TrophoblastとInner cell massという２つの細胞のタイプへ分化する時にHIPPOというタンパク質（キナーゼ）が重要で、これが活性化した場合にはLATS1/2キナーゼがリン酸かされて今度はそれが細胞質中に存在する転写因子YAZをリン酸化して、リン酸化YAZは核の中に入れないため、Trophoblastの方には分化しない。一方、Trophoblastになる細胞では、HIPPOが活性化されないため、LATS1/2も活性化されず、YAZもリン酸化されないのでYAZは核内に移行することができてTEAD4という別の転写因子と結合して、Trophoblast特異的な遺伝子(Cdx2など）を発現誘導する。ということが発生学の教科書に書かれています（Carlsonなど）。

しかし、HIPPPOシグナルのオンオフがどのようにして調節されるのかの記述が全くありません。なぜかというとまだハッキリしたことがわからないからのようです。というよりも、HIPPOシグナリングは、初期胚だけでなく細胞増殖の制御に関わる様々なところで顔を出してきます。がん化においても重要です。クロストークする他のシグナル経路も多く、HIPPOシグナル経路を活性化する上流に位置する刺激も多岐にわたります。

HIPPOキナーゼの変異体の表現型

HIPPOはカバという意味ですが、もともとはショウジョウバエの突然変異体の表現型に対して付けられた名前です。組織の細胞増殖が制御不能になってデカくなってしまったことを描写した名前のようです。哺乳類のオルソログ遺伝子MST1/2の働きを肝臓において破壊してやると(conditional knock out mice)、肝臓がデカくなります。つまり、肝臓においては、肝臓の細胞の増殖を制御しているということがわかります。おそらく、全身でノックアウトすると多分致死なので、コンディショナルノックアウトマウスを作って表現型を調べたのでしょう。

Development 138, 9-22 (2011) doi:10.1242/dev.045500　Hippo signaling: growth control and beyond

HIPPPOシグナリング分子

登場する役者の数があまりにも多くて圧倒されます。下の図を見ると、Lats, Yap, Amot, Mob1,WW45,Kibra,Merlin,Pai,Pals1,Crb1,alpha-cat, 14-3-3, タイトジャンクション構成分子、アドヘレンスジャンクション構成分子といった具合に圧倒されるくらいに多数のタンパク質が関与しています。

https://www.semanticscholar.org/paper/Chapter-2-Merlin-and-Angiomotin-in-Hippo-Yap-Yi-Kissil/8a70d686b3fb97def7e6f4793bff6215d28cd2bc/figure/2

これらの多数の役者たちは、年を追うごとに増えてきました。

08 November 2022 The Hippo signalling pathway and its implications in human health and diseases

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01191-9

下はちょっと古くて2009年の論文ですがイントロ部分に役者たちのことが上手くまとまっているおので、頭の整理のために、ちょっと引用しておきます。

1. Mst1 and Mst2 are 56–60kDa class 2 GC kinases that share 76% identity in amino acid sequence (Dan et al., 2001).
2. Mst1/2 are the closest mammalian homologs of the Drosophila Hippo kinase.
3. Loss of Hippo function (in the fly eye) results in massive overgrowth, due to an acceleration of cell cycle progression and a failure of developmental apoptosis (Harvey et al., 2003; Udan et al., 2003; Wu et al., 2003);
4. Hippo, when bound to the adaptor protein Salvador/Shar-pei, phosphorylates the Lats/Warts kinase.
5. Hippo also phosphorylates the noncatalytic polypeptide, Mats (Mob1 as tumor Suppressor), enabling the latter to promote Lats/Warts autophosphorylation and activation.
6. Active Lats/Warts in turn phosphorylates and inhibits the transcriptional coregulator Yorkie, by promoting its binding to 14-3-3 and nuclear exit (Dong et al., 2007).
7. The regulation of Hippo kinase activity is less well defined, although elimination of the atypical cadherin, Fat, or both of the FERM domain proteins, Merlin and Expanded, results in Yorkie-dependent phenotypes resembling Hippo loss of function (Reddy and Irvine, 2008).
8. the ability of Mst1/2 to phosphorylate Lats1/2 and Mob1, as well as Lats1 phosphorylation and inhibition of Yap1, the mammalian ortholog of Yorkie, have been observed in vitro and in cell culture (Chan et al., 2005; Dong et al., 2007; Hao et al., 2008; Praskova et al., 2008; Zhao et al., 2007).
9. cell-cell contact of cultured mammalian cells induces phosphorylation and inactivation of Yap1, whereas overexpression of Yap1 or inactivation of either Lats2 or NF2/Merlin bypasses contact inhibition of growth (McPherson et al., 2004; Morrison et al., 2001; Zhao et al., 2007).
10. mouse keratinocytes lacking WW45, the ortholog of Salvador/Shar-pei, fail to activate Mst1, phosphorylate Yap1, and exit the cell cycle during differentiation in vitro (Lee et al., 2008).
11. inactivating mutations in NF2 and WW45 have been observed in a number of human cancers and Lats1 knockout mice develop soft tissue sarcomas and ovarian cancers (McClatchey and Giovannini, 2005; McPherson et al., 2004; Tapon et al., 2002).
12. Yap1 is amplified in a number of human tumor types and transgenic overexpression of Yap1 in mice leads to liver overgrowth and HCC as well as expansion of progenitor cells in multiple organs (Camargo et al., 2007; Dong et al., 2007; Overholtzer et al., 2006; Zender et al., 2006).
13. Mst1 deficient mice exhibit greatly diminished numbers of mature, naïve T cells in peripheral lymphoid organs associated with defects in adhesion and migration of the Mst1 null T cells.

Cancer Cell. 2009 Nov 6; 16(5): 425–438.

doi: 10.1016/j.ccr.2009.09.026

 

HIPPOシグナリングの主要な部分

文章での説明が分かりやすいものを纏めておきます。

In mammalian cells, MST1/2 (Hippo orthologues) can be activated by several membrane receptors and subsequently phosphorylate downstream kinases LATS1/2 (Warts orthologues) in events that are coordinated by scaffold proteins
MOB1 (Mats orthologue) and WW45 (Salvador orthologue) (16, 17). Activated LATS1/2 can directly phosphorylate YAP1 (Yorkie orthologue) at Ser127, which provides a docking site for 14-3-3 protein and then leads to YAP1 cytoplasmic retention (18). Phosphorylated YAP1 also recruits Skp1/Cul1/F-box protein (SCF)–β-transducing repeat containing protein (β-TRCP) E3 ligase which
promotes YAP1 ubiquitination and degradation in the cytoplasm (19). When YAP1 is in the nucleus, YAP1 binds to transcription factors such as TEA domain transcription
factor (TEAD) and activates the transcription of proliferation and/or survival-related genes (20).

dysregulation of YAP1 greatly enhances tumorigenesis because YAP1 not only promotes cell proliferation but also leads to epithelial-mesenchymal transition (EMT),3 which lessens cell contact inhibition and thus allows tumorigenesis (18, 21).

https://www.jbc.org/article/S0021-9258(20)56140-1/pdf

 

When the Hippo pathway is turned on, MST1/2 is phosphorylated and form a complex with SAV1, which phosphorylates and activates the LATS1/2-MOB1 complex. This activated complex then phosphorylates YAP/TAZ resulting in either degradation or cytoplasmic retention leading to reduced nuclear YAP/TAZ levels and down regulation of the downstream targets of this pathway.

During the off-state of the Hippo signaling pathway, unphosphorylated YAP/TAZ translocate to the nucleus and form a complex with TEA domain proteins 1-4 (TEAD1-4) promoting gene expression involved in cell survival, proliferation, and migration.

https://opendata.uni-halle.de/bitstream/1981185920/25548/1/Madencioglu-Kul_Deniz-Ashan-Dissertation_2019.pdf　2019年　博士論文

MST1/MST2 (Mammalian homologues of Drosophila Hippo)

YAP/TAZの活性化（核内移行と転写因子としての活性）

簡略化された説明だと、YAPがリン酸化されると分解されるほうこうに向かい、リン酸化されない状態で核内に移行して転写因子として働くとされています。しかし、下のレビュー論文はもっと詳細で、活性化されるときと活性化されないときで、リン酸化されるアミノ酸部位が異なるということのようです。チロシンリン酸化（Tyr316,Tyr357）で活性化され、セリンリン酸化（Ser89, Ser109, Ser127,Ser311, Ser397)で分解される運命に向かいます。

•  transcriptional co-activators Yes-associated protein 1 (YAP-1, YAP)
• paralogue, the transcriptional co-activator with PDZ-binding motif (TAZ, WWTR1)

https://www.mdpi.com/2073-4409/9/4/972#B15-cells-09-00972

 

細胞接着因子―細胞骨格ーHIPPPOシグナリング分子

Kibra

2010年の段階で、Hippono上流にあるシグナル分子としてKibra, Merlin, Expandedが見つかっていますが、Hippoシグナリングをどのように制御しているのかは不明なようです。

The FERM domain proteins Merlin (Mer) and Expanded (Ex) are upstream components that regulate Hpo activity through unknown mechanisms. Here we identify Kibra as another upstream component of the Hippo signaling pathway. We show that Kibra functions together with Mer and Ex in a protein complex localized to the apical domain of epithelial cells, and that this protein complex regulates the Hippo kinase cascade via direct binding to Hpo and Sav.

Kibra Functions as a Tumor Suppressor Protein that Regulates Hippo Signaling in Conjunction with Merlin and Expanded Developmental Cell 18, 288–299, February 16, 2010 https://www.cell.com/developmental-cell/pdf/S1534-5807(10)00006-7.pdf

 

angiomotin(AMOT) and angiomotin-like proteins

ややこしいですね。Hippoは重要なシグナリング経路かと思いきや、Hippo非依存的な経路としてAMOTが関わる経路があるという論文が出ています。意外性があるからこそのNature Communications論文なのでしょう。

We propose that both Hippo pathway-dependent and Hippo pathway-independent mechanisms regulate Yap localization to set apart pluripotent and differentiated lineages in the pre-implantation mouse embryo.

Leung, C., Zernicka-Goetz, M. Angiomotin prevents pluripotent lineage differentiation in mouse embryos via Hippo pathway-dependent and -independent mechanisms. Nat Commun 4, 2251 (2013). https://doi.org/10.1038/ncomms3251　https://www.nature.com/articles/ncomms3251

 

YAP may also be repressed in a phosphorylation-independent manner
in Drosophila (22). In this case, the Hippo pathway components Expanded, Hippo, and Warts can directly bind to YAP1 through physical interaction between their corresponding PY motifs and the WW domains of YAP1.

Here, we report the identification of angiomotin (AMOT) and angiomotin-like proteins as new YAP1-associated proteins. AMOT is a vascular angiogenesis-related protein, which was initially identified as an angiogenesis inhibitor angiostatin-binding protein through a yeast twohybrid screen (23, 24).

There are two other angiomotin-like proteins, AMOTL1 and AMOTL2. These three proteins belong to a new protein family with a highly conserved coil-coil domain, PDZ binding domain, and glutamine-rich domain (24).

AMOT, AMOTL1, and AMOTL2 specifically interact with YAP1. This interaction is important for the regulation of YAP1 cytoplasm-to-nucleus translocation. Just like YAP1 overexpression, down-regulation of AMOTL2 in MCF10A cells promotes EMT. Together, these data suggest that YAP1 is regulated in vivo via its directinteractions with angiomotin-like proteins.

https://www.jbc.org/article/S0021-9258(20)56140-1/pdf

1. The Angiomotins – From discovery to function　FEBS Letters Volume 588, Issue 16 , 19 August 2014, Pages 2693-2703　https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014579314001252

考えられるシグナルカスケード

ややこしい話ですが、YAPの核移行・細胞質内保持に関するシグナル経路が下の論文では５通りも紹介されています。

Annu Rev Genet. Author manuscript; available in PMC 2019 Nov 23. Published in final edited form as: Annu Rev Genet. 2018 Nov 23; 52: 65–87. Published online 2018 Sep 5. doi: 10.1146/annurev-genet-120417-031621 PMCID: PMC6322405 NIHMSID: NIHMS1002595 PMID: 30183404 The Hippo signaling network and its biological functions　

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6322405/

 

Investigating the role of the Hippo pathway member Nf2 in the segregation of trophectoderm and inner cell mass Katie Cockburn Published 1 November 2015　https://www.semanticscholar.org/paper/Investigating-the-role-of-the-Hippo-pathway-member-Cockburn/426d8e88f606c02cd4df88bc2a4006b7d42b5b61/figure/3

 

Overview of junctional complexes during mammalian early embryonic development Frontiers Frontiers in Endocrinology 14 DOI:10.3389/fendo.2023.1150017　https://www.researchgate.net/figure/Differential-modulation-of-the-Hippo-signaling-pathway-in-inner-and-outer-cells-of-the_fig3_370168194

 

Emerging roles for angiomotin in the nervous system　Science Signaling 27 Oct 2020 Vol 13, Issue 655 DOI: 10.1126/scisignal.abc0635　https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abc0635

 

2015年の論文ですが、一番網羅的な図は下の図でしょうか。

DOI:10.1093/abbs/gmu110Corpus ID: 24216059 The regulation and function of YAP transcription co-activator.　Chu Zhu, Li Li, Bin Zhao Published in Acta Biochimica et Biophysica… 2015 Biology, Medicine　https://www.semanticscholar.org/paper/The-regulation-and-function-of-YAP-transcription-Zhu-Li/1f32caa888a61e0717a5b20d0699d971e1933d17

 

 

E-カドヘリンはコンパクションに必要ということを阻害抗体で示した論文がある一方で、Ｅ-カドヘリンは内部細胞塊でのHIPPOキナーゼの活性化に必要という論文もあるようです。結局、E-カドヘリンは外側と内側のどっちの細胞で必要とされているのかということに関して矛盾してはいないのでしょうか。ちょっと混乱させられたのでPerplexityに訊いてみました。

質問　Strange enough, E-Cadherin acts during compaction. How you can consolidate the two facts: E-cadherin is nessary compaction in the outer cells, whereas E-cadherin is necessary for HIPPO activation in inner cells?

Perplexityの回答

Based on the search results and the information provided, we can consolidate the seemingly contradictory roles of E-cadherin in outer and inner cells during early embryo development as follows:

Role in outer cells during compaction:

E-cadherin is crucial for the compaction process in outer cells of the early embryo. It mediates cell-cell adhesion, which is essential for the morphological changes that occur during compaction.

1. Expression of e-cadherin in early mouse embryo development　Vet Hekim Der Derg 91 (1): 9-14, 2020　https://dergipark.org.tr/tr/download/article-file/925118
2. Cell adhesion in the preimplantation mammalian embryo and its role in trophectoderm differentiation and blastocyst morphogenesis　Front Biosci . 2001 Aug 1:6:D1000-7. doi: 10.2741/fleming. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11487467/

E-cadherin localizes to cell-cell contact regions in outer cells, helping to establish the initial polarization of these cells.

1. PLoS One. 2019; 14(2): e0212109. Published online 2019 Feb 8. doi: 10.1371/journal.pone.0212109 PMCID: PMC6368326 PMID: 30735538 No evidence of involvement of E-cadherin in cell fate specification or the segregation of Epi and PrE in mouse blastocysts
2. Overview of junctional complexes during mammalian early embryonic development　Front. Endocrinol., 20 April 2023 Sec. Experimental Endocrinology Volume 14 – 2023 | https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1150017

Role in inner cells and Hippo pathway activation:

In inner cells, E-cadherin plays a different role. It is involved in activating the Hippo signaling pathway, which is crucial for cell fate determination.

1. Mol Hum Reprod. 2016 Oct; 22(10): 691–703. Published online 2016 Oct 5. doi: 10.1093/molehr/gav068 PMCID: PMC5062000 PMID: 26660321 Polarity and cell division orientation in the cleavage embryo: from worm to human

The extensive cell-cell contacts mediated by E-cadherin in inner cells lead to the activation of Hippo pathway kinases.

1. Front. Endocrinol., 20 April 2023 Sec. Experimental Endocrinology Volume 14 – 2023 | https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1150017 Overview of junctional complexes during mammalian early embryonic development

To consolidate these two facts, we can understand that:

a) E-cadherin’s function is context-dependent: Its role differs based on the cell’s position within the embryo (outer vs. inner).

b) Differential distribution: In outer cells, E-cadherin is redistributed during compaction, becoming concentrated at cell-cell contact sites but removed from the apical membrane domain. In inner cells, E-cadherin is more evenly distributed along the cell membrane.

c) Interaction with other factors: E-cadherin cooperates with other molecules like angiomotin (Amot) and the Par-aPKC system to establish polarity in outer cells and activate Hippo signaling in inner cells.

1. The E-cadherin/AmotL2 complex organizes actin filaments required for epithelial hexagonal packing and blastocyst hatching Scientific Reports volume 7, Article number: 9540 (2017). “and mammalian trophectoderm in vivo. We show that amotL2 is a component of the E-cadherin complex that is essential for the formation of radial actin filaments. Functionally, depletion of amotL2 and subsequent loss of radial actin fibers resulted in stalled hatching of mouse and human embryos from the zona pellucida.” https://www.nature.com/articles/s41598-017-10102-w AmotL2 (angiomotin-like 2) forms a complex with E-cadherin. This complex associates with radial actin filaments connecting cells over multiple layers. The paper shows that AmotL2 is part of the E-cadherin junctional protein complex. Co-immunoprecipitation analysis demonstrated that AmotL2 was directly or indirectly bound to E-cadherin as well as α and β-catenin.

d) Mechanical forces: The different mechanical environments of outer and inner cells may influence how E-cadherin-mediated adhesion translates into signaling outcomes.

1. Dual role of E-cadherin in cancer cells　Tissue Barriers Volume 10, 2022 – Issue 4 Submit an article Journal　https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/21688370.2021.2005420

e) Temporal aspects: E-cadherin’s role evolves as development progresses. It first mediates compaction, then contributes to establishing and maintaining the distinct fates of outer (trophectoderm) and inner (inner cell mass) cells.

1. Gene replacement reveals a specific role for E-cadherin in the formation of a functional trophectoderm　01 January 2007  Development　https://journals.biologists.com/dev/article/134/1/31/52730/Gene-replacement-reveals-a-specific-role-for-E
2. https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php?title=Morula_Development

In summary, E-cadherin plays a dual role: it is necessary for compaction in outer cells while also being crucial for Hippo pathway activation in inner cells. This dual function is achieved through differential localization, interaction with other proteins, and the distinct microenvironments of outer and inner cells in the early embryo.

Perplexity曰く

Based on the recent literature, there have been several advancements in biomarkers for psychological stress:

1. Cortisol remains a key biomarker, with new developments in detection methods:

– Wearable, flexible devices for real-time, continuous cortisol monitoring in sweat have been developed[6].
– Electrochemical biosensors enable rapid, real-time detection of cortisol in biofluids[8].
– Salivary cortisol sensing is being integrated into smart dentures and braces for ambulatory monitoring[7].

2. Multi-biomarker approaches:

– Allostatic load, which measures cumulative biological burden across multiple systems, is being used as a comprehensive stress biomarker[5].
– Combinations of biomarkers like cortisol, α-amylase, chromogranin A, brain-derived neurotrophic factor, and immunoglobulin A in saliva are being studied[7].

3. Genetic and molecular biomarkers:

– FKBP5 gene expression has emerged as a top biomarker for stress disorders[1].
– MicroRNAs and long non-coding RNAs are being explored as potential stress biomarkers[2].

4. Immune system markers:

– C-reactive protein (CRP) and interleukins 6 and 8 have shown promise as diagnostic biomarkers of chronic stress[3].
– Changes in natural killer (NK) cell activity are being investigated[3].

5. Metabolic biomarkers:

– Glucose, HbA1c, triglycerides, and cholesterol levels are being studied in relation to chronic stress[3].

6. Oxidative stress markers:

– Malondialdehyde and isoprostanes are being examined as indicators of stress-induced oxidative damage[2].

7. Advanced detection technologies:

– Surface plasmon resonance sensing and molecular imprinted polymers offer sensitive cortisol detection[7].
– Integration of aptamers with electrochemiluminescence biosensing provides label-free, cost-effective approaches[7].

These advancements are moving towards more comprehensive, real-time, and non-invasive methods of stress assessment, with potential applications in personalized stress management and health monitoring.

Citations:
[1] https://www.nature.com/articles/s41380-019-0370-z
[2] https://www.frontiersin.org/journals/molecular-biosciences/articles/10.3389/fmolb.2019.00091/full
[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8434839/
[4] https://academic.oup.com/psychsocgerontology/article/65B/5/513/619179
[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2841407/
[6] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7492543/
[7] https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2024/ma/d3ma00937h
[8] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37989847/

Based on the search results, here are some relevant review articles on biomarkers for psychological stress from Cell Press journals:

## Neuron: A Neural Biomarker of Psychological Vulnerability to Future Life Stress

This study demonstrated that individual differences in threat-related amygdala reactivity can predict psychological vulnerability to life stress occurring 1 to 4 years in the future[6]. The researchers found that heightened amygdala reactivity to threat was associated with greater susceptibility to stress-related mental health problems like depression and anxiety when exposed to major life stressors. This suggests amygdala reactivity could serve as a neural biomarker to identify those at higher risk of developing stress-related psychopathology.

## Immunity: The Gut Microbiome Regulates Psychological-Stress-Induced Inflammation

This review article explored how psychological stress impacts inflammation through interactions with the gut microbiome[7]. The researchers found that stress promotes vascular occlusive events (VOEs) by eliciting a glucocorticoid hormonal response that increases gut permeability. This leads to microbiota-dependent interleukin production, highlighting the gut microbiome’s role in mediating stress-induced inflammatory responses. The findings suggest gut microbiome composition and function could potentially serve as biomarkers of stress vulnerability.

## Key Points:

– Threat-related amygdala reactivity may predict future stress vulnerability
– Gut microbiome regulates stress-induced inflammation
– Stress increases gut permeability and microbiota-dependent cytokine production
– Gut microbiome markers could indicate stress susceptibility

These Cell Press reviews provide insight into both neural and gut microbiome-based biomarkers that may help identify individuals at higher risk of adverse health effects from psychological stress. The findings point to promising avenues for developing predictive biomarkers of stress vulnerability, which could enable earlier interventions for at-risk individuals.

Citations:
[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2841407/
[2] https://www.frontiersin.org/journals/molecular-biosciences/articles/10.3389/fmolb.2019.00091/full
[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8434839/
[4] https://academic.oup.com/psychsocgerontology/article/65B/5/513/619179
[5] https://www.nature.com/articles/s41380-019-0370-z
[6] https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273%2814%2901164-7
[7] https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613%2820%2930280-6
[8] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022395624003406

Consensus曰く

1. Giannakakis, G., Grigoriadis, D., Giannakaki, K., Simantiraki, O., Roniotis, A., & Tsiknakis, M. (2019). Review on Psychological Stress Detection Using Biosignals. IEEE Transactions on Affective Computing, 13, 440-460. https://doi.org/10.1109/TAFFC.2019.2927337.　Psychological stress is effectively detected using biosignals, with this paper providing guidelines for efficient detection and enhancing the reliability of biosignal data features.
2. Chojnowska, S., Ptaszyńska-Sarosiek, I., Kępka, A., Knaś, M., & Waszkiewicz, N. (2021). Salivary Biomarkers of Stress, Anxiety and Depression. Journal of Clinical Medicine, 10. https://doi.org/10.3390/jcm10030517.　Salivary biomarkers, such as cortisol, lysozyme, sAA, and CgA, show promise in quick diagnosis and monitoring of stress, anxiety, and depression, potentially aiding in pharmacological treatment monitoring.
3. Dhama, K., Latheef, S., Dadar, M., Samad, H., Munjal, A., Khandia, R., Karthik, K., Tiwari, R., Yatoo, M., Bhatt, P., Chakraborty, S., Singh, K., Iqbal, H., Chaicumpa, W., & Joshi, S. (2019). Biomarkers in Stress Related Diseases/Disorders: Diagnostic, Prognostic, and Therapeutic Values. Frontiers in Molecular Biosciences, 6. https://doi.org/10.3389/fmolb.2019.00091.　　Stress biomarkers can help monitor stress levels, aid in prognosis, and guide therapy for stress-related diseases and disorders.
4. Le-Niculescu, H., Roseberry, K., Levey, D., Rogers, J., Kosary, K., Prabha, S., Jones, T., Judd, S., McCormick, M., Wessel, A., Williams, A., Phalen, P., Mamdani, F., Sequeira, A., Kurian, S., & Niculescu, A. (2019). Towards precision medicine for stress disorders: diagnostic biomarkers and targeted drugs. Molecular Psychiatry, 25, 918 – 938. https://doi.org/10.1038/s41380-019-0370-z.　This study identified blood gene expression biomarkers that can predict psychological stress and future psychiatric hospitalizations, potentially improving diagnosis and treatment for stress disorders like PTSD.
5. An, K., Salyer, J., Brown, R., Kao, H., Starkweather, A., & Shim, I. (2016). Salivary Biomarkers of Chronic Psychosocial Stress and CVD Risks. Biological Research For Nursing, 18, 241 – 263. https://doi.org/10.1177/1099800415604437.　Salivary biomarkers, particularly cortisol, have been useful in stress research, particularly when linked to cardiovascular disease risks.
6. McEwen, B. (2015). Biomarkers for assessing population and individual health and disease related to stress and adaptation.. Metabolism: clinical and experimental, 64 3 Suppl 1, S2-S10 . https://doi.org/10.1016/j.metabol.2014.10.029.　Biomarkers play a crucial role in stress biology, assessing individual and population health and predicting disease risk, with potential for predictive biomarkers for suicidal depression.
7. Labad, J., Stojanovic-Pérez, A., Montalvo, I., Solé, M., Cabezas, Á., Ortega, L., Moreno, I., Vilella, E., Martorell, L., Reynolds, R., & Gutiérrez-Zotes, A. (2015). Corrigendum to “Stress biomarkers as predictors of transition to psychosis in at-risk mental states: Roles for cortisol, prolactin and albumin” [J. Psychiatr. Res. 60 (2015) 163–169]. Journal of Psychiatric Research, 62, 138. https://doi.org/10.1016/J.JPSYCHIRES.2015.01.012.　Cortisol, prolactin, and albumin are key stress biomarkers that predict the transition to psychosis in at-risk mental states.
8. Labad, J., Stojanovic-Pérez, A., Montalvo, I., Solé, M., Cabezas, Á., Ortega, L., Moreno, I., Vilella, E., Martorell, L., Reynolds, R., & Gutiérrez-Zotes, A. (2015). Stress biomarkers as predictors of transition to psychosis in at-risk mental states: roles for cortisol, prolactin and albumin.. Journal of psychiatric research, 60, 163-9 . https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2014.10.011.　Prolactin levels are a predictor of psychosis transition in individuals with at-risk mental states, while albumin levels have a protective effect.
9. Batista, P., Pereira, A., & Vaz, A. (2017). Salivary Biomarkers in Psychological Stress Diagnosis. , 3, 9-18. https://doi.org/10.20431/2455-1538.0302002.　Salivary cortisol and alpha-amylase biomarkers are the most used in diagnosing psychological stress, providing valuable information for understanding diseases and their responses to treatment.
10. Ockenburg, S., Booij, S., Riese, H., Rosmalen, J., & Janssens, K. (2015). How to assess stress biomarkers for idiographic research?. Psychoneuroendocrinology, 62, 189-199. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2015.08.002.　Idiographic research, using various matrices and new collection tools, can provide promising new insights into the association between stress biomarkers and psychological or somatic symptoms.

txyz.ai 曰く

哺乳類の受精卵が卵割を繰り返したあと、最初に「分化」でできるのは、内部細胞塊と栄養層です。この２つの細胞の種類はどのようにして分化するのでしょうか。

最初のこの分化に関与するのはHIPPOシグナリングと呼ばれるリン酸化の反応系です。HIPPOという名前はショウジョウバエの研究で名付けられたもので、哺乳類ではHIPPOはMST1,MST2と呼ばれます。HIPPO（MST1/2)は、キナーゼカスケードシグナリングの上流に位置するキナーゼです。HIPPOがどうのようにして活性化されるのかは、実は多様性があり、細胞同士の接触、細胞に対するストレス、細胞外からやってくる成長因子に対する受容体を介するものがあります。

Hippo Signal Pathway Creative BioMart チャンネル登録者数 3220人 チャンネル登録

HIPPO（カバの意味）の役割は増殖を止めることだそうです。

Hippo Signaling Regulates Microprocessor and Links Cell-Density-Dependent miRNA Biogenesis to Cancer Cell Press チャンネル登録者数 2.55万人

もともとの発見は、ショウジョウバエで組織の細胞増殖に異常を示す突然変異体として同定されました。

1. Sci Rep. 2020; 10: 3173. Published online 2020 Feb 21. doi: 10.1038/s41598-020-60120-4 PMCID: PMC7035326 PMID: 32081887 Systematic analysis of the Hippo pathway organization and oncogenic alteration in evolution
2. The discovery and expansion of Hippo signaling pathway in Drosophila model July 2017Hereditas (Beijing) 39(7):537-545 39(7):537-545 DOI:10.16288/j.yczz.17-051 https://www.researchgate.net/publication/320893314_The_discovery_and_expansion_of_Hippo_signaling_pathway_in_Drosophila_model　本文は中国語？　The discovery of Hippo signaling pathway is another breakthrough of fly genetics. Similar to the other signaling pathways, Hippo pathway also functions crucially in tremendous physiological and pathological conditions, like organ size control and cancer. There are three main stages of Hippo pathway study: Firstly, identifications of core components by fly genetic screens; secondly, regulations by versatile upstream cues, like cytoskeleton, mechanical tension, and nutrition

HIPPOシグナリングを構成するシグナル分子

 In mammals, the Hippo pathway is composed of several key components, including mammalian STE20-like kinase 1/2 (MST1/2), protein Salvador homologue 1 (SAV1), MOBKL1A/B (MOB1A/B), large tumour suppressor kinase 1/2 (LATS1/2), Yes-associated protein 1 (YAP), WW-domain-containing transcription regulator 1 (TAZ), and the transcriptional enhanced associated domain (TEAD) family¹ (Fig. 2). YAP/TAZ are transcriptional coactivators that bind to TEAD1–4 to regulate the expression of a wide array of genes that mediate cell proliferation, apoptosis, and stem cell self-renewal.² Moreover, a variety of upstream signals, such as cell polarity, mechanical cues, cell density, soluble factors and stress signals, modulate the Hippo pathway.^3,4,5

08 November 2022 The Hippo signalling pathway and its implications in human health and diseases　https://www.nature.com/articles/s41392-022-01191-9　オープンアクセス論文

HIPPOシグナルのON/OFFとシグナリングの効果

HIPPOキナーゼが活性化された状態（リン酸化された状態）の場合は、HIPPOキナーゼはLATSキナーゼをリン酸化し、今度はLATSキナーゼがYAPをリン酸化することで、YAPが核内に移行できなくなり、細胞質中に保持されて分解されてしまいます。それに対して、HIPPOキナーゼが活性かされていないときは、MSTにキナーゼ活性がないため、YAPはリン酸化されておらず、核内に移行できて、転写因子TEAD4と結合して、転写因子として標的遺伝子の発現を促します。

　https://www.nature.com/articles/s41392-022-01191-9

ショウジョウバエにおけるHIPPOシグナリング

The central core of this pathway includes a pair of kinases, Hippo and Warts (Wts), which act in sequence to phosphorylate the transcriptional co-activator Yorkie (Yki) (Huang et al., 2005). Phosphorylation of Yki by Wts promotes cytoplasmic localization of Yki, thus reducing Yki-dependent transcription and growth (Dong et al., 2007; Oh and Irvine, 2008).　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6215397/

 出典：https://www.youtube.com/watch?v=4qfj53CFIDU　6分37秒頃

哺乳類のHIPPOシグナリングの複雑さ

The mammalian Hippo pathway is more complicated than the Drosophila Hippo pathway. One of the reasons for this complexity is that mammals have more than one paralogue for each Drosophila component. These paralogues sometimes play redundant roles but in most cases exhibit distinct properties. Second and more importantly, the components of the mammalian Hippo pathway undergo many molecular interactions, so they exert additional functions and are subject to additional regulation. For instance, the substrates of MST kinases include not only LATS kinases and MOB1, but also c-Jun N-terminal kinase (JNK), histone H2B and FoxO, as discussed below (85,86). All of them are implicated in apoptosis. LATS1 interacts with LIM domain kinase 1 to inhibit its kinase activity and thereby affects cytokinesis (87). It also binds mitochondrial serine protease Omi/HtrA2 to promote the protease activity (88,89). Omi/HtrA2 controls cell proliferation through LATS1. If we define the final outputs of the Hippo pathway as the regulation of cell proliferation and cell death, it can be argued that these molecular interactions also mediate Hippo signalling. No matter how we demarcate the Hippo pathway, we need to consider that activation of the MST–LATS–YAP/TAZ axis is associated with parallel activation of other pathways, which co-operate with the canonical Hippo pathway.　https://academic.oup.com/jb/article/149/4/361/968447

 

Trophoblastへの分化

下の動画ではHIPPOシグナリングがなぜTrophoblastとInner Cell Massの2種類に分化誘導するかそのメカニズムを説明しています。HIPPOを抑制する因子が外側の細胞では何なのかについては不明としています。

　Possible pathway initiating the distinction between inner cell mass and trophoblast Bio peak チャンネル登録者数 2480人　https://www.youtube.com/watch?v=bwcICTcF2wE

エアコンをつけっぱなしで寝て、やや寒いくらいのときだと、部屋の中を真っ暗にして外の光が入ってこない状態で自然に目が覚めたときに睡眠時間が7時間半～8時間くらいでした。ぐっすり眠れた感があり日中も頭が冴えてよい状態でした。それに対して、エアコンを消して気候に寝た日は、やや暖かめで（26度～27度）、6時間くらいで目が覚めてしまいました。実際には目が覚めてからまた寝てというのを途中2回くらいしていますのでもっと短い睡眠だったと思います。日中、眠くならなければいいのですが。

室温が寒いか暑いかで、必要な睡眠時間は変化するのでしょうか？Perplexityに訊いてみました。

睡眠時間と室温との関係

睡眠と室温の関係についての研究は、室温が睡眠の質や量にどのように影響するかを探るものです。以下に、複数の研究から得られた主要な知見をまとめます。

主要な知見

• 低温環境での睡眠時間の延長:
  • 低温（16°C）での睡眠は、より長い総睡眠時間と高い睡眠効率をもたらし、朝の覚醒感も向上するが、睡眠時無呼吸の重症度が増すことがある。
    • Valham, F., Sahlin, C., Stenlund, H., & Franklin, K. (2012). Ambient temperature and obstructive sleep apnea: effects on sleep, sleep apnea, and morning alertness.. Sleep, 35 4, 513-7 . https://doi.org/10.5665/sleep.1736.　室温が 16°C の場合、24°C の場合と比較して総睡眠時間が平均 30 分長くなり、患者の朝の覚醒状態も向上しました。
  • 室温が低いほど、睡眠効率が高く、総睡眠時間が長くなる傾向がある。
    • Raj, A., Ruder, M., Rus, H., Gahan, L., O’Mullane, B., Danoff-Burg, S., & Raymann, R. (2020). 1214 Higher Bedroom Temperature Associated With Poorer Sleep: Data From Over 3.75 Million Nights. Sleep, 43. https://doi.org/10.1093/sleep/zsaa056.1208.　寝室の温度が高いと、睡眠の質が低下し、覚醒時間が長くなります。
• 高温環境での睡眠の質の低下:
  • 室温が高いと、睡眠効率が低下し、総睡眠時間が短くなる。また、入眠潜時が長くなり、夜間の覚醒時間が増加する。
    • Raj, A., Ruder, M., Rus, H., Gahan, L., O’Mullane, B., Danoff-Burg, S., & Raymann, R. (2020). 1214 Higher Bedroom Temperature Associated With Poorer Sleep: Data From Over 3.75 Million Nights. Sleep, 43. https://doi.org/10.1093/sleep/zsaa056.1208.　寝室の温度が高いと、睡眠の質が低下し、覚醒時間が長くなります。
  • 高温環境では、深い睡眠時間が短くなり、睡眠の質が低下する。
    • Bischof, W., Madsen, T., Clausen, J., Madsen, P., & Wildschi∅dtz, G. (1991). Sleep and the temperature field of the bed. Journal of Thermal Biology, 18, 393-398. https://doi.org/10.1016/0306-4565(93)90064-Z.　ベッド内の温度の変動が大きいほど、深い眠りの時間が短くなります。
• 温度変動の影響:
  • 夜間の温度が変動する環境（例えば、27°Cから25.5°Cに下がり、その後再び27°Cに上がる）では、コア体温がより深く低下し、主観的な睡眠感が向上する。
    • Teramoto, Y., Tokura, H., Ioki, I., Suho, S., Inoshiri, R., & Masuda, M. (1998). THE EFFECT OF ROOM TEMPERATURE ON RECTAL TEMPERATURE DURING NIGHT SLEEP. Journal of Thermal Biology, 23, 15-21. https://doi.org/10.1016/S0306-4565(97)00041-7.　Fall-Rise 室温設定では、深部体温がより深く下がり、主観的な睡眠感覚も向上しました。
  • 夕方から朝にかけての温度変動がある環境では、睡眠の質が向上し、朝の覚醒感が良くなる。
    • Kondo, M., Tokura, H., Wakamura, T., Hyun, K., Tamotsu, S., Morita, T., & Oishi, T. (2007). Physiological significance of cyclic changes in room temperature around dusk and dawn for circadian rhythms of core and skin temperature, urinary 6-hydroxymelatonin sulfate, and waking sensation just after rising.. Journal of physiological anthropology, 26 4, 429-36 . https://doi.org/10.2114/JPA2.26.429.夕暮れと夜明けの室温の周期的な変化は、より深い睡眠と起床直後のより良い目覚めを促進します。
• 温度と睡眠段階の関係:
  • 室温が高いと、睡眠効率とREM睡眠の割合が低下する。
    • Xiong, J., Lan, L., Lian, Z., & Dear, R. (2020). Associations of bedroom temperature and ventilation with sleep quality. Science and Technology for the Built Environment, 26, 1274 – 1284. https://doi.org/10.1080/23744731.2020.1756664.寝室の動作温度が上昇すると、睡眠効率とレム睡眠の割合が減少します。
  • 温度が適切でないと、深い睡眠時間が短くなる。
    • Bischof, W., Madsen, T., Clausen, J., Madsen, P., & Wildschi∅dtz, G. (1991). Sleep and the temperature field of the bed. Journal of Thermal Biology, 18, 393-398. https://doi.org/10.1016/0306-4565(93)90064-Z.ベッド内の温度の変動が大きいほど、深い眠りの時間が短くなります。

結論

研究結果から、低温環境（特に16°C前後）での睡眠は、総睡眠時間の延長や睡眠効率の向上に寄与することが示されています。一方で、高温環境では睡眠の質が低下し、深い睡眠時間が短くなる傾向があります。温度変動がある環境も、睡眠の質向上に寄与する可能性があります。したがって、適切な室温管理が良質な睡眠を得るために重要であると言えます。

1. Obradovich, N., Migliorini, R., Mednick, S., & Fowler, J. (2017). Nighttime temperature and human sleep loss in a changing climate. Science Advances, 3. https://doi.org/10.1126/sciadv.1601555.夜間の気温の上昇により、睡眠不足の夜の自己申告が増加し、その影響は夏季に最も大きく、低所得層および高齢者層で顕著に表れています。
2. Fan, Y., Wang, Y., Gu, P., Han, J., & Tian, Y. (2022). How Temperature Influences Sleep. International Journal of Molecular Sciences, 23. https://doi.org/10.3390/ijms232012191.温度は睡眠の調節に重要な役割を果たしており、その影響を理解することで睡眠障害を管理するための戦略を立てることができます。
3. Zhang, X., Luo, G., Xie, J., & Liu, J. (2021). Associations of bedroom air temperature and CO2 concentration with subjective perceptions and sleep quality during transition seasons.. Indoor air. https://doi.org/10.1111/ina.12809.睡眠前の環境を少し暖かくし、換気を良くしておくこと（室内の CO2 濃度を低く保つこと）は、季節の変わり目の睡眠の質に良い影響を与える可能性があります。
4. Nicol, F. (2019). Temperature and sleep. Energy and Buildings. https://doi.org/10.1016/j.enbuild.2019.109516.人々は、寝具を使ってベッド内の自分の空間の温度を 29 ～ 31 °C に保ち、その温度に達すると快適に眠ります。

 

16度というのは結構寒い室温ですね。日本だと冬の室温です。それで十分温かい布団を着て寝るのが良いということでしょうか。夏にエアコンをつけて寝る場合に、何度に設定してどれくらいの布団を着ればいいのかに関する研究結果を知りたいところです。部屋の温度が30度くらいのときにどうすればいい？みたいな。

行動遺伝学者キャスリン・ペイジ・ハーデンが優生思想について語る。

Would a society based on genetics be… good? | Kathryn Paige Harden The Well チャンネル登録者数 17.2万人

Your genes affect your education. Here’s why that’s controversial. | Kathryn Paige Harden The Well

ChatGPT4oが答える優生思想が間違いな理由（わけ）

優生思想が間違っている理由は、科学的、倫理的、社会的な観点から多くの問題点が指摘されています。以下に、その主な理由を挙げます。

1. 科学的根拠の欠如

• 遺伝の複雑さ：人間の遺伝的特徴は非常に複雑で、単純な「良い遺伝子」「悪い遺伝子」という概念では説明できません。知能や才能、健康などの特性は、多くの遺伝子と環境の相互作用によって決定されるため、特定の「優れた」遺伝子だけを選別することは非現実的です。
• 環境要因の重要性：人間の成長や発達において、環境要因（教育、家庭環境、社会的影響）が遺伝要因と同様に重要です。優生思想は環境の役割を無視し、遺伝的要素だけに焦点を当てています。

2. 人権と倫理に反する

• 選択の自由の侵害：優生思想は、特定の人々に対して生殖の自由を制限しようとするため、基本的人権を侵害します。強制的な不妊手術や結婚の制限などは、個人の権利を侵害する行為です。
• 人間の価値の否定：優生思想は、特定の遺伝的特徴を「優れている」とし、他の特徴を「劣っている」とみなすことで、人間の多様性や価値を否定することになります。これは、個々の人間の尊厳や平等性に対する根本的な攻撃です。

3. 差別と偏見の助長

• 社会的不平等の強化：優生思想は、人種、性別、障害などに基づく差別を助長し、不平等を拡大する可能性があります。歴史的に、優生思想は特定の民族や障害者、病気を持つ人々を劣った存在として扱い、社会から排除するための口実として使われてきました。
• 社会的分断の原因：優生思想は「優れている人」と「劣っている人」を区別することで、社会の分断を引き起こし、社会全体の協力や共存を妨げます。

4. 歴史的な誤用と惨事

• ナチスの優生政策：第二次世界大戦中、ナチスドイツは優生思想に基づいて「人種改良」を進め、障害者や特定の民族（特にユダヤ人）に対する強制不妊手術や大量虐殺を行いました。これは、優生思想がいかに極端な暴力と非人道的な行為に繋がるかを示す歴史的な事例です。
• アメリカの優生政策：20世紀初頭、アメリカでも優生法に基づく強制不妊手術が行われ、数万人がその対象となりました。これもまた、人権侵害の一例であり、優生思想の危険性を物語っています。

5. 遺伝的多様性の必要性

• 多様性の価値：遺伝的多様性は、種の進化や適応力の向上に不可欠です。特定の遺伝的特徴だけを重視することは、長期的には種の存続や健康に悪影響を及ぼす可能性があります。多様性が失われると、病気や環境変化に対する抵抗力が弱くなることもあります。

6. 社会的進歩の妨げ

• 技術的な進歩や医療の発展を無視：優生思想は、生物学的な特性だけに依存して社会の問題を解決しようとしますが、技術や医療の発展によって、人間の生活の質や健康は大きく向上しています。科学技術の進歩を活用せず、遺伝的な「優劣」だけに焦点を当てるのは、現代社会の現実に即していません。

結論

優生思想は、科学的にも倫理的にも誤りであり、差別や不平等を助長する危険性を持っています。歴史的な事例を見ても、優生思想は大規模な人権侵害や非人道的行為に繋がっており、その考え方が社会に与える悪影響は計り知れません。遺伝的多様性や人権を尊重し、全ての人が平等な価値を持つ社会を目指すべきです。

Consensusが答える優生学が間違いである理由とその根拠となる論文

優生学の道徳的問題について

優生学は、20世紀における多くの恐怖、悲惨、混乱を引き起こしたため、道徳的に間違っていると広く認識されています。以下に、複数の研究論文から得られた主要な見解をまとめます。

主要な見解

• 歴史的な虐待と恐怖:
  • 20世紀における優生学の名の下で行われた殺人や強制不妊手術などの歴史的な虐待が、優生学を道徳的に受け入れがたいものにしている。
  • ナチス・ドイツの人種衛生政策や他国での強制不妊手術プログラムが、優生学に対する広範な嫌悪感を引き起こしている。
• 個人の権利の侵害:
  • 強制的な優生学政策は、個人の自由とプライバシーを侵害するものであり、道徳的に許容できない。
  • 優生学は、個人の生殖の自由を侵害し、国家が個人の生殖選択に干渉することを正当化するものである。
• 倫理的な滑りやすい坂:
  • 優生学の実践は、倫理的に滑りやすい坂を滑り降りるリスクが高く、再発の危険性があるため、道徳的に問題視される。
  • 優生学の歴史は、再び同じ過ちを繰り返すリスクを示しており、これが倫理的議論を終わらせる要因となっている。
• 人種差別と階級偏見:
  • 優生学は、人種差別や階級偏見を助長し、特定のグループを劣等と見なすことで社会的不正義を引き起こす。
  • 優生学の実践は、特定の遺伝的特徴を持つ人々を排除することで、社会的な不平等を拡大する。

結論

優生学が道徳的に間違っているとされる主な理由は、歴史的な虐待と恐怖、個人の権利の侵害、倫理的な滑りやすい坂、人種差別と階級偏見にあります。これらの要因が組み合わさることで、優生学は道徳的に受け入れがたいものと広く認識されています。

1. Caplan, A., McGee, G., & Magnus, D. (1999). What is immoral about eugenics?. BMJ, 319 7220, 1284-5 .　優生学は、人種衛生と人類の改善の名の下に、恐怖、悲惨、騒乱の歴史があるため、道徳的に間違っていると考えられています。
2. Buchanan, A. (2007). Institutions, Beliefs and Ethics: Eugenics as a Case Study*. Journal of Political Philosophy, 15, 22-45. https://doi.org/10.1111/J.1467-9760.2007.00250.X.　遺伝子の伝播を防ぐための強制的な不妊手術や殺害を含む強制的な消極的優生学は、権利に基づく道徳を放棄して結果主義を優先したため、大きな誤りであった。
3. Agar, N. (2018). Why We Should Defend Gene Editing as Eugenics.. Cambridge quarterly of healthcare ethics : CQ : the international journal of healthcare ethics committees, 28 1, 9-19 . https://doi.org/10.1017/S0963180118000336.　遺伝子編集の一部の用途は道徳的に問題のある範疇に入るため、それを優生学として認識することは、人間の遺伝物質を選択または改変することの危険性を明確にするのに役立ちます。
4. Suckling, R. (2000). Eugenics debate. BMJ : British Medical Journal, 320, 873. https://doi.org/10.1136/BMJ.320.7238.873.　優生学は、繁殖を制御する強制と望ましい特性の主観性により道徳的に間違っていると考えられており、擁護することが困難です。
5. Gillon, R. (1998). Eugenics, contraception, abortion and ethics.. Journal of Medical Ethics, 24, 219 – 220. https://doi.org/10.1136/jme.24.4.219.　優生学は、人々の選択に対して特別な繊細さと尊重が求められる私生活の領域において、国家が自由とプライバシーを無視するものであり、道徳的に間違っていると考えられています。
6. Wachbroit, R. (1987). What’s Wrong with Eugenics?. Philosophy and Public Policy Quarterly, 7, 6-9. https://doi.org/10.13021/G8PPPQ.71987.1010.　優生学は、私的な事柄への好ましくない介入と、潜在的に強制を伴うため、道徳的に問題がある。
7. Steiner, H. (1995). Persons of lesser values–moral argument and the “final solution”.. Journal of applied philosophy, 12 2, 129-41 . https://doi.org/10.1111/J.1468-5930.1995.TB00128.X.　優生学は、人間の健康と生殖に関する広く信じられている価値観に関係しており、個人を道徳的に嘆かわしい危険な道に導くため、道徳的に間違っていると考えられています。
8. Wikler, D. (1998). Eugenic Values. Science in Context, 11, 455 – 470. https://doi.org/10.1017/S0269889700003148.　優生学は公衆衛生と道徳的なジレンマを共有しており、分配の正義が重要な問題となっている。
9. Caplan, A., McGee, G., & Magnus, D. (1999). What is immoral about eugenics?. BMJ, 319, 1284. https://doi.org/10.1136/BMJ.319.7220.1284.　優生学は、その恐ろしい虐待の歴史と、危険な道徳観の再発の危険性から、道徳的に間違っていると考えられています。
10. Paul, D. (2014). What Was Wrong with Eugenics? Conflicting Narratives and Disputed Interpretations. Science & Education, 23, 259-271. https://doi.org/10.1007/S11191-012-9556-3.　優生学の歴史からは、優生学の根本的な誤りに関する異なる概念や生殖技術に対する異なる熱意に結びついた、さまざまな道徳観念が引き出されてきた。

スーパーで200g入りのミックスナッツお徳用を買ってきて、開封して食べ始めたらつい止まらなくて全部食べ切ってしまいました。しかし、風味がいまいちなくて酸化した油みたいな味でした。おいしくもないのに食べすぎてしまうのはかなり良くないです。せっかくここ数日大豆粉末のハンバーグなどを食べており、肉は避けて動物性の脂質を摂取しないでいて、そのせいかどうかわかりませんが体調がすこぶるよかったのですが、こういうひどい食べ方をしていては、もともこもありません。

ナッツの酸化

ナッツの酸化とは、ナッツの脂質に酸素が結びついて『過酸化脂質』という物質が作られることを主に指します。ナッツには不飽和脂肪酸が豊富に含まれますが、これらの多くは空気に触れると酸化しやすい性質を持つのです。このような物質が作られると、ナッツの風味は落ち油臭くなることもあります。

ナッツの賞味期限とは？期限が切れたらどうなる？気になる保存方法も！ 公開日：21.03.01 最終更新日：24.02.06　小島屋

過酸化脂質とは

過酸化脂質とは、体内の脂質が活性酸素によって酸化されたもので、次のような特徴があります。

• 細胞膜の機能を損なうことで、細胞にさまざまな障害を引き起こす
• 動脈硬化や冠動脈疾患などの心血管疾患の発症や進行に関与する可能性がある
• 炎症性疾患の発症や進行に関与する可能性がある
• DNAやタンパク質などの細胞内分子にダメージを与え、がんの発症や進行に関与する可能性がある
• 神経細胞の損傷や神経炎症の引き起こしに関与する可能性がある

過酸化脂質は、紫外線やストレス、農薬や放射性物質、添加物など体に有害なものが入ってきた時に体内で生成されます。また、加工食品や高温調理された食品にも多く含まれています。

Search Labs | AI による概要

1. Gaschler, M., & Stockwell, B. (2017). Lipid peroxidation in cell death.. Biochemical and biophysical research communications, 482 3, 419-425 . https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2016.10.086.　脂質過酸化は細胞膜を変化させ、タンパク質と核酸の共有結合修飾を引き起こし、細胞死と疾患において重要な役割を果たします。
2. Mylonas, C., & Kouretas, D. (1999). Lipid peroxidation and tissue damage.. In vivo, 13 3, 295-309 .　脂質過酸化は、いくつかの疾患状態の発症において重要なステップであり、重大な組織損傷を引き起こす可能性があります。
3. Miyazawa, T. (2021). Lipid hydroperoxides in nutrition, health, and diseases. Proceedings of the Japan Academy. Series B, Physical and Biological Sciences, 97, 161 – 196. https://doi.org/10.2183/pjab.97.010.　脂質過酸化は加齢に伴う疾患と関連しており、その反応メカニズムを理解することで社会の健康と寿命を向上させることができます。
4. Terao, J. (1988). Lipid Peroxides in Foods. Journal of Japan Oil Chemists Society, 37, 878-884. https://doi.org/10.5650/JOS1956.37.878.　食品中の脂質過酸化生成物は、毒性や発がん性を引き起こし、人体に有害であると考えられます。
5. Pritchard, E., & Singh, H. (1960). Lipid peroxidation in tissues of vitamin E deficient rats.. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2, 184-188. https://doi.org/10.1016/0006-291X(60)90009-7.　脂質過酸化物は構造的および代謝的な損傷を引き起こす可能性があり、ビタミン E 欠乏ラットの赤血球が溶血しやすくなる原因となります。
6. Esterbauer, H. (1993). Cytotoxicity and genotoxicity of lipid-oxidation products.. The American journal of clinical nutrition, 57 5 Suppl, 779S-785S; discussion 785S-786S . https://doi.org/10.1093/ajcn/57.5.779S.　食物とともに摂取されたり、体内で生成されたりした脂質酸化生成物は、動物における腫瘍の発生頻度や動脈硬化の発生率を増加させ、健康上のリスクとなります。
7. Helbock, H., Motchnik, P., & Ames, B. (1993). Toxic hydroperoxides in intravenous lipid emulsions used in preterm infants.. Pediatrics, 91 1, 83-7 . https://doi.org/10.1542/peds.91.1.83.　脂質過酸化はアラキドン酸代謝を変化させ、内因性脂質を損傷し、変異原性物質や発がん物質となる可能性があります。
8. Forcina, G., & Dixon, S. (2019). GPX4 at the Crossroads of Lipid Homeostasis and Ferroptosis. PROTEOMICS, 19. https://doi.org/10.1002/pmic.201800311.　　脂質過酸化は膜損傷や細胞死につながる可能性があり、GPX4 の機能を阻害すると鉄依存性の細胞死であるフェロトーシスを引き起こす可能性があります。
9. Mataix, J., Quiles, J., Huertas, J., Battino, M., & Mañas, M. (1998). Tissue specific interactions of exercise, dietary fatty acids, and vitamin E in lipid peroxidation.. Free radical biology & medicine, 24 4, 511-21 . https://doi.org/10.1016/S0891-5849(97)00288-8.　脂質過酸化は、運動、食事中の脂肪酸、運動によって引き起こされ、心臓よりも肝臓と筋肉の方が影響を受けやすいです。
10. Gutteridge, J., & Halliwell, B. (1990). The measurement and mechanism of lipid peroxidation in biological systems.. Trends in biochemical sciences, 15 4, 129-35 . https://doi.org/10.1016/0968-0004(90)90206-Q.　脂質過酸化は多くの病態における組織損傷の結果として発生する可能性があり、時には組織損傷の悪化に大きく寄与することがあります。

 

 

人間はいくつの穴を持っているのでしょうか？口、鼻（２つ）、耳（２つ）、眼（２つ）、肛門、尿道、女性の場合は膣があるので、男性は9個、女性は10個と数えることができます。

それぞれの穴の関係はどうなっているのでしょうか。鼻と口は喉でつながっていることは皆しっているでしょう。しかし、耳も実は鼻腔に通じていたんですね。

みみ・はな・のどはつながっている！　https://washio-jibika.com/specialist/

眼を「穴」として数えるのもヘンな気がしますが、俗に人間には穴がいくつあるかという場合には、数えています。

ご飯を口から食べて、消化できなかったものがお尻から出ていくことから明らかなように、口と肛門はもちろん繋がっています。そう考えると、人間は巨大な一本の管（消化管）であると考えてもいいのではないでしょうか。

 

参考

1. Living Mysteries: Meet Earth’s simplest animal Tiny Trichoplax, discovered in a fish tank, provides a window into the origin of animals　https://www.snexplores.org/article/living-mysteries-meet-earths-simplest-animal
2. Evolution of Digestion in Kingdom Animalia　http://www.katebrilakis.com/112digestionevolution.html
3. 15.1 Digestive Systems　https://opentextbc.ca/biology/chapter/15-1-digestive-systems/

Search Labs | AI による概要
The terms tracheotomy and tracheostomy are often used interchangeably, but there is a slight difference between them:
Tracheotomy: The surgical procedure that involves making an incision in the trachea to create an opening
Tracheostomy: The temporary or permanent opening created by the tracheotomy procedure

 

Tracheotomy Care: What Is A Tracheotomy UW WISH チャンネル登録者 4670人

下の動画は、気管挿管をしている患者を看護する実際。

TRACHEOSTOMY CARE | SKILLS DEMO That nursing prof チャンネル登録者数 10.8万人 チャンネル登録

自分は若いときは普通に牛乳を飲めていたのですが、中年の時期以降、乳糖の分解酵素がなくなったせいか、牛乳をコップに半分以上飲んだときはおなかがゴロゴロしてしまうようになりました。シリアルに牛乳をかけて食べたりするのが好きだったので残念です。牛乳を飲みすぎるとお腹がゴロゴロする理由、牛乳を多量に飲むとさらには下痢にまでなってしまうのは何故かというと、複数の理由があるようです。

牛乳を飲みすぎるとお腹がゴロゴロする現象は、主に以下の物理化学的要因によって説明できます:

乳糖不耐症

牛乳には乳糖という糖が含まれています。乳糖不耐症の人は、乳糖を分解する酵素であるラクターゼが不足しているため、乳糖を消化できません。多くの成人は、乳糖を分解する酵素であるラクターゼの活性が低下しています。そのため、消化されない乳糖が大腸に到達します.消化されない乳糖は小腸から大腸に移動し、そこで腸内細菌によって発酵されます。この過程でガス（主に水素、メタン、二酸化炭素）が生成され、腹部膨満感やガスが溜まる原因となりますこのガスが腸内に溜まることで、腹部膨満感やゴロゴロとした音が発生します。

浸透圧の影響

消化されない乳糖は大腸に水を引き寄せる浸透圧効果を持ちます。これにより、大腸内の水分量が増加し、下痢を引き起こすことがあります。この現象は、乳糖が腸内で高い浸透圧を持つために起こります。水分が腸内に引き込まれることで、腸の内容物が希釈され、腸の運動が活発になり、結果として腹痛や下痢が生じます。

参考文献

Consensusで質問したときに返ってきた文献です。

1. Shrestha, A., Samuelsson, L., Sharma, P., Day, L., Cameron-Smith, D., & Milan, A. (2021). Comparing Response of Sheep and Cow Milk on Acute Digestive Comfort and Lactose Malabsorption: A Randomized Controlled Trial in Female Dairy Avoiders. Frontiers in Nutrition, 8. https://doi.org/10.3389/fnut.2021.603816.　羊乳は摂取後に消化不良症状を増加させることはありませんが、乳糖含有量が低いため呼気中の H2 反応が減少する可能性があります。
2. Suarez, F., Savalano, D., & Levitt, M. (1995). A comparison of symptoms after the consumption of milk or lactose-hydrolyzed milk by people with self-reported severe lactose intolerance.. The New England journal of medicine, 333 1, 1-4 . https://doi.org/10.1097/00042737-199510000-00027.　重度の乳糖不耐症の人は、乳糖の摂取量を1日240ml以下に制限すると、乳糖消化補助剤の使用が不要となり、腹部の症状を乳糖不耐症と誤認することがあります。
3. Turpeinen, A., Kautiainen, H., Tikkanen, M., Sibakov, T., Tossavainen, O., & Myllyluoma, E. (2016). Mild protein hydrolysation of lactose-free milk further reduces milk-related gastrointestinal symptoms. Journal of Dairy Research, 83, 256 – 260. https://doi.org/10.1017/S0022029916000066.　ラクトースフリーミルクの軽度のタンパク質加水分解により、胃が敏感な成人の胃腸症状が大幅に軽減されますが、腹痛や膨満感には影響しません。
4. Louwagie, V. (2019). Lactose intolerance.. JAAPA : official journal of the American Academy of Physician Assistants, 32 11, 49-50 . https://doi.org/10.1097/01.JAA.0000586344.04372.e6.　乳糖不耐症は、牛乳を飲むとガスが出たり、胃痛を引き起こしたりすることがありますが、時間の経過とともに改善する可能性があります。

 

ChatGPTに訊いてみた。

お腹がゴロゴロする原因、つまり「乳糖不耐症（lactose intolerance）」について、以下のように段階を追って詳しく説明します。

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🥛1. 牛乳に含まれるラクトースの濃度

• 牛乳中のラクトース濃度はおよそ 4.5〜5%（w/v）、つまり 100 mL中に約4.5〜5 g 含まれています。
• たとえば200 mL（コップ1杯）で 約9〜10 gのラクトース を摂取することになります。

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🧬2. ラクトースの消化・吸収の流れ（正常な場合）

胃では？

• ラクトースは 胃で消化されません。そのまま小腸へ送られます。

小腸（空腸～回腸上部）で？

• 小腸の絨毛にある酵素 ラクターゼ（lactase-phlorizin hydrolase） がラクトースを以下に分解：
  • グルコース + ガラクトース
• この2つの単糖は SGLT1（sodium-glucose co-transporter 1） を介して小腸上皮細胞に取り込まれ、血中へ吸収されます。

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❌3. 乳糖不耐症の人ではどうなるのか？

主な障害部位：

• 小腸上皮細胞表面のラクターゼ活性が低下している。
  • → 「分解」ができない（＝ラクトースがそのまま小腸を通過）。

結果として起こる生理的現象：

現象	原因	症状
腸内浸透圧↑	分解されないラクトースが腸管内に残る	水分が引き込まれ、下痢
細菌による発酵	ラクトースが大腸で細菌により分解され、ガス（H₂, CH₄, CO₂）産生	膨満感、ガス、腹鳴（ゴロゴロ）
酢酸・乳酸生成	腸内pH低下、腸の蠕動亢進	腹痛、便意

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🔬4. 胃・腸での濃度推移（モデル）

仮に200 mLの牛乳（ラクトース10 g相当）を摂取した場合の腸内濃度モデル：

フェーズ	通常吸収できる人	乳糖不耐症の人
胃	消化されず、小腸へ	同左
小腸（12〜14 mMの濃度）	ほぼ完全に吸収（数十分以内）	残留し、腸内浸透圧上昇
回腸末端	ラクトースなし	数g程度残存し大腸へ到達
大腸	ほぼ影響なし	ガス・有機酸による不快症状発生

※1 mmolラクトース＝342 mg程度

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🧑‍⚕️5. 乳糖不耐症のタイプ

タイプ	説明	発症時期
一次性（成人型）	年齢と共にラクターゼ活性が自然に低下	思春期以降
二次性	小腸疾患・感染後に一時的に低下	どの年齢でも
先天性	遺伝的にラクターゼを持たない	新生児から（極めて稀）

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💡6. 対処法（軽度の場合）

• 少量ずつ摂取（ラクターゼ活性が残っていれば少しずつならOK）
• **低乳糖ミルク（Lactaidなど）**を使う
• ラクターゼ酵素のサプリを併用
• ヨーグルトやチーズなど発酵乳製品ではラクトースが既に一部分解されているため、症状が出にくい

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腸内濃度の数値モデル（吸収速度 vs 経口摂取量）簡易シミュレーション

上のグラフは、200 mLの牛乳（ラクトース約10 g相当）を摂取した後の小腸内ラクトース濃度の時間変化を、吸収速度の違い（正常 vs 不耐症）で比較したものです。

🔍 解釈ポイント：

• 青線（Normal）：ラクターゼ活性が高く、毎分5%のラクトースを効率的に吸収 → 急激に濃度が下がります。

• オレンジ線（Intolerant）：ラクターゼ活性が低く、吸収が進まず長時間にわたり高濃度が持続 → 腸内浸透圧↑、細菌発酵↑で「ゴロゴロ」。

 

「ラクトース不耐性」によって大腸で起きる化学反応と、それに伴うガスの生成・下痢の機序・浸透圧の定量的推定を、以下に科学的・定量的にまとめます。

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🔬1. ラクトースが分解されないとどうなる？

ラクターゼ欠損では、小腸でラクトースが分解されず、そのまま大腸へ到達します。すると：

✅ 大腸内での反応（腸内細菌による発酵）

腸内細菌（例：大腸菌、ビフィズス菌、クロストリジウムなど）は、ラクトースを解糖系のような代謝経路で分解します。

🔁 代表的な反応式（嫌気的発酵）：

1. 乳酸発酵（ビフィズス菌など）:

$$\text{Lactose} \rightarrow 2 \text{Lactic acid}$$

 

2. 混合酸発酵（大腸菌など）:

$$\text{Lactose} \rightarrow \text{H}_2 + \text{CO}_2 + \text{酢酸} + \text{乳酸} + \text{エタノール} + \text{他有機酸}$$

 

3. メタン生成（メタン菌が関与）:

$$\text{H}_2 + \text{CO}_2 \rightarrow \text{CH}_4 + \text{H}_2O$$

 

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💨2. 発生するガスの種類と症状

ガス成分	特徴	症状への影響
水素（H₂）	腸内の膨張・腸鳴	膨満感・ゴロゴロ音
二酸化炭素（CO₂）	膨張性あり	ゲップ・腹部膨満
メタン（CH₄）	一部の人で生成	腸の蠕動抑制（便秘寄り）
硫化水素（H₂S）	臭気成分	放屁の悪臭
短鎖脂肪酸（乳酸、酢酸など）	酸性刺激	蠕動亢進・便意

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💧3. 下痢の原因：浸透圧性下痢（osmotic diarrhea）

ラクトースやその発酵産物が腸内に高濃度で残ると、水分が腸管内に引き込まれ、下痢を引き起こします。

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📊4. ラクトース不耐性のときの大腸内浸透圧の定量モデル

● ラクトース 10 g（≒ 29.2 mmol）が分解されずに大腸に到達したと仮定：

• 大腸内容量を約500 mLとすると：

$$\text{濃度} = \frac{29.2 \, \text{mmol}}{0.5 \, \text{L}} = 58.4 \, \text{mmol/L}$$

 

• ラクトース自体は二糖類（浸透圧的に1粒子）として作用します。

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● 浸透圧の理論計算（van’t Hoffの式）：

$$\Pi = iCRT$$

 

• 
  $i$

   

  ：浸透圧係数（ラクトースは非電解質なので1）

• 
  $C = 0.0584 \, \text{mol/L}$

   

• 
  $R = 0.0821 \, \text{L·atm/mol·K}$

   

• 
  $T = 310 \, \text{K}$

   

  （体温）

$$\Pi \approx 1 \times 0.0584 \times 0.0821 \times 310 \approx 1.48 \, \text{atm} \approx 1123 \, \text{mmHg}$$

 

つまり、1100 mmHg以上の浸透圧が腸管内に発生し、水分が一気に引き込まれて水様性下痢が起こるわけです。

※体液の通常浸透圧は約 300 mOsm/L（≒ 0.3 atm）なので、相当な差があることがわかります。

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✅まとめ

項目	内容
発酵反応	ラクトース → H₂, CO₂, 有機酸など
発生ガス	水素、メタン、二酸化炭素、硫化水素
症状機序	ガス→膨満感、浸透圧→下痢
大腸内ラクトース濃度（例）	約 58 mmol/L（摂取量に依存）
理論浸透圧	約 1100 mmHg → 水分引き込みによる下痢

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ラクトース（C₁₂H₂₂O₁₁）は炭素・水素・酸素のみからなる硫黄を含まない糖です。それにもかかわらず、ラクトース不耐性で**硫化水素（H₂S）**が発生するのはなぜか？──この疑問は、腸内環境全体の代謝ネットワークを理解する上で非常に重要です。

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💡答え：ラクトースが直接 H₂S を出すのではない。だが…

✅1. H₂Sは硫黄を含むアミノ酸の代謝産物

腸内の一部の嫌気性細菌（例：デスルフォビブリオ属 Desulfovibrio）は、次のような硫黄含有アミノ酸を代謝してH₂Sを生成します：

• システイン（Cys）
  $$\text{Cysteine} \rightarrow \text{H}_2\text{S} + \text{ピルビン酸} + \text{アンモニア}$$

   

• **メチオニン（Met）**も代謝されて硫黄を放出します（中間経路は複雑）

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🔄2. ラクトースがH₂S生成を間接的に促進するメカニズム

ラクトース不耐性の状況では：

• ラクトースが大腸で未消化のまま残る
• 腸内細菌が活発に発酵を始める（炭素源として利用）
• 細菌全体の代謝活性が上昇（糖を得て増殖する）
• 結果として、同時に存在するタンパク質/アミノ酸由来の物質も細菌が代謝し、
• その副産物としてH₂Sも多く出る

👉 つまり、ラクトース自体はH₂Sを生まず、「腸内細菌の活動を活性化させる」ことによって硫黄含有物質の分解が進み、副次的にH₂Sが出るのです。

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🧬3. タンパク質の供給源は？

腸内のタンパク質性基質（＝硫黄源）は主に：

• 食事中の未消化タンパク質
• 腸粘膜から剥がれ落ちた上皮細胞
• 腸液中の分泌タンパク質（ムチンなど）

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🚽4. 臭い屁の原因の1つがH₂S

• 非常に低濃度（ppm以下）でも強い臭気を持つ
• 臭いが強い屁＝H₂Sなどの含硫ガスが豊富な可能性が高い

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✅まとめ

項目	説明
ラクトース自体に硫黄はあるか？	❌ 含まない（C・H・Oのみ）
H₂Sの発生源	システイン・メチオニンなどの硫黄含有アミノ酸の細菌分解
ラクトースとの関係	ラクトースは腸内細菌の活動を活性化し、H₂S産生も間接的に促進
臭い屁の化学成分	H₂S, メルカプタン類（CH₃SHなど）

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下痢が起きるメカニズム

下痢（特に浸透圧性下痢）は、腸内（特に大腸内腔）の浸透圧が高くなりすぎたときに水分が腸管内に引き込まれ、便が液状になることで起こります。

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✅ 大腸の正常な浸透圧と水分バランス

🌡 正常な大腸内の浸透圧

• 約290〜300 mOsm/kg（= 血漿浸透圧とほぼ等しい）
• 等張（isoosmotic）が原則
• 水分と電解質は主に小腸で吸収され、大腸では水の再吸収が最優先されるようになっています

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💧下痢が起こる基準：浸透圧性下痢の目安

● 浸透圧性下痢（osmotic diarrhea）はいつ起こる？

• 大腸内容物の浸透圧が300 mOsm/kgを超えると、水の再吸収が阻害されて便が軟化
• 350〜400 mOsm/kg程度を超えると、下痢症状が顕著に出現

👇 イメージで言えば：

浸透圧 (mOsm/kg)	腸内の状態	臨床所見
～300	正常	正常便、水分再吸収あり
300〜350	軽度上昇	軟便、膨満感
350〜400超	明らかに高張	水様便（下痢）
500以上	強い高張負荷	激しい水様下痢、脱水の危険

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🧪 浸透圧性下痢の診断的指標：便中浸透圧ギャップ

**便中浸透圧ギャップ（osmotic gap）**という考え方があります：

$$\text{便中浸透圧ギャップ} = 290 – 2 \times ([Na^+] + [K^+])_{\text{便中}}$$

 

• 正常：50 mOsm/kg 以下（分泌性下痢）
• 高値（>100 mOsm/kg）：浸透圧性下痢が示唆される（乳糖不耐性など）

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🔬乳糖不耐性での例（定量モデル）

仮にラクトースが未吸収で大腸に10 g（約29 mmol）残った場合：

• 大腸内容量 0.5 L として、
• 29 mmol / 0.5 L = 58 mmol/L（≒ 58 mOsm/kg）

これだけでもギャップを押し上げる上に、有機酸（酢酸、乳酸）や分解物がさらに加わるため、

• 総浸透圧は350〜500 mOsm/kg以上に達する可能性あり
• ⇒ 水分再吸収不能 → 下痢へ

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✅ まとめ

項目	値・状態
正常な大腸内浸透圧	約 290–300 mOsm/kg
下痢が始まる浸透圧	350 mOsm/kg 以上（目安）
強い下痢・脱水のリスク	400–500 mOsm/kg 以上
浸透圧性下痢の指標	便中浸透圧ギャップ > 100 mOsm/kg

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