自然リンパ球とは

近年の研究から，生体，特に粘膜組織において，抗原受容体をもたないリンパ球が数多く存在することが明 らかとなり，粘膜バリア機能の維持や感染初期応答などの粘膜免疫におけるキープレーヤーとして注目されてい る．これらのリンパ球はリンパ球系共通前駆細胞（Common lymphoid progenitor; CLP）を起源とし，細胞質が 乏しいリンパ球様の形態をもつことから自然リンパ球 （Innate lymphoid cell; ILC）と命名された(1)．今日ILC と呼ばれる細胞群は，1975年に発見されたウイルス感染細胞や腫瘍細胞に対する障害活性をもつNK（Natural Killer）細胞(2)，1997年に発見されリンパ組織形成に重 要なLTi（Lymphoid Tissue inducer）細胞(3)やその近縁細胞(4, 5)，2001年に報告されたIL-25依存的にTh2免疫応答を誘発する非T非B細胞(6)をはじめ2010年以降発見されたNH（Natural Helper）細胞(7)やNuocyte(8)な どを包含する概念である．現在，ILCは機能的な観点か ら1型，2型，3型に分類されている．さらに，「NK細胞はILCではあるが，細胞障害活性をもつという点で 1‒3型のILCとは区別される」との概念が定着してきた(9)．一方，ILC同様に迅速な応答を起こすリンパ球としてインバリアント鎖をもつMAITやiNKT細胞，γδT 細胞，natural IgMを産生するB1細胞や脾臓辺縁帯に存在するMarginal Zone （MZ） B細胞が知られ，免疫初期 応答における重要性が報告されている．これら非典型的 T細胞，B細胞はILCとは別にinnate lymphocyteと呼 ばれることもあるが，日本語の自然リンパ球はILCなら びにinnate lymphocyte両方の概念を含んでおり，しば しば混乱を招く．本稿では自然リンパ球としてILCのみ を紹介し，innate lymphocyteは他稿を参照していただ きたい．（自然リンパ球（ILC: Innate Lymphoid Cell）の役割 澤　新一郎　化学と生物 Vol. 53, No. 2, 2015）

抗原特異的な受容体を発現し獲得免疫で働くT細胞、B細胞に対し、抗原受容体を持たず自然免疫で働くリンパ球をInnate lymphoid cells (ILC)と呼ぶことが定着してきた。3つのサブセットに分類されるILCの中でもILC2は、寄生虫感染やアレルギー性疾患で発現するIL-25やIL-33によって活性化し、IL-5やIL-13などの2型サイトカインを産生することで寄生虫感染に対して急速な防御反応を示し、一方でアレルギー症状を悪化させる原因細胞となることが明らかになっている。（2型自然リンパ球が関与する多様な疾患　学友会セミナー：2018年06月26日　東京大学医科学研究所）

抗原レセプター を持たないリンパ球にはNK細胞のほかに自然リンパ球（ILCs：innate lymphoid cells）がある。ILC1はインターフェロンγを，ILC2はIL-5，IL-13を，ILC3は IL-17ないしIL-22を産生して機能を果たす。（獲得免疫と自然免疫）

自然リンパ球の発見

当時大学院生の茂呂和世さんが、腹腔の腸管膜辺りを観察したときに、これまでに報告のないリンパ球細胞の集積を見つけました。研究テーマを探していた彼女は、この集積を調べてみることにしました。細胞表面のマーカータンパク質を調べると、教科書に載っていない新しいタイプのリンパ球が含まれていたのです。最初は、リンパ球の前駆細胞で未分化なのだと考えました。それで分化するのではと2年間調べましたが、何の細胞にも分化しなかったのです。Th2型サイトカインの発現が高いことが分かり、また細胞を刺激すると、多量のIL5とIL13を産生したのです。この細胞は、寄生虫感染の初期（感染後約2日目）からIL5やIL13を分泌し、Th2細胞が働き始めるまで、寄生虫を攻撃していることが分かったのです。この細胞は抗原特異的受容体を持たないことから、自然免疫の細胞と考えられ、ナチュラルヘルパー細胞と名付けました。（自然リンパ球の開拓者 小安 重夫 Nature ダイジェスト Vol. 11 No. 1 | doi : 10.1038/ndigest.2014.140117）

最近，新たな白血球として，「自然リンパ球」と呼ばれる細胞集団が発見されました。最近の研究で，自然リンパ球の活性化がアレルギー疾患や自己免疫性疾患，がんなどに関係しているらしいことがわかってきましたが，まだまだはっきりしない点が多く，さらなる研究が必要 です。（当院にて2013年1月から2018年12月の間に生体検査または手術を受けられた患者さんへ ― 「自然リンパ球関連疾患の探索研究」について ―　京都大学　kuhp.kyoto-u.ac.jp）

ILC2は腸間膜に存在するリンパ球集積 ”Fat associated lymphoid cluster (FALC)”で発見され、当初NH（ナチュラルヘルパー）細胞と名付けられました。　（大阪大学免疫学フロンティア研究センター）

自然リンパ球の分類

グループ1に属するILCはインターフェロンγおよび TNFに代表される 1型サイトカイン群を産生し、NK細胞およびILC1を含む。

グループ2に属するIL-4, IL-5, IL-9, IL-13のような2型サイトカイン群を産生する。 ILC2は寄生虫に対する2型サイトカイン応答に決定的な役割を示す。

グループ3に属するILCは IL-17A または IL-22 を産生する能力により特徴付けられる。ILC3、およびリンパ組織誘導細胞 （lymphoid tissue-inducer (LTi) cells）を含む。（自然リンパ球 　ウィキペディア）

自然リンパ球に関するレビュー論文

1. The expanding family of innate lymphoid cells: regulators and effectors of immunity and tissue remodeling Hergen Spits & James P Di Santo Nature Immunology 28 November 2010 ; volume 12, pages21–27(2011) https://www.nature.com/articles/ni.1962

参考

1. 自然リンパ球とアレルギー　松本健治　アレルギー65(3):153-158

消化管金属ステントとは

金属製のメッシュ構造をした筒状の医療器具であり、留置することにより狭くなった消化管内腔を広げることができます。　（消化管金属ステント留置術　大分三愛メディカルセンター　消化器病・内視鏡センター）

大腸ステント vs. ストーマ

もともと欧米ではＢＴＳに大腸ステントを用いていたものの、がん患者さんの予後の悪さを指摘する論文が欧州で複数発表されたことから、14年に欧州消化管内視鏡学会（ＥＳＧＥ）ガイドラインが変更、ＢＴＳに大腸ステントを推奨しないことを明示。今回、冨田部長が発表した内容は「大腸ステント安全手技研究会」が実施した多施設共同臨床研究によるもの。岸和田病院を含め、東邦大学や埼玉医科大学、東京大学など50を超える医療機関が参加し、ＢＴＳで大腸ステントを用いた計４２６例の検証結果を報告した。（欧州のストーマ推奨に待った 冨田・岸和田徳洲会病院外科部長が発表 大腸ステント使う有用性 米国消化器内視鏡外科学会議2017　2017年（平成29年）5月29日　月曜日 徳洲新聞 NO.1084 ）

ハートチームとは？

ハートチームにおいては，①その構成メンバーが定められており，②治療方針決定プロセスが明示され，③治療アウトカムが測定され，かつ共有されていることが求められる．インターベンション医と心臓外科医による合同カンファレンスではなく，一般循環器科医，麻酔科医，合併疾患に関する専門医，全身状態や社会・家族背景を把握した看護師などを含めた構成が望ましい（表6）．（安定冠動脈疾患の血行再建ガイドライン （2018 年改訂版）　ＰＤＦ）

ハートチームに関する論文

1. JAMA Netw Open . 2020 Aug 3;3(8):e2012749. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.12749. Comparison of Heart Team vs Interventional Cardiologist Recommendations for the Treatment of Patients With Multivessel Coronary Artery Disease　論文紹介：実臨床の場においてこうしたチームが有機的に機能することは、日本でも米国でもなかなか困難とされる。今回取り上げる論文（JAMA Netw Open 2020; 3: e2012749）では、こうした問題にスポットライトを当てて検討を行っている（このような叙述的な内容を扱う学術論文は極めて珍しいこともあり、スポットを当てさせていただいた）。（メディカルトリビューン）

肺炎球菌とは

肺炎球菌は、とてもありふれた菌で、多くの子どもが鼻や喉に保菌（菌を持っていること）しています。（肺炎球菌 ワクチン　yoshida-cl.com）

肺炎球菌は、莢膜（きょうまく）という分厚い膜に包まれているため、からだの免疫からの攻撃に強く、退治するのが難しい細菌です。（肺炎球菌感染症は、なぜ予防したほうがよいのでしょう。　肺炎予防に関するQ＆A　肺炎予防.jp）

肺炎球菌感染症とは

肺炎球菌感染症とは、肺炎球菌という細菌が起こす病気の総称で、肺炎のほかにも中耳炎、副鼻腔炎、髄膜炎（ずいまくえん）などが含まれます。（肺炎球菌感染症について　こどもとおとなのワクチンサイト）

肺炎球菌感染症の重大さ

日本人の死因の中で、肺炎は第3位に挙げられる。また肺炎を起こす原因としては、肺炎球菌が最も多い。（肺炎球菌感染症　ドクターズファイル　同愛記念病院 アレルギー呼吸器科部長 黨（とう）康夫 先生）

肺炎球菌のワクチン

ニューモバックス NP：23 価肺炎球菌莢膜多糖体ワクチン、 　プレベナ−13：13 価肺炎球菌結合型ワクチン（高齢者の肺炎球菌ワクチンについて）

ワクチンには、23価肺炎球菌莢膜（きょうまく）ポリサッカライドワクチン（商品名：ニューモバックスNP）以外に、沈降13価肺炎球菌結合型ワクチン（商品名：プレベナー13）など複数の種類があります。（肺炎球菌感染症Ｑ＆Ａ　国立がんセンター）

肺炎球菌には80種類以上の型があって、それぞれの型に対して免疫をつける必要がありますが、ニューモバックスは、そのうちで感染する機会の多い23種類の型に対して免疫をつけることができます。これらの23種類の型で、すべての肺炎球菌による感染症の約8割を占めています。 １回の接種で23の型ほとんどに対し、有効レベル以上の免疫ができ、その免疫は5年程度続きます。予防のために５年毎に継続的に接種することが推奨されています。（ニューモバックス　肺炎球菌ワクチンとは　肺炎球菌について　吉行医院）

肺炎球菌の英語名

肺炎球菌は、英語では、pneumococcusあるいは、Streptococcus pneumoniae と言います。（肺炎球菌感染症について　横浜市衛生保健所）

肺炎球菌の発見

1881年に、Pasteur が、狂犬病の患者の唾液から初めて分離しました。1883年に、FriedlanderとTalamonとが、肺炎球菌と肺炎との関係を記述しています。（肺炎球菌感染症について　横浜市衛生保健所）

肺炎球菌の形態

肺炎球菌は構造上ポリサッカライド（多糖体）からなる莢膜（カプセル）を持つものと持たないものがあり、このカプセルを持つものが人に対する病原性を持っています。（ご存知ですか？「肺炎球菌ワクチン」　健康プラザ）

図-3に電子顕微鏡，図-4に光学顕微鏡で観察した肺炎球菌像を示します。本菌はその形態的特徴から肺炎双球菌とも呼ばれます　（肺炎球菌とは　重症型のレンサ球菌・肺炎球菌感染症に関するサーベイランスの構築と病院解析、その診断・治療に関する研究）

肺炎球菌は、英語では、pneumococcusあるいは、Streptococcus pneumoniae と言います。1881年に、Pasteur が、狂犬病の患者の唾液から初めて分離しました。1883年に、FriedlanderとTalamonとが、肺炎球菌と肺炎との関係を記述しています。肺炎球菌は、短い鎖状の連鎖球菌（Streptococcus ）の状態以外にも、二つの菌がくっついた双球菌の状態や、他の菌とくっつかない一つの菌だけの状態でも観察されます。（肺炎球菌感染症について　横浜市衛生保健所）

肺炎球菌感染症に関する参考サイト

1. 肺炎球菌とは（感染症予防接種ナビ）

実地医家という言葉は、医学の世界にいない自分には全く聞きなれない言葉ですが、使われ方を見ると、どうも当たり前すぎてどこにも定義が見当たりません。用例を見る限り、どうやら、大学病院の医師に対する、町の開業医、特に、総合診療医という意味合いのようです。

プライマリケア医の訳語は意訳を含め以下のように色々ある。 ❶ 一次医療医 ❷ 家庭医（ホームドクター，かかりつけ医） ❸ 実地医家 ❹ 総合診療医（https://www.igaku.co.jp/pdf/resident0805-4.pdf）

糖尿病専門医と地域実地医家との連携（https://www.cad-net.jp/index.php/news/detail/7）

これからの開業医—医学の進歩と実地医家のありかたをさぐる（https://webview.isho.jp/journal/detail/abs/10.11477/mf.1402200472）

実地医家の内視鏡診療奮戦記　京の町医者の内視鏡診療奮戦記（https://www.tokyo-igakusha.co.jp/f/b/show/b01/727/bc01/2.html）

編集者か ら与え られ た表題 は”家 庭医 の立場か ら”と な っていたのですが,ど う考 えて も日本に おいて家庭医 とい う表現は しっ くりきません し,わ れわれ実地医家が 行 ってい るプライマ リー ・ケア業務は外 国のそれ と違 っ て大変 カバ ーす る範囲 も広 く,質 的に も異 なってい て家 庭医 とい う業務形態 とは違 う面 も多いので勝手 に実地医 家 の立場か らと変更 させていただ きました.（https://www.jstage.jst.go.jp/article/mededjapan1970/9/2/9_2_100/_pdf）

実地医家の用例

GLの発行が象徴するように、心アミロイドーシスの知名度は循環器内科医などの間ではかなり高まってきた。しかし、「一般内科医や実地医家にとっては、まだあまり耳慣れない疾患だと思われる」と北岡氏は推測し、「まずは心アミロイドーシスの正確な診断法を知ってほしい」と訴えている。（https://medical-tribune.co.jp/rensai/2020/0819530992/）

現在作成中の高血圧治療ガイドライン（JSH2014）では、2009年以降に発表されたわが国のエビデンスを取り入れ、日本人のエビデンスに基づくガイドラインを目指しています。透明性を重視し、実地医家の先生方に使いやすいガイドラインにすることを意識しました。（https://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/special/sped/1312ccv/201312/534053.html）

心アミロイドーシスとは

折り畳み異常を来した前駆蛋白質がアミロイド線維を形成し、心臓に沈着することでさまざまな機能障害を起こす心アミロイドーシス　（〔第5回〕心アミロイドーシス診療ガイドライン 心不全の一因となる疾患に迅速な対策を 2020年08月19日 05:05 MedicalTribune）

フェノタイプ(phenotype)は、生命科学ではgenotype（遺伝型）に対する言葉で、表現型のことですが、医学においてフェノタイプというとちょっと特別なニュアンスでも使われるようです。

フェノタイプは，遺伝的素因と環境要因によって形成された臨床像に基づき分類された疾患のサブタイプを意味する．（medicina 55巻1号 （2018年1月） 特集 気管支喘息・COPD診療に強くなる 最近の気管支喘息・COPDの考え方の変化 フェノタイプという言葉が示すもの 原 悠  , 堀田 信之 1, 金子 猛 横浜市立大学大学院医学研究科呼吸器病学）

用例をＫＡＫＥＮデータベースで見ておきます。

気管支喘息は病態、臨床像、治療薬への反応性など多くの多様性に富む疾患であり、ガイドラインが策定されているが難治例も多く、フェノタイプに応じた治療戦略が求められている。（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-19K23610/）

好酸球性副鼻腔炎には様々なフェノタイプがあり、（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-19K18748/）

肥満喘息の中で好酸球性優位の難治なフェノタイプが存在することが明らかになってきたが、（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-19K17632/）

臨床研究の世界では良く耳にするゴールドスタンダードという言葉、一体、どういう意味で使われているのでしょうか？貨幣制度として金（きん）を基準とする金本位制という制度が昔はありました。gold standard は金本位制を意味する英語です。

A gold standard is a monetary system in which the standard economic unit of account is based on a fixed quantity of gold. The gold standard was widely used in the 19th and early part of the 20th century. (Wikipedia)

The gold standard is a monetary system where a country’s currency or paper money has a value directly linked to gold. (investopedia.com)

ここから転じて、絶対的に正しい、あるいは最も標準的とされる手法を比喩的にゴールドスタンダードと呼ぶようです。例えば、研究のデザインに関して言えば、ランダム化ランダム化比較試験（randomized controlled trial; RCT）が一番理想的なので、RCTがゴールドスタンダードという言われ方をします。

When R.A.Fisher (1926) was pioneering experimental methods by comparing crop yields in the 1920s, he was constructing the metaphorical ‘gold standard’ in research methods, the randomized controlled trial (RCT). (Page 294, The SAGE Handbook of Innovation in Social Research Methods. Edited by Malcolm Williams, W. Paul Vogt)

クロストリディオイデス・ディフィシル感染症（Clostridioides difficile infection; CDI )の症状

Symptoms include watery diarrhea, fever, nausea, and abdominal pain. (Wikipedia)

呼称について

Clostridioides difficile (formerly known as “Clostridium difficile”) is one of the most common healthcare-associated infections. This organism is an anaerobic, spore-forming, toxin-producing bacterium capable of causing severe diarrhea, pseudomembranous colitis, toxic megacolon and death. (premiersafetyinstitute.org)

CDI発症の要因

Clostridioides difficile [klos–TRID–e–OY-dees dif–uh–SEEL] (C. diff ) is a germ (bacteria) that causes life-threatening diarrhea. It is usually a side-effect of taking antibiotics. (cdc.gov)

CDIは抗菌薬投与などによって腸内細菌叢が乱れ、菌抗体減少としてC. difficileが消化管内で増殖することで起こる。下痢や腸炎といった症状を呈し、重症化する場合もある。C. difficileは多くの消毒薬に耐性を示し長期間生存し、患者と接触した医療従事者の手指を介して感染拡大しやすい。(C. difficileの家庭内感染にも注意 米・世帯対象の症例対象研究 2020年07月09日 05:15 Medical Tribune)

科研費研究

1. クロストリディオイデス・ディフィシル感染症の新規治療法の開発 20K07508 基盤研究(C) 細菌学関連 国立感染症研究所  2020-04-01 – 2023-03-31
2. One Healthに基づくクロストリディオイデス・ディフィシル伝播様式の解明 20K12288 基盤研究(C) 環境政策および環境配慮型社会関連 東邦大学 2020-04-01 – 2023-03-31
3. 胆汁酸代謝からみたクロストリジウム・ディフィシル関連下痢症の制御に関する研究 18K07920 基盤研究(C) 消化器内科学関連 東京医科大学 2018-04-01 – 2021-03-31
4. 胆汁酸代謝からみたクロストリジウム・ディフィシル関連下痢症の制御に関する研究  18K07920 基盤研究(C) 消化器内科学関連 東京医科大学  2018-04-01 – 2021-03-31 clostridium difficile関連下痢症（CDAD）の発症は、C. difficileに対して抗菌活性を有する二次胆汁酸の減少が一因とされている。その二次胆汁酸は、肝臓由来の一次胆汁酸を基質にして、大腸内でClostridium subcluster XIVa (XIVa) によって生成される。申請者らは作年度までに、極微量の糞便（肛門部拭い綿棒）または血清を用いて、大腸内XIVaの多寡を１時間以内に判定する新しい方法を確立した。
5. クロストリジウム・ディフィシル感染症に対するDNAワクチンの開発と応用  16K19132 若手研究(B)  細菌学(含真菌学)  国立感染症研究所 2016-04-01 – 2019-03-31
6. 腸内クロストリジア群のクオラムセンシングの解明と疾病予防・健康増進に向けた制御 16F16101 特別研究員奨励費 応用微生物学  九州大学 2016-04-22 – 2018-03-31 ヒト腸内フローラの中核を占めるクロストリジア綱細菌群には、善玉菌から悪玉菌そして病原菌も含まれ多種多様である。これまでの申請者らの研究および細菌ゲノム配列データから、このクロストリジアの多くが、種特異的な環状ペプチドシグナル（AIP）を用いて同種菌間でコミュニケーションを行い、遺伝子の発現を特異的にコントロールし（クオラムセンシング）、また、時には他種細菌のクオラムセンシングを干渉（クオラムクエンチング）していることが示唆されている。本年度は、プロバイオティクスとして知られる酪酸菌（Clostridium butyricum)のQSについて、AIPで誘導される遺伝子をRNAseq法により解析した。また、酪酸菌とウェルシュ菌(Clostridium perfringens)および酪酸菌とディフィシル菌(Clostridium difficile)間のクオラムセンシングのクロストークを調べた。
7. 診療科別調査によるC. difficile関連下痢症発症予測の可能性検証  16H00581 奨励研究 薬学Ⅳ-B  東京大学 2016 本研究では、当院における診療科毎のClostridium difficile(CD)関連下痢症(CDAD)発症リスクおよび抗菌薬使用状況をレトロスペクティブに調査・解析することで、診療科別のCDAD発症リスクを局所的な抗菌薬使用サーベイランス結果に基づき予測することが可能かを検証することを目的とする。
8. 強毒株クロストリディウム・デフィシル菌アウトブレイク防止体制構築についての研究 23591487 基盤研究(C) 感染症内科学 産業医科大学2011-04-28 – 2015-03-31 高齢者長期療養型病院入院患者の３５．７％（６１名/１７１名）がクロストリディウム・デフィシル（以下CD）菌のキャリアであった。年齢、性、BMI、入院期間、入院の契機、診断、栄養、合併症、薬物使用歴について多変量解析を行ったところ、プロトンポンプ阻害薬が有意なキャリア化のリスク因子であった。
9. 長期入院がん患児のディフィシル関連下痢症の予防ケアに関する教育プログラムの開発  21792283 若手研究(B) 生涯発達看護学 三重大学 2009 – 2011
10. ディフィシル菌の分子疫学 12670252 基盤研究(C) 細菌学(含真菌学) 金沢大学 2000 – 2001 異なる9群の社会集団における健康成人、合計1,413名中108名(7.6%)においてディフィシル菌の腸管保有が認められた。また、各集団の本菌保有率は4.2〜15.3%であった。