基礎生物学の研究をやっているときには、研究のデザインをわざわざ考える必要もなかったのですが、臨床研究の場合には、人を対象とするため研究のデザインにはいろいろな制約が生じることになり、典型的な研究の型というものが存在します。臨床研究は大きく２つにわけるなら、介入研究と観察研究に分けられます。基礎生物学の研究は、あえていうならほとんどが介入研究だったということになるでしょう。つまり実験動物を「対照群」と「実験群」とに分けて薬剤の効果を調べたり、遺伝子を破壊した効果を調べたりしていたわけです。ヒトを対象とする研究に比べれば動物を使った場合に倫理的な問題がほとんどないため、介入研究が一般的だったわけです。もちろん、ウニの発生をひたすら観察するといった、「観察研究」も当然あるわけですが、現代の生命科学研究ではメカニズムを調べないとなかなか良い研究だとみなされないため、マイナーな存在になっていると思います。
余談はさておき、臨床研究の種類を纏めておきます。研究のテーマから考えるか、研究のデザインから考えるか、どちらかといえば、まずは研究のテーマありきでしょう。日常の診療から生まれた素朴な疑問すなわちクリニカル・クエスチョンを、研究の対象となりえるような構造化されたリサーチ・クエスチョンにする際に、研究のデザインを考えることになります。
臨床研究の場合、研究テーマはいくつかのパターンに大きく分けて考えることができます。まずひとつは、「要因」と「アウトカム」との関係を調べること。例えば、何が原因で病気になるのか、予後予測因子が何か、といったことです。もうひとつが、治療や予防法の効果を調べること。どっちの治療が優れているのか、といったことです。臨床の目的がそもそも、病気の原因を知り、その治療法を考えることなので、この２つがメジャーな研究テーマになります。そのほかには、病気や診療の実態を調べる「記述研究」があります。例えば、川崎病を発見した川崎博士の症例報告は、このジャンルに分類されます。
- Infantile Acute febrile Muco-cutaneous lymph node syndrome: clinical observations of 50 cases. [英文抄録付き日本語論文] Jpn. J. Allerg. 1967; 16: 178–222. 英訳版 Pediatr Infect Dis J, 2002; 21(11):1–38(PDF)
また、診断法を評価する研究というものもあります。要因とアウトカムとの関係を調べる研究のデザインとしては、コホート研究（前向きコホート研究、後ろ向きコホート研究）が王道ですが、横断研究や症例対照研究も使われます。治療や予防法の効果を調べる研究は、介入研究が王道ですが、コホート研究も使われます。
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記述研究 |
横断研究 |
コホート研究 |
症例対照研究 |
介入研究 |
| 病気や診療の実態 |
〇 |
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| 要因とアウトカムとの関係 |
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〇 |
〇 |
〇 |
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| 治療・予防法の効果 |
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〇 |
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〇 |
| 診断法の評価 |
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〇 |
〇 |
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〇 |
（参考：福原俊一『臨床研究の道標第2版下巻50ページ』
さて、研究の目的が決まったら次に研究のデザインを考えるわけですが、研究の型は上の表のようにいくつかに分類されており、その分類の基準となるのは、「介入」の有無（介入研究か観察研究科）、「比較対照」の有無（分析的観察研究か記述研究か）、要因とアウトカムを一度に測るのか（横断研究）、時間的に異なるのか（縦断研究）。縦断研究の場合には、研究を始める時点でアウトカムが生じているか（後ろ向き研究）、それともこれからアウトカムが発生するのか（前向き研究）が分類のポイントになります。
- 福原俊一『臨床研究の道標第2版下巻』18ページ図５－１
研究の流れ
- Identification of research problem
- Carrying out a literature review
- Formulating the research question / research objective
- Proposal writing
- Institutional Review Board (IRB) approval and ethical consideration
- Data collection
- Data entry, cleaning, and management
- Data analyses
- Research dissemination
参考：INTRODUCTION TO CLINICAL RESEARCH FOR RESIDENTS 103 page PDF
臨床研究は、「介入」の有無により、介入研究（実験研究）と観察研究に大別されます。
介入研究
介入という言葉は、日常用語の意味、医師が良く使う意味、臨床研究の分類のために定義された意味の３つくらいの意味があるので注意を要します。日常用語としての「介入」は、割って入って何かをやることです。アメリカがベトナムに軍事介入した結果、ベトナム戦争が起きたといった具合です。医師が日常用語として使う「介入」は、患者に対して治療行為を行うことです。例えば、リハビリテーション治療介入を行ったり。そして3つ目が、臨床研究の分類としての介入研究です。「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」では次のように定義されています。
介入とは：
研究目的で，人の健康に関する様々な事象に影響を与える要因（健康の保持増進につながる行動，傷病の予防，診断や治療のための投薬・検査等）を制御する行為を行うこと．また，研究目的で実施される「通常の診療を超える医療行為」も含まれる．日本腹部救急医学会）
この定義の前半部分は、傷病の治療方法，診断方法，予防方法，その他の研究対象者の健康に影響を与える要因に関して，作為又は無作為の割付けを行うことなどが含まれます。つまり、対照群と実験群とに分けて何かすればそれはすなわち介入というわけです。対照群を設けず単一群（シングルアーム）に特定の治療方法を割り付ける臨床研究も介入研究とみなされることになっています。
- 日本外科学会学術集会への演題応募における倫理的手続きに関するQ&A【令和元年7月9日改訂版】
- ＜介入の意味＞ 介入になる場合：対照群の無い単一群（シングルアーム）に特定の治療方法、予防方法など対象者の健康に影響を与えると考えられる要因を設定する場合も含まれます。 “通常の診療を超える医療行為”に該当しない場合でも、研究目的で他の治療方法の選択を制約するか、研究計画書に基づいて作為又は無作為の割り付けを行うなど“制御”すれば「介入」 介入にならない場合：、研究目的で、診断及び治療のための投薬や検査等に関して“制御”することなく、その転帰や予後等の診療情報を収集するのみであれば、前向き（プロスペクティブ）に実施する場合も含めて「介入」を伴わない研究、すなわち観察研究
通常の診療を超える医療行為とは、
通常の診療を超える医療行為とは：
未承認医薬品や未承認医療機器の使用，既承認医薬品・医療機器の承認等の範囲（効能・効果，用法，用量等）を超える使用，その他に医療保険の適応となっていない新規の医療行為を指す．即ち，既承認医薬品や既承認医療機器の適応外使用，医薬品の過量投与が含まれる．（日本腹部救急医学会）
つまり、臨床現場での日常会話で、「治療介入」という言葉がありますが、別に、手術したからといって必ずしも介入とはならないわけです。通常の診療の範囲での手術であって、患者ごとに割付け（手術のあり、なし）などをしていないのであれば、その患者さんの経過についての研究を前向きに行ったとしても、介入研究とは呼ばないことになります。
侵襲を伴う研究
研究のデザインとは趣旨がズレますが、「介入研究」と「侵襲を伴う研究」の定義や区別は、「特定臨床研究」に該当するかどうかや、インフォームドコンセントの取り方などにも影響する重要なことなので、侵襲とは何かを理解することも大事です。
侵襲の定義：
あくまで研究目的で行われる，穿刺，切開，薬物投与，放射線照射，心的外傷に触れる質問等によって，研究対象者の身体又は精神に傷害又は負担が生じること（日本消化器病学会）
「軽微な侵襲」の例：
- 研究目的のみの少量の採血（ただし、年齢や体格によっては少量でも侵襲になり得る）
- 研究目的で実施する単純Ｘ線撮影
- 造影剤を使用しないMRI 検査（ただし、小児や妊婦においては画像検査そのものが侵襲に相当する可能性がある
- 診療目的での穿刺，切開，採血等に、研究目的で採取量を上乗せすること
- 研究倫理Guide No.3 Oct 2009 侵襲性を有する研究とは何か 「侵襲」の2つの意味
介入研究と侵襲を伴う研究との違い
侵襲を伴う研究が全て介入研究というわけではありません。侵襲＋ー、介入＋ーの組み合わせで、4通りがあります。
特定臨床研究
「臨床研究法」の対象となる研究は、「特定臨床研究」と呼ばれます。特定臨床研究に該当するかどうかの判断は、臨床研究法の対象となるかどうかにかかわるため大事です。特定臨床研究とは、介入研究の中でも特に、
特定臨床研究とは：
「医薬品等を人に対して用いることにより，当該医薬品等の有効性又は安全性を明らかにする研究」であり，「医薬品等製造販業者又はその特殊関係者から研究資金等の提供を受けて実施する臨床研究」または「未承認又は適応外の医薬品等を用いて実施する臨床研究」のいずれかに該当する研究（臨床研究の実践知 [第15回] 臨床研究法の適用範囲と特定臨床研究の流れ 連載 有吉 恵介 医学界新聞）
と定められています。
観察研究は、比較のための対照の有無により、分析的観察研究と記述研究とに分類されます。分析的観察研究はさらに、暴露とアウトカムを観察するタイミングにずれがあるかどうかで横断研究（同時に観察）と縦断研究（暴露とアウトカムの間には時間的な距離がある）に分かれます。横断研究の場合は、暴露とみなした因子とアウトカムとみなした因子の間に因果関係があるかどうかはわかりません。因果関係が予想の逆ということもあり得ます。
- 「侵襲」「介入」の例
RCT ランダム化比較試験
臨床試験ではRCTが一番強いエビデンスだと言われています。RCTというと仰々しいですが、動物実験など基礎系の生物実験をやる身としては、自分が今までやっていた普通の実験がまさにＲＣＴということになりましょう。対象がヒトじゃないだけで。
RＣＴの場合にはＣＯＮＳＯＲＴという文書にまとめられた指針を守ることが大事です。
- CONSORT 2010声明ランダム化並行群間比較試験報告のための最新版ガイドライン
RCTの短所
RCT(ランダム化比較試験）が、ゴールドスタンダード（黄金律）として持ち上げられるのですが、実際にはRCTにも欠点があります。それは患者を組み入れる基準が厳格なため、ある特定の患者群における結果でしかなく、実際にリアワールドにおいて多様な臨床像を示す患者さんたちにそのまま当てはまるかどうかはわかないという点です。言い換えるなら、「外的妥当性」が低いのがRCTの短所であるともいえます。RCTが行われたからおしまいとはならず、RCTの結果を踏まえてリアルワールドデータを用いた研究によるエビデンスの構築が望まれるのです。例えば、糖尿病治療薬SGLT2阻害薬が腎保護作用を持つという結論がRCTにより得られましたが、その後、リアルワールドデータ（RWD)においてもそれが確かめられました。つまり、RCTとRWDは互いを補完する関係にある研究デザインだと言えます。
観察研究
観察研究というのは、臨床研究を大きく2つに分けた場合のタイプのうちの１つで、介入研究と観察研究というくくりになります。
観察研究を行う場合の指針としてSTROBEというものが制定されています。STROBEとは、 Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiologyの略です。
多くの医学研究は観察研究である。（中略）臨床専門の学術雑誌に掲載された論文のうち約10分の9は、観察研究による研究を記したものである。
（観察的疫学研究報告の質改善（STROBE)のための声明：解説と詳細）
- 観察的疫学研究報告の質改善（STROBE）のための声明：解説と詳細 原文は英文ですが、それの全訳および解説です。
- 疫学における観察研究の報告の強化（STROBE声明）：観察研究の報告に関するガイドライン
横断研究
「横断研究」という研究デザインでは因果関係がわからないことを納得するために、身近な例を考えてみましょう。本か何かで例に挙げられていたのですが、テレビを近くで見ている人は目が悪くなるという仮説を考えます。横断研究により、テレビを近くで見ているかどうかと、目が悪いかどうかを調べたとしましょう。その結果、確かに眼が悪い人ほどテレビを近くで見ていたとという結果が得られたとします。しかしこの結果の解釈は、目が悪いからやむを得ずテレビに近づいてみていたのか、それとも、テレビを近くで見ていた結果として目が悪くなったのかは全くわかりません。
縦断研究
暴露群と非暴露群とを一定期間観察して、アウトカムの有無を調べるものを、縦断研究の中でも特にコホート研究といいます。コホートというのはある特徴・条件を満たす集団のことです。コホート研究は「前向き」コホート研究が多いため、単にコホート研究というと前向きコホート研究のことを指すような言葉遣いがなされることが多いようです。しかし実際には、後ろ向きコホート研究というものも存在します。
- コホート研究 cohort study
- Introduction to study designs – cohort studies
- What is a cohort study in medical research? Medical News Today
- Indian J Dermatol. 2016 Jan-Feb; 61(1): 21–25. doi: 10.4103/0019-5154.174011 PMCID: PMC4763690 PMID: 26955090 Methodology Series Module 1: Cohort Studies Maninder Singh Setia
- ケースコホート研究の理論と統計手法野間 久史 統計数理（2014）第62巻第1号25–44c©2014統計数理研究所
- サンプリングとコホート研究，ケース・コントロール研究 企画／コホート研究とケース・コントロール研究―研究デザインの最近の動向― 薬剤疫学Jpn J Pharmacoepidemiol,18�2� Dec 2013：95
前向き研究と後向き研究の言葉の定義
研究の起点が過去のものを後ろ向き研究と呼びます。
前向きと後向きの違いは、研究対象となる患者の観察が始まった時点（起点）の違いだけである（図４－４）。（『できる！臨床研究 最短攻略50の鉄則』康永秀生 著 60ページ）
教科書によってはやや異なる言葉遣いで説明しています。
「前向き」と「後ろ向き」の違いは、研究を始めた段階ですでに結果が起きているか否かだよ。（『ゼロからはじめる 臨床研究論文の読み方 浦島充佳 編著』40ページ）
つまりは暴露もイベントも過去と考えれば良いのでしょう。
前向き、後ろ向きの用語の意味の混乱
前向きといえば前向きコホート研究であったり、後ろ向きといえば、症例対照研究を指すつもりで使われることがあります。しかし厳格に言えば、コホート研究にも前向きと後ろ向きの２者があり、症例対照研究であっても2通りあります。そのため、これらの言葉が使われているときには、何を指しているのかを意識する必要があります。
われわれは研究を単純に「前向き（prospective）」とか「後ろ向き（retrospective）」と呼ぶことを勧めない。なぜなら、これらの用語の定義が明確ではないからである。
第1の使われ方では、前向きという用語はコホート研究を意味し、後ろ向きという用語はケース・コントロール研究を意味する。
第2の使われ方は、前向きコホート研究と後ろ向きコホート研究の区別であり、研究のアイデアが出た時期とデータ収集のタイミングにより区別している。
第3の使われ方は、前向きケース・コントロール研究と後ろ向きのケース・コントロール研究の区別であり、ケースが選択された時点で関心のある曝露についてのデータが存在するかどうかにより区別している。これらの用語の使われ方に対して、コホート研究を記述する際には「
同時的（concurrent）」と「
歴史的（historical）」で代用しようという意見もある。STROBEでは「前向き」あるいは「後ろ向き」という用語は使わず、さらに、その代用である「同時的」や「歴史的」という用語も用いていない。われわれは、著者がこれらの用語を使う際にはいつでも、これらの用語をどのような意味で用いたのかを定義して用いることを推奨する。（
観察的疫学研究報告の質改善（STROBE）のための声明：解説と詳細）
後ろ向きコホート研究
たまに外科領域の臨床研究で、症例マッチングなどを行って2群間のアウトカムを比較する研究を「症例対照研究」と銘打って論文化しているモノもありますが、私の理解ではそのネーミングは誤りかと思います。その典型例がこの研究です。タイトルには、胃癌に対する腹腔鏡手術VS開腹手術の長期成績を比較したケースコントロール・ケースマッチド研究となっていますが、術式選択は「アウトカム」ではなく、要因です。要因の有り無し（腹腔鏡か開腹か）で症例をマッチさせて、アウトカムを比較するわけですから、これは過去起点コホート研究ということになります。（研究デザインの「型」smallaki1003.sakura.ne.jp）
始めて医師が臨床研究を行う場合のお勧めの研究デザインが、この後ろ向きコホート研究なんだそうです。
単刀直入に言います。先生個人が単一施設で行う研究デザインとしては
”2群比較の観察研究”
に的を絞って研究を行っていくのがよいと思います。（中略）さらに言うと、新規に患者さんをエントリーして今を起点として将来にわたってデータを取得していく前向き(prospective)研究ではなく、過去に遡って既にカルテに記載のあるデータを取得していく後ろ向き(retrospective)観察研究がより初学者向けでおススメです。
（原 正彦『臨床研究立ち上げから英語論文発表まで最速最短で行うための極意』2017年 金芳堂 41ページ）
- Terminology 101: Retrospective cohort study design. Apr 01, 2014 By Maher M. El-Masri, RN, PhD
- Retrospective cohort study From Wikipedia
- Literature Review: Observational Retrospective Cohort Studies
症例対照研究
症例対照研究とは、何かイベントが起った集団を「症例（ケース）」とし、同様にat riskな集団にも関わらずイベントが起らなかった集団を「対照（コントロール）」とし、そのイベントのリスク要因などを解析する研究を指します。（研究デザインの「型」smallaki1003.sakura.ne.jp）
ケース・コントロール研究では，ケースの定義は比較的分かりやすいが，どうすればそのケースに適切なコントロール選択が可能かがいつも問題となる．しかし，コントロールは「もし疾病を発生すれば，ケースとしてその研究に登録されるであろう集団」から選択すれば妥当であるので，ケースが発生する背景にある仮想的なコホートを想定すれば，ケース・コントロール研究は常にコホート研究の一部と考えることができる(Rothman and Greenland, 1999)．（疫学理論の発展と計量生物学 佐藤俊哉）
2段階ケース・コントロール研究
症例対照研究はそのまま英語でケース・コントロール研究とも呼ばれます。
- 疫学理論の発展と計量生物学 佐藤俊哉
参考
- 人を対象とする医学系研究に関する倫理指針 平成２６年１２月２２日 （平成２９年２月２８日一部改正） 文 部 科 学 省 厚 生 労 働 省
- 医学界新聞 研究デザインの選び方（小山田隼佑）連載2019.06.03
- ）福原俊一．臨床研究の道標 第2版〈下巻〉．特定非営利活動法人健康医療評価研究機構；2017.
- 特定臨床研究の該当性に関するチェックリスト（厚労省）
- 第３話 研究編 「研究デザインって何？」 〜研究デザインについて〜 神奈川県臨床作業療法大会
- 臨床研究：実戦的 基礎知識 国立国際医療研究センター「初期臨床で身につけたい臨床研究のエッセンス」Vo l . 2第４章より抜粋・改変
- 国立研究開発法人国立国際医療研究センターにおける臨床研究に係る標準業務手順書第1.0版文書管理番号：CCS第0002号国立研究開発法人国立国際医療研究センターにおける臨床研究に係る標準業務手順書2016年8月24日第1.0版作成国立研究開発法人国立国際医療研究センター臨床研究センター
- INTRODUCTION TO CLINICAL RESEARCH FOR RESIDENTS 103 page PDF
- Module 4 – Epidemiologic Study Designs 1: Cohort Studies & Clinical Trials 非常にわかりやすい図を用いた解説
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- Fundamentals of Clinical Trials 5th ed. 2015 Edition by Lawrence M. Friedman (Author), Curt D. Furberg (Author), David L. DeMets (Author), David M. Reboussin (Author), Christopher B. Granger (Author)
- The Handbook of Clinical Trials And Other Research | Alan Earl-Slater | 2002/1/31
