鉄は赤血球の中にあるヘモグロビンや、筋肉にあるミオグロビンというタンパク質の一部分であるヘムと呼ばれる構造の真ん中に２価の鉄イオン(Fe2+)の形で存在していて、酸素分子との結合を担う重要なミネラルです。鉄が不足すると赤血球の数もしくは赤血球の中のヘモグロビンの量が足りなくなり、いわゆる貧血になります。

1. https://www.apha.jp/medicine_room/entry-3544.html

鉄は赤身の肉に豊富に存在します。赤身の肉がなぜ赤いのかというと別に血が多いからというわけではなく、赤い色を持つミオグロビンを大量に含むからということです。白身魚にはミオグロビンが少ないということです。

1. なぜ肉は赤いのか？　imidas

余談でした。

生体成分としての鉄

人間の体の中には鉄はどれくらい存在しているのでしょうか。手元の生化学の教科書によれば体重70kgの人には3gの鉄が含まれているそうです。また1日あたりに体の外に排出される鉄の量は1mg、吸収される量も1mgでバランスがとれているのだそう。鉄は垢や腸粘膜の剥離などで失われる以外は、基本的に再回収して再利用されています。

1. 特集鉄欠乏性貧血を知る　2023年5月号 m3.com 薬剤師

胃酸と鉄との関係

胃酸が鉄をイオン化して吸収できるようにしているという記述を時々見かけます。

胃酸の分泌が減少すると鉄の吸収に必要なイオン化が阻害され、鉄欠乏性貧血を生じます。（なぜ消化管手術後に貧血が起こりやすくなるのでしょうか。　聚楽内科クリニック）

鉄は金属の形のままでは吸収されず、吸収されるためには胃酸によって鉄をイオンの形に変える必要があります。（わかさの秘密）

鉄はヘムと結合している場合は２価の鉄イオンでヘム鉄と呼ばれ吸収されやすいですが、3価の鉄イオンの状態でも存在しており、その場合には吸収率が落ちるそうです。「イオン化」というのは実際には3価から2価への還元のことを指していると思われます。

食品から摂取された鉄は、十二指腸から空腸上部において吸収される。ヘム鉄はそのままの形で特異的な担体によって腸管上皮細胞に吸収され、細胞内でヘムオキシゲナーゼにより2 価鉄イオン（Fe2＋）とポルフィリンに分解される。非ヘム鉄は3 価鉄イオン（Fe3＋）の形態ではほとんど吸収されない。Fe3＋は、アスコルビン酸などの還元物質、又は腸管上皮細胞刷子縁膜に存在する鉄還元酵素によって還元されてFe2＋となり、吸収される。https://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-10901000-Kenkoukyoku-Soumuka/0000042638.pdf

上の説明は厚労省のサイトです。還元反応のことをイオン化とよぶのは、言葉遣いが必ずしも厳格ではないので要注意ですね。

しかし鉄の還元のメカニズムに関してはあまり説明が見当たらないため、疑問が残ります。

胃酸はかなり強力な酸ですが (本体は塩酸)，酸化力はありません．（3価鉄が2価鉄になる反応について　教えてgoo）

胃酸がなぜ鉄の吸収を助けるのかの説明をようやく見つけました。

The low pH of gastric acid in the proximal duodenum allows a ferric reductase enzyme, duodenal cytochrome B (Dcytb), on the brush border of the enterocytes to convert the insoluble ferric (Fe3+) to absorbable ferrous (Fe2+) ions. (Biochemistry, Iron Absorption Thomas Ems; Kayla St Lucia; Martin R. Huecker. Author Information and Affiliations Last Update: April 17, 2023.)

1. 【鉄の吸収機構】鉄代謝　熊本大学病院 輸血・細胞治療部　ヘム鉄はheme carrier protein 1 (HCP1) という蛋白によって腸管上皮細胞に吸収　非ヘム鉄は通常3価鉄（Fe3+）の状態ですので、胃酸による低いpH状態で可溶化され、腸管上皮の腸管内腔側細胞膜に存在するduodenal cytochrome b (Dcytb)によって2価鉄に還元された後、金属トランスポーターで あるdivalent metal transporter 1 (DMT1)という蛋白によって腸管上皮細胞に吸収　アスコルビン酸で還元が促進され吸収が促進

3価の鉄イオンを2価の鉄イオンにする「還元反応」を司るのは「還元化酵素」 duodenal cytochrome Bでした。この酵素は十二指腸の胃に近い側に存在するようですが、この酵素が働く至適pHが胃酸によって作られる低pＨだなのでしょうか。あるいは単に、非ヘム鉄は低ｐHでしか水に溶けないため、胃酸が必要（そこで、ビタミンCが非ヘム鉄と結合（キレート）できる）ということでしょう。ただ、ヘム鉄のほうが非ヘム鉄よりも吸収効率がずっと高いので、これだとあまり説明になっていない気もします（鉄の吸収において、非ヘム鉄の貢献が少ないのだとすると）。上の英語の説明でallowsとありますが、どんなふうにallowするのかが曖昧なので、わかりにくいですね。

下の説明でもenhanceすると書かれています。

The most important intrinsic promoter of nonheme iron uptake is hydrochloric acid contained in the gastric acid with a low pH, enhancing the reduction of ferric iron in foods to ferrous iron [10, 37]. Persons with achlorhydria are prone to develop iron deficiency [38], and both treatments with gastric acid inhibitors as well as with antacids will inhibit iron absorption [37]. In contrast, the uptake of heme iron is not affected by the presence or absence of gastric acid [10, 33].

胃酸が非ヘム鉄の吸収を促進するメカニズムに関して下の論文に考え方が説明されていました。ちなみにヘム鉄の吸収には胃酸は必要ではないと明言されています（上の論文でもそうでしたが）。水素イオン（プラス電荷）が食物の分子内の鉄イオン（プラス電荷）の結合サイトで競合的に働いて、鉄イオンを遊離してくれるというのが一つ。もう一つは3価の鉄は低ｐHでしか水に溶けないから。

The bioavailability of non-heme iron is increased by gastric acidity by two mechanisms [34, 35]. Firstly, the high concentration of hydrogen ions at acidic pH (pH 3 = 1 mM H⁺) leads to efficient competition for metal ion binding sites in dietary components, and so liberates more iron from food. Secondly, the released ferric ions are only soluble in aqueous solutions at acidic pH. Hence the low pH of the stomach lumen caused by secretion of acid keeps iron soluble and therefore available for reduction to the ferrous form for rapid absorption in the small intestine [36–38]. In contrast, gastric acid is not required for the absorption of heme iron [34].

The importance of gastric acid for iron absorption became evident about 50 years ago, when Baird and others reported that iron deficiency anemia is a long-term consequence of partial gastrectomy [2, 3, 39–42].

（Biochim Biophys Acta. 2011 May; 1813(5): 889–895. Published online 2011 Feb 12. doi: 10.1016/j.bbamcr.2011.02.007 PMCID: PMC3078979 NIHMSID: NIHMS273741 PMID: 21320535 Gastrins, Iron Homeostasis and Colorectal Cancer）

ビタミンCも鉄の吸収を助けるみたいな説明を見かけたことがあります。ビタミンCが還元剤として働くからというのが一つの理由、もうひとつの理由は、3価の鉄イオンのキレート剤として作用し、十二指腸内のアルカリ環境においても3価鉄の水溶性を保つ役割があるからだそう。

Enhancers of iron absorption are dominated by the effect of ascorbic acid (vitamin C), which can overcome the effects of all dietary inhibitors when it is included in a diet with high non-heme iron availability (usually a meal heavy in vegetables). Ascorbic acid forms a chelate with ferric (Fe3+) iron in the low pH of the stomach, which persists and remains soluble in the alkaline environment of the duodenum. (Biochemistry, Iron Absorption Thomas Ems; Kayla St Lucia; Martin R. Huecker. Author Information and Affiliations Last Update: April 17, 2023.)

上の厚労省のサイトの説明は「Fe3＋は、アスコルビン酸などの還元物質、又は～によって還元されてFe2＋となり」と書いています。アスコルビン酸がキレートとして働くだけでなく同時に、還元化酵素の補酵素となって働くということなのですね。

自分の疑問に対して、下のプレスリリースにドンピシャな説明がありました。

The Dcytb transfers an electron from vitamin C ^[2] on the cytoplasmic side to the Fe³⁺ on the gut lumen side, thereby reducing Fe³⁺ to Fe²⁺ (Fig. 1).

 Fe³⁺ is soluble at the low pH present in stomach, but as the pH increases upon passage into the duodenum, precipitates form unless iron is bound by soluble iron chelators. Thus, vitamin C on the gut lumen side acts as an iron chelator to maintain Fe³⁺ solubility and support Fe³⁺ binding to Dcytb. The vitamin C also mediates the electron transfer from heme in the gut lumen side to Fe³⁺, thereby reducing Fe³⁺ to Fe²⁺, enabling Fe²⁺ to be transported into duodenal enterocyte by DMT-1.

In Dcytb, vitamin C works as a physiological reductant.

（New Strategy for Prevention of Iron Deficiency Anemia: Understanding the role of vitamin C in enhancing iron absorption in human intestine (Press Release) Release Date 20 Aug, 2018）

上のプレスリリースが出された論文にも詳細な説明があります。

論文：Ganasen, M., Togashi, H., Takeda, H. et al. Structural basis for promotion of duodenal iron absorption by enteric ferric reductase with ascorbate. Commun Biol 1, 120 (2018). https://doi.org/10.1038/s42003-018-0121-8

Absorption of nonheme iron has long been known to be enhanced by reducing agents such as ascorbate¹¹. With the discovery of the enteric Fe³⁺ reductase Dcytb¹² and the divalent metal transporter DMT-1¹³, the proteins responsible for uptake of dietary nonheme (elemental) iron are now known. Dcytb is an iron-regulated Fe³⁺ reductase that was first identified in the duodenal brush border of mice with systemic iron deficiency¹². Since DMT-1 favors the absorption of divalent metal including Fe²⁺¹³, the reduction of Fe³⁺ to Fe²⁺ by Dcytb in the duodenum is essential for effective intestinal iron absorption. Dcytb utilizes ascorbate in cytoplasm as an electron donor to reduce apical Fe³⁺. Notably, the expression and activity of mucosal Dcytb are closely associated with chronic anemia and hypoxia¹⁴. （上記論文のイントロダクションより）

ビタミンCがキレートとしてはたらいて非ヘム鉄の水溶性を保ち還元化酵素と結合して、鉄の還元反応において電子供与体になるんですね。ビタミンＣが大活躍です。

結論

食事由来の鉄に関しては、ヘム鉄（2価イオン）と非ヘム鉄（3価イオン）とで吸収されるメカニズムが異なるという区別がまず大事でした。

ヘム鉄は、ヘム鉄専用のトランスポーターheme carrier protein-1（HCP-1）が働いて小腸で吸収されます。

それに対して、非ヘム鉄（3価イオン）は、まず胃において胃酸のおかげで水溶性になって溶けだします。そこにビタミンC（アスコルビン酸）が結合してpHが高くなっても水に溶けたままでいられるようにします。ビタミンCと結合した（キレートされた）非ヘム鉄（3価イオン）は、還元酵素duodenal cytochrome B (Dcytb)によって2価イオンに還元されます。2価イオンになった鉄は、2価の金属イオン専門のトランスポーターdivalent metal transporter 1 (DMT1)によって小腸上皮の細胞内に取り込まれます。

参考

1. 鉄代謝―最近の知見―　張替秀郎　日本内科学会雑誌第102巻第10号・平成25年10月10日　（PDF)　非常にわかりやすい解説記事。
2. Nutrients. 2015 Apr; 7(4): 2274–2296. Published online 2015 Mar 31. doi: 10.3390/nu7042274 PMCID: PMC4425144 PMID: 25835049 Duodenal Cytochrome b (DCYTB) in Iron Metabolism: An Update on Function and Regulation
3. Role of gastric acid in food iron absorption Skikne et al. Gastroenterology 1981;81:1068-71 (PDF)

ビタミンＢ１２の働きと欠乏症

ビタミンB12が欠乏すると、ビタミンB12から合成される補酵素B12の不足のために、核酸合成が障害されて、巨赤芽球貧血になります。核酸合成に必要な葉酸（ビタミンB9）の不足でもやはり巨赤芽球貧血になるのでした。

ビタミンＢ１２欠乏症になりやすい人

ビタミンＢ１２欠乏症が起こる要因としては、１）食事からの摂取不足と、２）内因子減少による吸収能力不足、３）貯蔵量不足、という３つの可能性が考えられます。

1. 畠山　生化学　医学書院　40ページ
2. ビタミンB12欠乏症（悪性貧血）　MSDマニュアル家庭版

ビタミンB12を多く含む食品は、魚貝類、豚や牛、鶏などの肝臓です。野菜にはほとんど含まれていません。そのため、肉を食べない菜食主義者の人はビタミンＢ１２が不足する恐れがあり、サプリメントなどの利用が勧められます。

1. 日本人成人女性ビーガンのビタミンB12摂取量の評価 (PDF) 2012 Trace Nutrients Research 29：28－31

また、胃切除や胃粘膜萎縮などによって内因子（胃から分泌されビタミンB12と結合した形で吸収される物質）の分泌が低下すると、ビタミンB12の摂取が障害されて、同様に貧血になります。

1. 胃がん切除症例における術後1年の術式別貧血状態と関連栄養素の検討　JSPEN/4 巻 (2022) 3 号
2. 胃切除後貧血 －ビタミンＢ12欠乏 検査を－　徳島県医師会 ビタミンＢ12の吸収には胃粘膜で分泌される内因子が必要です。このため、胃切除後や自己免疫による疾患、萎縮性胃炎では、内因子が不足してビタミンＢ12欠乏に至ることがあります。ただし、ビタミンＢ12は肝臓で貯蔵されているためにすぐに貧血になることはなく、数年後に症状が現れてきます。
3. DIクイズ6：（A）胃全摘患者にメチコバールが処方された理由 日経DI2019年1月号 胃全摘患者では、内因子が完全に欠乏しており、長期的には貧血は必発 生体内補酵素型VB12製剤であるメコバラミン（商品名メチコバール他） メコバラミンの経口薬の適応症は末梢性神経障害のみであるが、同薬の注射薬にはVB12欠乏による巨赤芽球性貧血に対する効能・効果もある。そのため、経口薬についても同様の効果を期待して適応外処方されることがある。メコバラミンは内因子の有無に関わらず、濃度勾配に従って受動的に吸収 体内貯蔵分が枯渇する術後4～5年目に発症する場合が多い 、鉄欠乏性貧血は、術後比較的早期に発症 食品から摂取した鉄は、十二指腸から空腸上部にかけて吸収されるが、その際、胃酸によりイオン化される必要

ビタミンB12は肝臓に貯蔵されるため、肝臓の疾患がある人では、貯蔵量が不足してビタミンB12欠乏症になる恐れもあります。

ビタミンＢ１２欠乏の脳症状

ビタミンB12の欠乏は貧血だけでなく、脳の機能にも影響を及ぼすそうです。

行癌で入院治療を行っている患者さんがおりました。入院当初は普通に会話できておりましたが、徐々に意味不明なことを言い出し、不穏な状態になりました。‥　血液検査をしたら、なんとビタミンB12が低値であり、ビタミンB12が欠乏していることが判明しました。これまで、ビタミン不足によって体に症状が出てくることは知識として理解していましたが、まさかビタミンB12が不足するだけで、患者さんがここまでひどい不穏状態になるとは思ってもいなかったのです。この患者さんはビタミンB12を投与することで不穏状態が改善して、元通りの状態に回復しました。（認知症の両親との同居生活体験記（8）：ビタミンB12が不足すると認知症になる？！　https://onetoone-academy.jp/dementia/992/）

正確な機序は分かっていないが，コバラミン欠乏が種々の神経障害を引き起こすことが知られている．コバラミン欠乏による神経障害は男性に頻度が高く，末梢神経と脳脊髄の白質に脱髄性変化と繊維の脱落がみられ，これらは亜急性連合脊髄変性症と呼ばれる．症状は四肢の感覚異常や筋力低下，歩行障害などの末梢神経障害や認知症や精神障害などの中枢神経障害を呈し，ときに認知症などの症状の進行は急速である．

コバラミンの欠乏に先立って血清中のメチルマロン酸やホモシステインの濃度が低下することが知られており，海外においてはこれらの濃度測定はこの様な潜在性のコバラミン欠乏をスクリーニングする感度の高い指標として用いられることもあるが，本邦の日常診療では現在のところ一般的ではない．

https://www.jstage.jst.go.jp/article/numa/77/5/77_299/_pdf/-char/ja

1. https://www.neurology-jp.org/guidelinem/degl/degl_2017_16.pdf
2. ビタミンB12欠乏症が認知症を引き起こす？原因や治療法を解説！　健達ネット
3. The neuropsychiatry of vitamin B12 deficiency in elderly patients　J Neuropsychiatry Clin Neurosci . 2012 Winter;24(1):5-15. doi: 10.1176/appi.neuropsych.11020052.　Vitamin B₁₂ deficiency is a common cause of neuropsychiatric symptoms in elderly persons. Malabsorption accounts for the majority of cases. Vitamin B₁₂ deficiency has been associated with neurologic, cognitive, psychotic, and mood symptoms, as well as treatment-resistance.

Explaining the difference between confidence and credible intervals Ben Lambert チャンネル登録者数 12.7万人

1. https://ai-trend.jp/basic-study/bayes/bayes_interval_estimation/
2. https://stats.stackexchange.com/questions/2272/whats-the-difference-between-a-confidence-interval-and-a-credible-interval
3. https://en.wikipedia.org/wiki/Credible_interval

今ではエコー（超音波による観察）が立体的にできて、時間を追えるので、４D(３D＋時間）エコーが実現しています。これによりおなかの中の赤ちゃんが育つ様子が非侵襲的に観察できるということになります。

Life Before Birth – In the Womb Naked Science チャンネル登録者数 138万人 チャンネル登録

1. 4Dエコーとは？いつから受けられる？料金や3Dとの違いは？ 2018年2月19日 監修専門家 助産師 佐藤 裕子

安定同位体とは

。同位体(isotope)とは，原子番号(陽子の数)が等しく，中性子数（従って質量数）が異なる核種のことをいいます。同位体には，不安定で放射能をもつ放射性同位体と，安定で崩壊しない安定同位体とがあります。例えば炭素では，12C(質量数12)と13C(質量数13)が安定同位体であり，14C(質量数14)が放射性同位体です。

（安定同位体比分析の食品分野への応用）

安定同位体比分析法の原理

同位体比は試料の起源や周囲の環境要因などによりわずかではあるものの変化します。

C4植物(トウモロコシやサトウキビなど)はC3植物(アカシヤ，レンゲ，クローバーなど)に比べて高い割合で13Cを取り込むことが知られています。

（安定同位体比分析の食品分野への応用）

安定同位体比の記法

炭素の安定同位体比は、国際的に定められた標準物質*に対する13C/12Cの偏差として以下の式で表します。

δ‰ = 1000 x (Rsample – Rstandard)/Rstandard

Rsample：試料中の13C/12C

Rstandard：標準物質中の13C/12C

炭素安定同位体比の標準物質：PDB （Pee Dee belemnite：アメリカ・サウスカロライナ州にあるPee Dee層から産出したイカの仲間 belemniteの化石に含まれる炭酸カルシウム）が用いられる。

論文紹介記事を読んでいたらハザード比が出てきたのですが、

睡眠規則性指数（sleep regularity index；SRI）：毎日の入眠覚醒サイクルの一貫性を示す。100であれば毎日の入眠と覚醒が同じ時間。0であれば入眠と覚醒の時間が常に異なる。

睡眠の規則性が最も乱れている人（SRIスコアの5パーセンタイルに位置する人）の平均スコアは41点、最も規則正しい人（SRIスコアの95パーセンタイルに位置する人）の平均スコアは71点、スコアの中央値は60点。

中央値7.2年におよぶ追跡期間中に480人が認知症を発症。SRIが5パーセンタイルの人では、SRIが中央値の人に比べて認知症発症のハザード比が1.53（95％信頼区間1.24〜1.89）であり、認知症リスクの増加が認められた。

https://medical-tribune.co.jp/news/2023/1225560559/

オッズ比との違いってなんだっけ？となってしまったのでメモっておきます。なぜごっちゃになったのかというと、似ているところがあるからなんですね。

タバコを吸うと、肺癌になりやすい？

睡眠が不規則だと、認知症になりやすい？

この２つのケースを考えたとき、原因と⇒結果　という関係に関するという点ではどちらも同じです。しかし、患者を一定期間追跡して、時間も考慮して分析するかどうか、それとも、患者の追跡はせず（横断的な研究など）ある時点での原因の有無と結果の有無を集計するだけか、という研究デザインの違いがもしあれば、そこで違いが出てきます。肺癌か認知症かという研究対象の違いでなく、追跡期間を考慮した分析をしたか（時間を追って、イベント発生のタイミングを記録したデータか）どうかという研究手法（＝データ収集方法）の違いが大事になってくるというわけです。

リスク比：時間要素を含まない相対指標

オッズ比：時間要素を含まない相対指標。リスク比を近似する指標。

ハザード比：初回イベントまでの速さで比較したリスク比

（参照：統計検定1級対応　統計学　日本統計学会編　2013年　東京図書　第10章　医学生物学分野キーワード　10.4効果の指標）

勉強というのは、似ていること（共通すること）と似ていないこと（異なること）との区別をしていく作業のような気がします。

1. リスク比（相対危険率）とオッズ比の決定的な違いとは？

タバコを吸う吸わないの違いが、肺癌になる可能性に影響するか？に関して、ある時点での病気の有無と過去の喫煙歴のデータがあったとした場合は（つまり、横断研究や後ろ向き研究によって収集されたデータ）、オッズ比が計算されます。

タバコ吸う：肺癌10人　健常90人

タバコ吸わない：肺癌１人　健常99人

というテーブルが与えられたとしたときに（数字は適当です）、

タバコを吸う人が肺癌になるオッズは10/90 = 0.11

タバコを吸わない人が肺癌になるオッズは1/99=0.01

オッズ比＝0.11/0.01 = 11

となります。タバコを吸うと肺癌になる危険が11倍というわけです。

ここで、「時間」の概念は登場していません。ある時点での話というわけです。

それに対してハザード比は、時間経過を問題にした解析方法です。

生存曲線に関する話ですが、死ぬ確率の確率密度関数をf(x)としたときに（横軸xは時間）、tの時点までに死ぬ確率は、f(t)をマイナス無限大からtまで積分したもの

F(t)= $ \int_{-\infty}^{t} $ f(t’)dt’

になります。逆にtの時点でまだ生きている確率S(t)=1-F(t)　となります。ここでハザード関数（hazard function)として時刻xにはまだいきているが、その後すぐに死ぬ割合を考えます。

h(t) = f(t) / (1-F(t))

ちなみにh(t) = $\frac{d}{dt}$ (-log S(t)) 　という関係です。合成関数の微分法を思い出すとlogの微分は分母にきて中身を微分したものを掛けるので確かにそうですね。

1. 日本統計学会編 統計学実践ワークブック 統計検定準1級対応 　7ページ

さて生存曲線やハザード関数は、様々な予後予測因子を変数に含むと考えられるので、X=(X1, X2, …, Xs)をパラメータとして含みます。Xとしてある基準点を考えてX0とし、パラメータがX0のハザード曲線に対して、パラメータがXのハザード曲線がどんな比になるかをしめしたのがハザード比ということになります。このとき、生存曲線のモデルとしてハザード比が時間に依存しないようなものを仮定していれば、ハザード比は時間に無関係なある値を与えます。

1. 基礎医学統計学改訂第6版　南江堂　141-142ページ

どうも一冊の教科書で、初学者がついていけるような説明をしてくれているものがあまり見当たりません。

ちなみに生存時間の解析では、イベントの発生＝死ぬこと　が多いですが、生存時間分析自体は一般性があることなので、イベントはなんでもよくて、病気の転移、完治などでも構いません。

1. 日本統計学会編 統計学実践ワークブック 統計検定準1級対応 　158ページ

ハザード比の説明を教科書に求めたのですが、案外どの統計学の教科書も初学者向けかつ網羅的な説明がないような気がします（自分が読み取れていないだけ？）。日本統計学会編　の　統計学実践ワークブック 統計検定準1級対応　は数学的にきちんとした説明があって、コンパクトさと網羅性を両立させたために、文章による説明は少ないのですが、理路整然としたまとめ方が自分は気に入っています。

ここ数日、体調不良（微熱？）、咳、鼻水で調子が良くないのですが、葛根湯を飲んだり、パブロン滋養強壮剤を飲んだりしてだましだまし生きてました。体のだるさは完全になくなりましたが、昨日は咳がひどくて朝の通勤電車に乗っている間は咳を我慢するために腹筋がつかれました。鼻水もひどくて、駅の売店でポケットティッシュ―を大量に買いました。のど飴ももちろん必須です。今日は咳の頻度はかなり低くなって楽ですがそれでも鼻水がまだ完治していません。

12月と言えば忘年会の季節ですが、風邪気味の状態で忘年会に出るのはリスキーで、もし風邪じゃなくてコロナだったらコロナを拡散させてしまうことになります。もちろん風邪でも人にうつすのはマズいのですが。

薬局で買えるコロナ検査キットで検査すべきかどうか悩みます。検査を周りに勧められたので薬局に出向きました。新型コロナとインフルエンザが同時に検査できるコンボタイプのキットが1980円(消費税10%で、総額2178円）でした。

SARSコロナウイルス抗原キット　インフルエンザウイルスキット　エスプラインSARS-CoV-2＆FluA+B　という商品名です。製造は、富士レビオ株式会社。

薬局の中の薬剤師がいるコーナーで薬剤師に声を掛けたら奥から持ってきてくれました。上のウェブサイトにあるような「箱」にははいっていなくて、ジップロックの袋に中身がポロりんと入ってました。購入にあたっては、氏名、住所を書かされました。やったことがあるか聞かれてないというと、採取の方法を説明してくれました。２ｃｍくらい入れて採取するそう。

さて、あらためて説明書を読むと、２つ図があって、？？と思いました。よくよく読むと、「鼻咽頭ぬぐい液」の採取方法と、「鼻腔ぬぐい液」の採取方法の2種類でした。鼻咽頭ぬぐい液を採取する場合には、棒をかなり鼻の孔の深くまで突っ込む必要があります。これは、以前、病院で検査を受けたときに医師の人が自分に対してやっていたことだと思います。自分では恐ろしくてこんな深くまで入れるのはできません。それで鼻腔ぬぐいを普通の人はやるようになっているのでしょう。

1. https://www.fujirebio.co.jp/products-solutions/espline/sars-cov-2/index.html

鼻腔ぬぐい液の採取は、他社メーカーのキットの説明を見ていたら左右両方からと書いていました。しかしメーカー（商品）によっては、一つの鼻の孔だけでよいようです。

1. https://www.kobayashi.co.jp/cgi-bin2/qa/detail.pl?goods=1615&id=36
2. https://www.fujirebio.co.jp/products-solutions/espline/sars-cov-2/qa.html

採取した綿棒を突っ込む溶液はすでにチューブに入っていました。しかしチューブの壁や上の部分に液体がついていたりしたので、チューブの先を下にして何回か振って液体が全部底部に集まるようにしました。このチューブはふにゃふにゃで指でおすとへこみます。あとで綿棒を押すようにする必要があるので柔らかい材質なんですね。

さていよいよやってみます。スポンジスワブの包装をひらいてスワブを取り出し、鼻の孔（右にしました）に差し入れました。おもったより柄がやわらかいです。２ｃｍていど挿入するといわれてもどこが２ｃｍかわからないので、挿し込んで鼻の内部にあたってくすぐったい感触がするくらいの深さまでいれました。鼻の出口部分を指で押さえて、出したときに入っていた部分の長さがわかるようにしました。そこで5回転くらい柄の軸を回転させてさらに5秒くらい鼻の壁にくっついた状態で待ち、それから引き出しました。いま鼻水がすごいので、なんか綿棒部分が黄色くなったような気がします。まあだいたい２ｃｍくらい入っていたはず。

液体が予めはいっているチューブ（振って、壁面や上部の液滴が底に集まるように予めしておいた）に綿棒をつっこんで液体部分に先をいれて、説明書通り、チューブを押さえて綿棒部分を押し洗いするようにして採取されたものが液体に溶けだすようにしました。10回くらい回転させながら。

チューブの上部にはめる「滴下チップ」をはめ込んで、静置します。5分。

いよいよ本体部分をアルミ包装から取り出して、机の上に置きます。それからチューブを逆向きにして（滴下チップが下）、「2drops」とかかれた部分の窓の上あたりで滴下。しずかにチューブをはさんで液体が出てくるのをみながら、まず1滴。さらに1滴。液はたくさんあまりますが、2滴落とし込んで、そのあと黄色い部分を押し込みました。

3分するとうっすらと「ｒ」の部分に赤い線が見え始めました。「ｒ」は、対照という意味ですが（多分、リファレンス reference）、ここに線が出ると検査自体が上手くいったという意味になります。r F Cと並んでいます。とりあえずF（インフルエンザ）にもC（新型コロナ）にも線が現れてこないようです（まだ5分しかたってませんが）。普通の風邪なら、FもCも線が出ないということになりますので、風邪であってほしいです。ちなみに室温はエアコンで23度に設定しています。

判定は20分後にすることになっています。説明書をよく読んだら、「ｒ」のところにはもともと赤いラインがあるみたい

です。現れたわけじゃなかったんですかね。

10分経過しましたが、何の線も現れてきません。ただ全体が白っぽかったものが、青みがかってきました。12分してもどこにも線が現れません。ドキドキですね。

18分経過。全体に青みが強くて、バックグランドが高い状態ですが、ｒのところに線が急に見えてきました。ＦとＣには線はありません。

20分経過しました。「ｒ」のところに非常につよく線が出ています。ＦやＣにはまったくありません。よかった。風邪でした。

(20分後の状態）

26分してみると、ｒだけ非常に強い太い線が出ています。ＦとＣはどうみても何もなしです。期待通りでホッとしました。

まあ症状からして普通の風邪っぽかったので、今までの経験に照らし合わせて、多分コロナじゃないだろうとは思っていたのですが、確認できて良かった。

ちなみに1時間半後に見てみたら、ｒの線の色がほとんど黒にちかい青にまで濃くなっていましたが、FやCの部分には線は微塵もなしでした。

重要な病原体の検査がこんなに安価で気軽に個人でできる世の中になっているとはすばらしいことですね。検査キットも、もちろん海外のメーカーのものも出回っていますが、自分が使ったのは日本の会社のものでしたし。日本の技術力の高さはありがたいことです。

検査キットに関する参考サイト

1. 「コロナウイルス抗原検査キット」 に関するQ&A　小林製薬　検体滴下量が少ない、凸部（とつぶ）を押してない、などの場合、縦のスジがでます。縦のスジが出ても判定に影響しません。
2. エスプライン® SARS-CoV-2 よくあるご質問 【検体採取】　富士レビオ　判定部全体が青色に発色する場合の原因は？試料液の粘性が高く、バック発色をしている可能性があります。また、湿度の高い状況下で測定した場合にも判定部全体が青色に発色することがあります。　鼻咽頭ぬぐい液、鼻腔ぬぐい液以外の検体で検査できますか？現在、承認を取得している検体は「鼻咽頭ぬぐい液」および「鼻腔ぬぐい液」のみです。その他の検体種については臨床試験を検討中です。
3. GLINE-2019-nCoV Agキット（一般用）の使用方法　MBL医学生物学研究所
4. 小林製薬のコロナウイルス抗原検査キット エスプライン®　エスプラインは富士レビオ株式会社の登録商標です。鼻腔でも唾液でも測れる２WAY検査キット
5. Ｐａｎｂｉｏ　抗原検査キット（第一類）　ドラッグストアCREATE
6. How to self-administer the Abbott PanBio COVID-19 rapid antigen test Prince Edward Island Government チャンネル登録者数 1.39万人

小林製薬が販売している富士レビオ社製のエスプラインは、唾液でも測れるとしていますが、富士レビオ社のFAQを読むと唾液を検体として用いるのは承認されていないという回答でズレがあるようです。

線がうっすら出ている場合どう判断するのか気になるところですが、Abbott社製の製品PanBioの動画説明を見ると、The presence of any test line (T), no matter how faint , indicates a positive results.　たとえどんなに薄くても線があれば陽性という判断をすべきだそうです。

メーカーが違えば製品も異なり、手順も多少ことなるようです（何滴垂らすかなど）。製品の説明書をよく読んで、その通りにしたほうがいいでしょう。

正規分布N(μ、σ^2）に従う確率変数Xを変数変換して

Z=X-μ / σ　とするとZは標準正規分布N(0, 1)に従うのでした。

正規分布N(μ、σ^2）の母集団からn個の標本を抽出してつくった平均値がどんな分布に従うか？というと、N（μ、(σ/√n)^2)という正規分布に従います（定理）。ちなみに、母集団が正規分布であるという仮定を外して、一般の分布の母集団の話とした場合には、nが大きければ、N（μ、(σ/√n)^2)という正規分布に近づくことも示されています。

1. 松本裕行・宮原孝夫　数理統計入門　学術図書出版社　57~58ページ

さて母集団は正規分布だったとして話を続けると、標準偏差がσだったのが、標本の分布では、標準偏差はその√n分の１に小さくなるわけですね。母分散σ^2（もしくは母標準偏差σ）が既知であれば、

(標本Xの平均値－μ) / (σ/√n)が標準正規分布に従うという定理を利用して、区間推定ができます。標準正規分布の95%信頼区間は-1.96から1.96までの間なので、

-1.96 ≦（標本Xの平均値－母平均μ）/(σ/√n))≦　1.96

という不等式を立てることが出来ます。標本抽出をしたわけですから、上の不等式のなかの変数のうち標本Ｘの平均値、標本数nは既知です今、母標準偏差σも既知の場合を考えるので、未知数は母平均μだけです。よってμについて不等式を解けば、μの範囲（95%信頼区間）が求まるというわけです。

さて、母標準偏差σが既知ならこれでいいのですが、一般的には母標準偏差σが未知であることのほうが多いでしょう。それでも母平均μを推定したいというのが、課せられた問題なわけです。じゃあどうするのか？単純に考えると、わからないものは仕方がないから近いもので代用すればいいんじゃね？という発想があります。つまり母標準偏差σ（未知）のところに標本標準偏差s（既知）を入れてしまえというわけですね。

1. 小島寛之 完全独習 統計学入門 182ページ

しかしそれではあまり正確ではありません。nが大きければsはσにより近づくでしょうからいいかもしれませんが、通常何かを観察するときに標本数を大きくすることはできませんので、σのかわりにsを使うのは都合が悪いのです。仕事で統計解析を使っているが、正確な分析ができなくて困っていたゴセットさん。いい分析手法が存在しなかったので、ついに自分で編み出してしまったのです。賢い！

t分布（統計量Ｔ）を発見したゴセットさんは、μは含むがσは含まないようなうまい統計量を考えだしました。それが統計量Ｔであり、Ｔが従う分布というものも見つけだしました。

T = (標本Xの平均値－μ) /(s/√(n-1))

上で示した　(標本Xの平均値－μ) / (σ/√n)　の式にちょっと似ていますが、ちょっと違います。

σのところがsに置き換わっていますが、nもn-1になっています。そしてこのＴという量は、t分布という分布に従うのです。t分布の形は正規分布によくにていますが同じではありません。ただしnが大きくなれば、正規分布に近づきn無限大の極限で正規分布になるような分布です。

どうやって「μは含むがσは含まないようなうまい統計量」を見つけたのでしょうか？それは、σを含む、分布が既知の２つの統計量をそれぞれ分子と分母に持つような統計量を考えたのでした。分子と分母の両方にσが現れるのでそれらは約分されて消えてくれるというわけです。

1. 小島寛之 完全独習 統計学入門 185ページ

χ2乗分布は、標準正規分布する確率変数を例えば3個取り出して

Ｘ = x1^2 + x2^2 + x3^3 という2乗和をつくったときにXが従う分布です。

自由度は取り出した変数の数で、今の場合３になります。さてこの手順を10000回繰り返して得られる10000個の2乗和がどんな分布を示すかヒストグラムを書いてみますと、

のようになります。なおヒストグラムはpython3で描きました。python3のコードはChatGPT-3.5に作ってもらいました。

上の図が自由度３のχ2乗分布ですが、自由度が１，２，３，４，５，‥とかわったときに分布の形はどう変わるでしょうか。試しに描いてみます。

こんな感じになります。自由度10まで描きました。縦軸はデータ数が10000個のときの度数です。データ数で除算して相対度数で表示すれば、

となります。自由度が大きくなるほどベルシェープ（正規分布）の形に近づいているように見えます。試しに自由度1000にして、サンプル数100000個のヒストグラムを描いてみます。

どうやらこれは正規分布に近い形ですね。今の場合自由度＝1000ですが、それが平均値になっているようです。さらに自由度10000にしてみると（サンプル数100000個）、

これくらい自由度を大きくすると、綺麗に左右対称になりました。

自由度kが十分に大きいときカイ二乗分布XはN(k,2k)に収束する

（【統計学】カイ二乗分布の正規近似　自由度が無限大のときのカイ二乗統計量 2022年12月23日　ウサギさんの統計学サロン）

やっぱりそうなんですね。プログラムでいろいろ描いてやると、こういったことが簡単にわかって面白いです。プログラミングは、勉強の道具として最高だと思います。自分はプログラミングはほとんどできないのですが、ゼロからこういったコードを書ける必要がもはや全くなくなりました。生成AIの代表格であるChatGPTさまさまです。「こんなことをしてくれるコードをちょうだい。」と投げるだけで、（多くの場合）完全に動くコードを返してもらえます。凄い時代が来たものです。

今は標準正規分布から変数を取り出しましたが、「標準」でない正規分布N(μ, σ^2)の場合はどうすればよいかというと、X-μ / σ という変数を考えれば、これは標準正規分布に従うので、X-μ / σ 　の2乗和がχ2乗分布に従うことになります。