ARO：Academic Research Organization（アカデミック臨床研究機関）

ＡＲＯの定義や使われ方は、状況に応じて狭かったり広かったりするようです。

ARO（AcademicResearchOrganization）大学や研究機関での研究を臨床研究（主に臨床試験や医師主導治験）として適切に実施できるように支援する組織（ARO-CRC 教育ツール 解説書）

 

Academic Research Organization （ARO）の定義　（新日本科学用語集）

• 大学・研究所等のアカデミアにおいて臨床試験を推進、支援する組織
• 大学（アカデミア）の有する多くの専門性や特徴を活用し、治験を収益事業として行う組 織

（臨床研究中核病院における支援機能研究者からみたARO機能の活用）

 

ARO：Academic Research Organizationの略。研究機関や医療機関等を有する大学等がその機能を活用して、医薬品開発等を含め、臨床研究・非臨床研究を支援する組織をいう。（ＡＭＥＤ）

 

ARO の説明を求められた時に CRO のアカデミック版であるとの回答は簡便であるが正確ではなく，実際にはシーズ（基礎技術）探索，ファンド獲得から臨床試験モニタリング，総括報告書作成等，およそ基礎技術から医薬品・医療機器・再生医療等製品を実用化する上で必要なあらゆるプロセスを受け持っている．（Academic Research Organization の役割　日本臨床外科学会雑誌 77 巻）

ARO協議会

ARO協議会法人学術会員：

1. 北海道臨床開発機構  (HTR) （北海道大学、札幌医科大学、旭川医科大学）HTRは、大学や企業などの研究部門等から生まれるライフサイエンス分野のシーズ研究を対象に、医薬品・医療機器・体外診断薬等の早期実用化を目指した臨床試験等の支援を行う研究組織です。
2. 東北大学
3. 群馬大学
4. 筑波大学
5. 千葉大学
6. 東京大学
7. 国立がん研究センター　ARO機能の紹介（2016）
8. 慶應義塾大学
9. がん研究会有明病院
10. 順天堂　順天堂AROの支援内容　国内外の研究者の皆様に対し、臨床研究・治験をトータルサポート
11. 名古屋大学
12. 国立病院機構 名古屋医療センター
13. 京都大学
14. 大阪大学
15. 神戸医療産業都市推進機構
16. 岡山大学
17. 九州大学
18. 長崎大学

未病とは

未病（みびょう）という言葉をたまに見かけます。自分はてっきり未だ病気になっていない健康な状態のことかと思っていたのですが、違いました。まだ病気じゃないけどちょっと自覚症状がある状態だったり、逆に自覚症状はないけど検査の数値が少し異常だったりする状態だそうです。

未病という言葉の由来

2000年以上も前に書かれた中国の書物『黄帝内経素問』（こうていだいけいそもん）の中に「聖人は未病を治す」という言葉があるそうで、「未病」という言葉は2000年前からあったのですね。

参考

1. https://www.kirindo.co.jp/business/mibyou/index.shtml
2. http://www.kagoshima.med.or.jp/people/topic/H17/198.htm

統計のことでわからないことがあるとグーグル検索して、わかりやすい解説記事を探して読むのが日常になっていますが、わかりやすい記事でよく訪れるのが【我楽多頓陳館】というサイト内の記事です。サイト運営者はサイトの自己紹介ページによれば杉本典夫さんという方で統計の教科書を何冊も書いていらしたので、さっそく図書館で借りました。期待に違わずというか期待以上にわかりやすい説明が読めました。

自分は仕事がら理系の教科書をいろいろと読みますが、この著作ほど頭に入りやすい説明をしてくれるものは本当になかなかありません。読みながら、なぜこの説明はこんなにわかりやすくてしっくりくるのだろうと考えながら読んでしまいます。

杉本典夫　著『医学・薬学・生命科学を学ぶ人のための　統計学入門　基礎の基礎からデータ解析の実際まで』は、統計学ってどんな学問？というレベルの初心者から読める教科書です。自分のように多少、統計学検定を仕事で使ってきた人間でも、統計の概念を再確認するのにちょうどいい本だと思いました。

1. プレアデス出版

誤植

出版社のサイトをみても誤植表はないようです。気づいたことをメモしておきます。

1. 13ページ　図1.4　SE (Standard mean of error)　ではなく、　SD　のはず。本文中に標準偏差(Standard deviation）と書いているので。

ハザードとは

統計用語集（https://bellcurve.jp/）にハザードの定義式がありました。いわく、

h(t) = \(\lim_{\Delta t \rightarrow 0+} \frac{P(t \leq T < t + \Delta t | t \leq T)}{\Delta t}\)

ハザードは時間とともに死亡者が増えていく現象を記載するときの概念で、言葉で説明するなら、ある時刻における瞬間死亡率という意味だそうです。上の式で、Pは条件付き確率です。定義式だけだと何のことかよくわからないので、もう少し丁寧な説明を探すと、ai-trend.jpにありました。このサイトの説明は数式が出てきますがとても丁寧でわかりやすい。わかりにくい統計の内容をネットで検索してわかりやすい説明に出会うと、たいていその記事はこの会社のサイトだったりします。

Tは生存期間。被験者が時間ｔまでには死亡している確率は、確率密度関数をf(t)とすれば、

F(t)=P(T<t)=∫f(u)du　（0からｔまでの積分）

生きている確率すなわち生存確率S(t) = P(T>=t)は、

S(t) = 1 – F(t)

P(T>=t)の意味は、確率変数Tがｔ以上である確率ということです。

確率変数TがT＞＝ｔという条件のもと（すなわち、時刻ｔまでは生存していたという条件のもと）

t=<T < t + dt 　という値を取る確率P(t=< T < t+dt | T >=t)を考えて、これを時間dtで割った、瞬間確率を考えます。このdtを0に近づけたものがハザード関数h(t)の定義になります。

樹状細胞というのは風変わりな名前で、高校で生物をやらなかった自分には全く馴染みがない細胞の種類でしたが、実は免疫系において非常に重要な役割を担います。当然、高校の生物の免疫の授業でも登場するようです。

1. 高校生物基礎　免疫ｂｙ　池田博明
2. 樹状細胞 単球から分化。食作用だけでなく，抗原提示を行います。（22 免疫のしくみ　 第 3 章　生物の体内環境の維持　旺文社）
3. 5分でわかる！自然免疫(先天性免疫)　高校生基　トライ　動画付き
4. 高等学校理科 生物基礎/免疫　WIKIBOOKS

ちなみに神経細胞には樹状突起と呼ばれる、他の神経細胞からの入力を受ける部分がありますが、それと免疫細胞である樹状細胞とはなんの関係もありません。細胞の形態が樹状であるという点が共通していて、どちらにも樹状という言葉が用いられただけです。

自分が免疫学の教科書を初めて読んで、樹状細胞の役割を知ったときは、その出来過ぎた話に「ほんとかよ！？」と驚きました。そんな巧妙なことが起きているなんて、というわけです。自然免疫と獲得免疫をつなぐポジションにいるというのも、なんとも魅力的なストーリーです。

樹状細胞は体内に入ってきた異物を食べて無毒化する「食細胞」であると同時に、その異物を分解した一部を抗原として提示する「抗原提示細胞」としての働きも持っています。前者は「自然免疫」と呼ばれる機構であり、後者は「獲得免疫」と呼ばれる機構ですので、自然免疫と獲得免疫の両方において重要な役割をする、さらには、自然免疫と獲得免疫とを結びつけるポジショニングをとっているキープレーヤーと言えます。

樹木の枝のような突起を持っているので、樹状という名前が付けられました。樹状細胞は食細胞の仲間ですが、体に侵入した病原体を排除するしくみである適応免疫がスタートする際の、きっかけとなる免疫細胞です。いわば、自然免疫と適応免疫とを結び付けて、橋渡しをする、要の役割を担った細胞です。（第26回 適応免疫 (1) ～細胞性免疫～ 生物基礎監修：東京都立八王子東高等学校教諭 長尾 嘉崇 NHK高校講座　生物基礎）

大学レベル、研究レベルになると、シグナリングに使われる分子が多数登場して、話がかなりややこしくなります。高校生物の免疫の話は細かいことを全部端折っていたようです。

樹状細胞は、病原体侵入に素早く応答してサイトカインやケモカインを産生することにより自然免疫に関わると同時に、代表的な抗原提示細胞として侵入した異物の情報をT細胞に提示しエフェクター化を促すことによって獲得免疫の方向性を制御する役割を担っています。（Chiharu Nishiyama Laboratory　東京理科大学）

COVID-19の予防のため新型コロナウイルスのワクチン接種が徐々に日本でも始まっています。日本で今接種されているのはRNAワクチンという非常に新しい種類のワクチンです。抗原となるのはタンパク質ですが、その蛋白質を直接ワクチンとせずに、タンパク質をつくるためのRNAを接種して、体のなかで蛋白質を作らせようという発想です。

ワクチン接種は筋肉注射であることが多いようですが、では一体筋肉に注射されたRNAはその後どの細胞に取り込まれて、どの細胞がＲＮＡから蛋白質に翻訳するのでしょうか。また、その翻訳された蛋白質はその後どうやって抗原として働くのでしょうか。

ＲＮＡワクチンのニュース記事は非常に多いのですが、ＲＮＡワクチンが働くメカニズムについてはあまり詳細に書いていないので、調べてみました。

樹状細胞（Dendritic Cells; DCｓ）によるＲＮＡワクチンの取り込み

筋肉にＲＮＡを注射したからといって、筋肉細胞にＲＮＡが取り込まれて蛋白質に翻訳されるというシナリオとも限らないようです。

 RNA, on the other hand, is readily taken up and expressed by DC, making it an alternative vaccine candidate.  (DNA and Cell BiologyVol. 21, No. 12 RNA Based Vaccines Georgetta Cannon and Drew Weissman Published Online:6 Jul 2004https://doi.org/10.1089/104454902762053882)

上の論文では、抗原提示細胞である樹状細胞に取り込まれると解説されていました。しかし、注射したその場所の組織の細胞にも取り込まれるのではないの？（筋肉注射であれば、筋肉の細胞）と思ったのですが、文献をいろいろ調べていたら、その可能性をはっきり説明した論文がありました。

mRNA vaccination leads to adaptive immunity via several possible pathways: (1) transfection of somatic cells, such as muscle cells and epidermal cells, (2) transfection of tissue-resident immune cells at the injection sites, and (3) transfection of immune cells in the secondary lymphoid tissues, including lymph nodes (LNs) and the spleen (Fig. 2). mRNA vaccines administered by parental routes, such as intradermal, intramuscular, and subcutaneous injections, can transfect non-immune cells near the injection sites [60,61].　‥　mRNA vaccines can also transfect tissue-resident immune cells, mostly APCs, such as DCs and macrophages [63]. (Advanced Drug Delivery Reviews Volume 170, March 2021, Pages 83-112 Self-assembled mRNA vaccines)

筋肉の細胞が発現するの？という自分の疑問は別に的外れなものではなかったようで安心しました。しかし免疫応答が起きるためには、抗原提示細胞が抗原をT細胞に提示する必要があるので、もし筋細胞が蛋白質をつくったとしたら、その後どうやってそれが樹状細胞のような抗原提示細胞に提示されることになるのか？が謎として残ります。

1. 抗原提示細胞（ウィキペディア）プロフェッショナルな抗原提示細胞には以下の3種類の細胞が含まれる[1]。樹状細胞、単球・マクロファージ、B細胞
2. 樹状細胞による抗原提示　岡山大学　樹状細胞は、生体に侵入した細菌やウイルスなどの病原体を取り込み、それらを免疫応答の司令塔であるT細胞へと提示することで、病原体に対する特異的な免疫応答を誘導します。

それが謎だということをはっきり書いた論文がありました。通常の免疫学の知識だと樹状細胞が抗原提示細胞として良く働くわけで、筋細胞じゃだめでしょうと思うところですが、筋細胞も抗原提示細胞となりうるのか（免疫応答を引き起こせるのか）という問題設定が、下の論文です。

To date, no evidence of in vivo transfection of antigen‐presenting cells (APCs) by the SAM vectors has been reported, while the antigen expression has been shown to occur mostly in the muscle fibres after administration with a lipid‐based delivery system,41 leading to the question of whether somatic muscle cells are able to prime CD8 T cells.（CD8 T‐cell priming upon mRNA vaccination is restricted to bone‐marrow‐derived antigen‐presenting cells and may involve antigen transfer from myocytes　First published: 14 July 2015 https://doi.org/10.1111/imm.12505）

上の論文は2015年でもうちょっと古くなりかけですが、最近のレビュー論文を見てみます。下の論文は図解して、筋肉注射、皮下注射などいろいろな注射のパターンでどの細胞にRNAワクチンが取り込まれるのかという可能性を解説しています。

Intramuscular (IM) injection delivers the vaccine into muscles, a deeper tissue under the dermal and subcutaneous layer (Fig. 1c). Muscles contain a large network of blood vessels that can help recruit and recirculate different types of immune cells, such as the infiltrating APCs, to the injection site (Liang et al. 2017). A recent study indicated that after IM injection of LNPs-encapsulated mRNA, the radiolabeled mRNA was detected at the site of injection and draining lymph node for at least 28 h (Lindsay et al. 2019). Detailed flow cytometry analysis showed that APCs in muscle as well as APCs and B cells in draining lymph nodes contained the radiolabeled mRNA (Lindsay et al. 2019). (Formulation and Delivery Technologies for mRNA Vaccines　First Online: 02 June 2020)

RNAは筋肉の細胞に取り込まれるがそれだけでなくAPCにも取り込まれるようです。

1. Published: 01 April 2019 Visualization of early events in mRNA vaccine delivery in non-human primates via PET–CT and near-infrared imaging　Nature Biomedical Engineering volume 3, pages371–380(2019)

抗原提示能はおいておいて、どの細胞に取り込まれるのかという答えに関していえば、いろいろな細胞ということのようです。

Both the Pfizer/BioNTech and Moderna vaccines are being given i.m., so if you’d like to know what parts of your body are producing the coronavirus Spike protein antigen, the answer seems to be the muscle tissue at the site of injection, the lymphatic tissue downstream in your armpit on that side, your spleen, and (for the first day or two) your liver. (COVID-19 mRNA Vaccines: What Happens By Derek Lowe 21 January, 2021)

結局、複数の可能性がそのまま残っているようです。筋肉に注射するので筋肉の細胞に取り込まれるのは確かだが、樹状細胞にも取り込まれる。樹状細胞は抗原提示細胞なのでT細胞に抗原を提示して、免役応答が引き起こされる。筋細胞が取り込んだものに関しては、筋細胞が抗原提示を行うのか、あるいはよくわからないメカニズムでそれが樹状細胞に渡されるのか、はあまりはっきりしないように思えます。非常に基本的なことがらなのに、なんだかはっきりしていない印象です。下のレビュー論文でも、3つの可能性を挙げています。本当に混沌としていますね。こんな基本的なことなのに決着がついていないようです。

Efficient targeting of professional APCs by mRNA vaccines may be one mechanism by which vaccine-specific responses are generated. Mouse studies have demonstrated that direct targeting of dendritic cells (DC) by mRNA was necessary for the induction of antigen-specific T cells [25]. However, direct transfection of APCs has also been proposed to not be required as the antigen can also be produced by muscle cells and further taken up by APCs [26]. In addition, cells that have endocytosed mRNA in LNPs have been shown to secrete extracellular vesicles containing the mRNA which may be an alternative mechanism for delivering mRNA between cells and result in protein translation [27].　（Cagigi, A.; Loré, K. Immune Responses Induced by mRNA Vaccination in Mice, Monkeys and Humans.Vaccines2021,9, 61.）

severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) ワクチンの開発に関する論文

1. COVID-19 vaccine BNT162b1 elicits human antibody and TH1 T cell responses Ugur Sahin, Alexander Muik, […]Özlem Türeci Nature volume 586, pages594–599(2020). Published: 30 September 2020

RNAワクチンに関するレビュー論文

1. mRNA Vaccine Era—Mechanisms, Drug Platform and Clinical Prospection Published: 9 September 2020　International Journal of Molecular Sciences Review

1. 臨床研究実施計画・研究概要公開システム Japan Registry of Clinical Trials
2. 認定臨床研究審査委員会で承認された臨床研究に係る先進医療Bの迅速審査の対象となる認定臨床研究審査委員会一覧（令和２年11月１日時点）
3. 認定臨床研究審査委員会一覧　平成30年5月30日現在

臨床研究法・特定臨床研究

第二条　この法律において「臨床研究」とは、医薬品等を人に対して用いることにより、当該医薬品等の有効性又は安全性を明らかにする研究（当該研究のうち、当該医薬品等の有効性又は安全性についての試験が、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律（昭和三十五年法律第百四十五号。以下この条において「医薬品医療機器等法」という。）第八十条の二第二項に規定する治験に該当するものその他厚生労働省令で定めるものを除く。）をいう。

２　この法律において「特定臨床研究」とは、臨床研究のうち、次のいずれかに該当するものをいう。

(以下、割愛　　転載元：　臨床研究法 平成二十九年法律第十六号 e-gov）

1. 臨床研究法 平成二十九年法律第十六号 e-gov

ベルモントレポート

1. ベルモントレポート　1979年

ヘルシンキ宣言

1. ヘルシンキ宣言 人間を対象とする医学研究の倫理的原則 1964 年 6 月

ニュルンベルク要綱

1. ニュルンベルク要綱　1947年

飯塚病院循環器内科 後期研修の魅力 2014/05/30  IIZUKAHospital

 

大学の医師には、トレーニング中の段階にいる医師たちの呼称として、レジデント、シニア・レジデント、研修医などと言った言葉があります。レジデントって研修医のことじゃなかったの？と頭が混乱してしまったため、ここで一度誰が何と呼ばれているのかを整理しておきたいと思いました。そのためには、大学で医師がどのようにトレーニングを受けるのかと合わせて理解するのが早道です。

医師になるためには大学の医学部を卒業し、医師国家試験に合格しなければなりません。国家試験に合格すれば医師として実際に働けるというものでもなくて、やはり医師としての訓練を受ける期間があります。医学部卒業後、2年間は「初期臨床研修」の期間です。この時期はまだ専門が決まっていなくて、いろいろな診療科をローテーションするようです。そして、初期臨床研修が終わったあとに、専門を決めて「後期臨床研修」を行います。

初期臨床研修を行っている医師が、初期研修医、研修医、ジュニア・レジデント、などと呼ばれるようです。
後期臨床研修を行っている医師が、後期研修医、後期専門研修医、レジデント、シニア・レジデントなどと呼ばれるようです。

レジデントという言葉は、研修医という意味だと思いますが、英語＝日本語とはなっておらず、使い分けがあるということのようです。インターンという言葉もありますが、これはアメリカで研修1年目の医師を指す言葉だそう。同じ一つの実体に対して、様々な呼称がごちゃまぜで使われているんですね。

レジデントとは

一般的には初期臨床研修修了後（経験年数3年目以降）に専門研修を行っている医師のことをさすことが多いと思います。（滋賀県立小児保健医療センター）

 

初期臨床研修医はジュニアレジデント、初期レジデント、スーパーローテーターなどと呼ばれ、それ以降に専門科での研修を行うものを単にレジデントと呼んだり、後期研修医、後期レジデント、シニアレジデント、専攻医などと呼ばれています。（滋賀県立小児保健医療センター）

若手医師の呼び名に関する不統一

上記の説明が一般的かと思いきや、病院によっては呼称が異なる使い方をされている例があるようです。

「レジデント」は「研修医」とほぼ同じニュアンスの、曖昧な言葉です。つまり、「初期研修医」のことを「レジデント」と呼ぶところもあれば、それ以後も「レジデント」と呼ぶところもあります。ややこしいことに、卒後2年目以内を「臨床研修医」、3年目以降を「レジデント」と呼ぶ病院もあります。このケースでは「レジデント」＝「フェロー」ということになります。とにかく若手医師であることは確かですが、その定義は病院によって様々です。（若手医師の呼び方｜フェローと研修医、レジデントの意味の違いとは？2018年3月11日2018年11月16日　外科医の視点）

参考

1. 研修医、レジデント、インターンの使い分けについて　医学教育2007
2. シニアレジデント（後期専門研修医）募集要項　群馬大学医学部付属病院臨床研修センター

舞踏病とは

自分の意志で抑制できない，急速かつ不規則で不調和な不随意運動が，体の一部または全部の筋肉に起こるもので，患者の歩行が舞踏のようにみえるのでこの名がある（英名choreaはギリシア語でコロスの舞踏を意味するchoreiaに由来する）。（エキサイト辞書）

症例報告

1. 右内頸動脈狭窄により hemichorea を生じた 1 例　臨床神経学 59 巻 8 号（2019：8）Key words： 片側舞踏運動，内頸動脈狭窄，頸動脈内膜剝離術