わっています。ナトリウムイオンとグルコースとが同時に同じ方向に取り込まれます。

SGLT2 is mainly expressed in the renal proximal tubules, where it is responsible for the reabsorption of about 90% of filtered glucose. It is a high-capacity, low-affinity transporter that transports glucose and other monosaccharides in a 1:1 ratio with sodium ions. SGLT2 is also a secondary active transporter that uses the electrochemical gradient of sodium ions to drive the transport of glucose against its concentration gradient. The activity of SGLT2 is regulated by various factors, including insulin, glucagon, and sodium ions. (Unlocking the Full Potential of SGLT2 Inhibitors: Expanding Applications beyond Glycemic Control IJMS Volume 24 Issue 7 10.3390/ijms24076039)

SGLT2阻害薬について

SGLT2は尿として出されるグルコースの再取り込みを行うタンパク質ですので、SGLT2を阻害するということは、尿から血液に戻ってくるグルコースを減らす作用となります。血糖値を下げる方向に作用するため糖尿病薬として用いられます。

2型糖尿病だけではなく、いまや心不全の治療薬として適応が拡大されたSGLT2阻害薬。‥　ダパグリフロジンとエンパグリフロジンが左室駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者を対象とする大規模臨床試験で心不全イベントリスクを低下させ（N Engl J Med 2019; 381: 1995-2008、N Engl J Med 2020; 383: 1413-1424）、2020年以降に心不全への適応が拡大された。‥　2型糖尿病の有無にかかわらず左室駆出率が保持された慢性心不全（HFpEF）患者に対しても、大規模臨床試験でダパグリフロジンとエンパグリフロジンが心不全イベントを抑制することが明らかになり（N Engl J Med 2021; 385: 1451-1461、N Engl J Med 2022; 387: 1089-1098）、HFpEFでも適応となった。（2学会がSGLT2阻害薬の適正使用を勧告 日本循環器学会・日本心不全学会 2023年06月16日 16:10　MedicalTribune）

 

慢性腎臓病（CKD）におけるSGLT2阻害薬の使用

SGLT2は腎臓においてグルコースの再吸収を担う分子ですが、糖尿病の治療に使われているSGLT2阻害薬に腎保護効果があることがわかり、SGLT-2阻害薬は慢性腎臓病（CKD）の治療薬としても使われているのだそうです。

  1. CKD 治療における SGLT2 阻害薬の適正使⽤に関する recommendation 策定 （PDF)　2022 年 11 ⽉ 29 ⽇　⽇本腎臓学会
  2. 国内で初めて承認された慢性腎臓病（CKD）治療薬（SGLT2阻害薬ダパグリフロジン）の費用対効果を 産学連携国際共同研究により報告 ～医療経営・政策の質向上に貢献する実務型研究プログラムの成果～ 2024.05.23　YCUポータル　CKDは、腎臓の尿細管間質線維化がその中核的病態を構成し、進行して不可逆的なCKDを直接改善できる治療薬がこれまで存在せず、重要なアンメット・メディカル・ニーズが存在していました。しかしながら、最近では、進行したCKDの悪化速度を有意に抑制できる薬剤も開発されています。
  3. SGLT2阻害薬により腎機能が高度に低下した糖尿病患者の予後が改善　透析導入・心腎イベント・DKAリスクの低さと関連 2024.05.15