CDX2遺伝子の役割

発生学の教科書を読んでいたら腸管の区域化に関与する遺伝子としてCDX2が出てきましたが、受精後間もない時期、すなわち栄養膜が分化するときにもやはりCDX2が重要な役割を担うようです。発生では、一人何役もすることの例として、面白いですね。以下、Consensusによる解説。

CDX2遺伝子は、栄養膜および腸管の形成において重要な役割を果たすことが知られています。以下に、CDX2遺伝子の機能とその影響についての研究をレビューします。

栄養膜の形成における役割

CDX2は、初期の栄養膜系統のマーカーとして重要です。CDX2の核内発現により、ヒトの栄養膜および腸管の分化を研究するためのin vitroツールとして、CDX2VenusノックインレポーターhiPSC細胞株が生成されました。この研究は、CDX2が栄養膜の分化において重要な役割を果たすことを示しています。

Malysheva, S., Wunderlich, S., Haase, A., Göhring, G., Martin, U., & Merkert, S. (2018). Generation of a human CDX2 knock-in reporter iPSC line (MHHi007-A-1) to model human trophoblast differentiation.. Stem cell research, 30, 117-121 . https://doi.org/10.1016/j.scr.2018.05.015.　CDX2Venus ノックインレポーター iPSC ライン (MHHi007-A-1) は、ヒト栄養芽細胞および腸管分化を研究するための in vitro ツールを提供します。

腸管の形成と分化における役割

CDX2は腸管の発生と分化においても重要な役割を果たします。CDX2は腸管の特定の遺伝子の発現を制御し、腸管の正常なアイデンティティの形成に寄与します。また、CDX2は腸管の上皮細胞の増殖と分化のバランスを調整し、腸管の形態形成に関与しています。

Boyd, M., Hansen, M., Jensen, T., Perearnau, A., Olsen, A., Bram, L., Bak, M., Tommerup, N., Olsen, J., & Troelsen, J. (2010). Genome-wide Analysis of CDX2 Binding in Intestinal Epithelial Cells (Caco-2)*. The Journal of Biological Chemistry, 285, 25115 – 25125. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.089516.　CDX2 は、腸上皮細胞内のいくつかの既知および新規の標的遺伝子に直接結合し、腸細胞の増殖と分化を制御する上で重要な役割を果たします。
Hinkel, I., Duluc, I., Martin, E., Guenot, D., Freund, J., & Gross, I. (2012). Cdx2 controls expression of the protocadherin Mucdhl, an inhibitor of growth and β-catenin activity in colon cancer cells.. Gastroenterology, 142 4, 875-885.e3 . https://doi.org/10.1053/j.gastro.2011.12.037.　Cdx2 はプロトカドヘリン Mucdhl の発現を制御します。Mucdhl は腸細胞の活動を調節し、大腸癌細胞における腫瘍形成に寄与する可能性があります。

さらに、CDX2は腸管の細胞間および細胞-基質間の相互作用を調整し、腸管の分化を促進します。例えば、CDX2の過剰発現は、腸管の分化マーカーであるスクラーゼ-イソマルターゼおよびラクターゼの発現を刺激します。また、CDX2は腸管の細胞接着分子やシグナル伝達分子の発現を調整し、腸管の分化を促進します。

Lorentz, O., Duluc, I., Arcangelis, A., simon-Assmann, P., Kedinger, M., & Freund, J. (1997). Key Role of the Cdx2 Homeobox Gene in Extracellular Matrix–mediated Intestinal Cell Differentiation. The Journal of Cell Biology, 139, 1553 – 1565. https://doi.org/10.1083/JCB.139.6.1553.　Cdx2 は細胞外マトリックスを介した腸細胞分化において重要な役割を果たし、分化した絨毛腸細胞の形成を促進し、基底膜成分によるその発現を調節します。

腸管のパターン形成における役割

CDX2は腸管のパターン形成にも関与しています。CDX2の欠失は、腸管の前腸/食道分化プログラムの異所的な活性化を引き起こし、腸管の前腸型への形態転換を引き起こします10。このことは、CDX2が腸管のアイデンティティと発生において重要な役割を果たしていることを示しています。

Gao, N., White, P., & Kaestner, K. (2009). Establishment of intestinal identity and epithelial-mesenchymal signaling by Cdx2.. Developmental cell, 16 4, 588-99 . https://doi.org/10.1016/j.devcel.2009.02.010.　Cdx2 は腸のアイデンティティと発達を維持する上で重要な役割を果たしており、その機能は腸の Hox コードとはほとんど独立しています。

腫瘍抑制因子としての役割

CDX2は腸管の腫瘍抑制因子としても機能します。CDX2の発現が低下すると、腸管の腫瘍形成が促進されることが示されています。例えば、CDX2のヘテロ接合性欠失マウスは、DNA変異原であるアゾキシメタン処理後に腫瘍を形成しやすくなります。

Bonhomme, C., Duluc, I., Martin, E., Chawengsaksophak, K., Chenard, M., Kedinger, M., Beck, F., Freund, J., & Domon-Dell, C. (2003). The Cdx2 homeobox gene has a tumour suppressor function in the distal colon in addition to a homeotic role during gut development. Gut, 52, 1465 – 1471. https://doi.org/10.1136/gut.52.10.1465.　Cdx2 は遠位結腸における癌の進行に関与する腫瘍抑制遺伝子であり、腸管発達時の恒常的役割とは異なります。

結論

CDX2遺伝子は、栄養膜および腸管の形成と分化において多岐にわたる重要な役割を果たしています。CDX2は腸管の特定の遺伝子の発現を制御し、腸管の正常なアイデンティティの形成に寄与します。また、CDX2は腸管の細胞間および細胞-基質間の相互作用を調整し、腸管の分化を促進します。さらに、CDX2は腸管のパターン形成や腫瘍抑制因子としても機能します。

Beck, F., & Stringer, E. (2010). The role of Cdx genes in the gut and in axial development.. Biochemical Society transactions, 38 2, 353-7 . https://doi.org/10.1042/BST0380353.　Cdx 遺伝子は哺乳類の発達において重要な役割を果たしており、Cdx2 は栄養膜分化、軸パターン形成、腸内胚葉の指定に必須である一方、Cdx4 は軸パターン形成と腸の発達において小さな役割を果たします。
Hinoi, T., Lucas, P., Kuick, R., Hanash, S., Cho, K., & Fearon, E. (2002). CDX2 regulates liver intestine-cadherin expression in normal and malignant colon epithelium and intestinal metaplasia.. Gastroenterology, 123 5, 1565-77 . https://doi.org/10.1053/GAST.2002.36598.　CDX2 は、消化管の正常組織、化生組織、腫瘍組織における肝臓腸カドヘリンの発現を制御し、腸細胞の運命決定に重要な役割を果たす可能性があります。
Silberg, D., Swain, G., Suh, E., & Traber, P. (2000). Cdx1 and cdx2 expression during intestinal development.. Gastroenterology, 119 4, 961-71 . https://doi.org/10.1053/GAST.2000.18142.　腸の発達中の Cdx1 および Cdx2 タンパク質の相対的発現は、前後パターン形成や、陰窩-絨毛軸に沿った増殖および分化パターンの定義に役割を果たす可能性があります。
Grainger, S., Savory, J., & Lohnes, D. (2009). Cdx2 regulates patterning of the intestinal epithelium.. Developmental biology, 339 1, 155-65 . https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2009.12.025.　Cdx2 は腸上皮のパターン形成に重要な役割を果たし、E13.5 以降に小腸を幽門胃のような形態に変化させます。