臓器移植とは

免疫抑制剤の進歩により臓器移植は対象臓器の非可逆的臓器不全に対する確立した治療法の一つとなっている．しかし種々の合併症を併発する危険性も内包しており，急性・慢性拒絶反応もその一つである．（総説特集　遺伝子チップを用いた臨床免疫研究の最前線　マイクロアレイの臓器移植への応用　松井郁一，斎 浦 明 夫，菅原寧彦，児玉龍彦，幕 内 雅 敏　Jpn. J. Clin. Immunol., 28(2)73～78(2005)）

臓器移植研究のゴール

移植臓器の短期生着率は飛躍的に向上してきた1。しかし,慢性拒絶反応に対する効果的な予防や治療方法が存在しないことや,免疫抑制薬そのものの副作用により,長期成績は未だ満足できるものとなっていなし。このため免疫寛容の誘導は免疫抑制法がこれほど進歩した現在でも,移植医療の究極の目標として捉えられている。

 

免疫寛容：個体の免疫抑制を行うことなく,移植片だけが特異的に拒絶されず,感染症などに対する生体の防御機能は正常に保たれている状態

（[シリーズ:移植医療と組織適合性]　第3回　臓器移植における免疫寛容の基礎と臨床　村上徹,河合達郎マサチューセッッ総合病院夕1科ハーバード大学医学部　MHC Vol.14, No.3 ）

腎移植の歴史

• 1954年 長期生着第1例 一卵性双生児間の腎移植 ボストン にて
• 1960年代 アザチオプリンとステロイドの併用による免疫抑制療法の開発
• 1970年代　日本でも腎移植が本格化
• 1980年代　免疫抑制剤シクロスポリン
• 1990年代　免疫抑制剤タクロリムス

（臓器移植の現状と展望腎移植）

慢性拒絶反応とは

慢性拒絶反応の病因については慢性拒絶反応を合併している患者の免疫状態についてT細胞，NKT細胞，マクロファージなどのエフェクター細胞や抗体と補体，また，抗体依存性細胞性細胞障害（ADCC）を生じる抗体などいろいろな角度から二十数年にわたり検討されているが，現在までのところ明確な結論は得られていない．（慢性拒絶反応の克服　小野佳成  大島伸一）

2/22/19:Chronic rejection after kidney transplantation: Is there hope? 　2019/02/23 UW Department of Medicine

 

参考

1. シリーズ：臓器移植とクロスマッチ］ 第1回 腎移植におけるクロスマッチ　小林 孝彰　名古屋大学大学院医学系研究科移植免疫学寄附講座　MHC 2012 年 19 巻 2 号 p. 199-209　現在，クロスマッチ陽性などドナー特異的HLA抗体（DSA：Donor Specific Antibody）陽性移植に対して，脱感作療法を用いて移植を実施する症例が増加している。…　移植後には，DSAはグラフト（内皮細胞）に吸着されるため，NDSAのみが先に検出される
2. ［シリーズ：各臓器移植についての拒絶反応の解説・移植 の新しい治療法の紹介］ 第4回 移植における液性免疫制御の重要性とHLA血清学一直接クロスマッチからHLAタイプ＆スクリーンへ一佐治 博夫特定非営利活動法人HLA研究所，　HC Vol．18，No．1 37
3. ［シリーズ：移植医療と組織適合性］ 第4回献腎移植の現場でのHLA検査　MHC　Vol.15. No.1
4. 制御性T細胞による免疫寛容の誘導　2008/10/06

参考（YOUTUBE)

1. 2/22/19:Chronic rejection after kidney transplantation: Is there hope? 　2019/02/23 UW Department of Medicine

1. Elegant SciPy by Juan Nunez-Iglesias, Stéfan van der Walt, Harriet Dashnow Released August 2017 Publisher(s): O’Reilly Media, Inc. ISBN: 9781491922873　書籍だがその内容はウェブ上で閲覧できる　Chapter 1. Elegant NumPy: The Foundation of Scientific Python

The Cancer Genome Atlas (TCGA)とは

The Cancer Genome Atlas (TCGA) provides researchers with unprecedented amounts of molecular data along with clinical and histopathological information (http:// cancergenome.nih.gov/). This data set has not only led to increases in our understanding of cancer (Ciriello et al., 2013; Hoadley et al., 2014), but its scale has also allowed for previously impossible projects such as a comprehensive cataloguing of the human transcriptome (Han et al., 2014; Iyer et al., 2015).

(OncoLnc: linking TCGA survival data to mRNAs, miRNAs, and lncRNAs Jordan Anaya)

1. https://www.cancer.gov/about-nci/organization/ccg/research/structural-genomics/tcga

ツール

1. Comprehensive Review of Web Servers and Bioinformatics Tools for Cancer Prognosis Analysis　Front. Oncol., 05 February 2020 | https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00068

R

1. Working with TCGAbiolinks package

論文

乳がん

1. CIBERSORT analysis of TCGA and METABRIC identifies subgroups with better outcomes in triple negative breast cancer Kelly E. Craven, Yesim Gökmen-Polar & Sunil S. Badve Scientific Reports volume 11, Article number: 4691 (2021) Published: 25 February 2021
2. Genomic Characteristics of Triple-Negative Breast Cancer Nominate Molecular Subtypes That Predict Chemotherapy Response Jihyun Kim, Doyeong Yu, Youngmee Kwon, Keun Seok Lee, Sung Hoon Sim, Sun-Young Kong, Eun Sook Lee, In Hae Park and Charny Park DOI: 10.1158/1541-7786.Molecular Cancer Research. MCR-19-0453 Published February 2020
3. Integrative analysis of breast cancer profiles in TCGA by TNBC subgrouping reveals novel microRNA-specific clusters, including miR-17-92a, distinguishing basal-like 1 and basal-like 2 TNBC subtypes Karel Kalecky, Rebecca Modisette, Samantha Pena, Young-Rae Cho & Joseph Taube BMC Cancer volume 20, Article number: 141 (2020)
4. Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple-Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies (2019)
5. Translational Oncology Volume 11, Issue 2, April 2018, Pages 311-329 Translational Oncology A Comprehensive Immunologic Portrait of Triple-Negative Breast Cancer

胃がん

1. Exploring TCGA database for identification of potential prognostic genes in stomach adenocarcinoma Lin Zhou, Wei Huang, He-Fen Yu, Ya-Juan Feng & Xu Teng Cancer Cell International volume 20, Article number: 264 (2020) Published: 23 June 2020

肝がん

1. Identification of key genes and pathways by bioinformatics analysis with TCGA RNA sequencing data in hepatocellular carcinoma Authors: Qiandong Zhu Yunpeng Sun Qingqing Zhou Qikuan He Haixin Qian View Affiliations Published online on: September 27, 2018 https://doi.org/10.3892/mco.2018.1728

参考

1. Identification of Key Genes and Pathways in Triple-Negative Breast Cancer by Integrated Bioinformatics Analysis. Volume 2018 |Article ID 2760918 | https://doi.org/10.1155/2018/2760918 これはマイクロアレイデータの解析

ALSは遺伝するか

ALSは約1割のケースが遺伝性だとされています。

ALSを発症する年齢

平均発症年齢は60歳前後です。つまりサラリーマンが定年退職するくらいの年齢で発症することが多いということになります。

ALSの罹患率・有病率

ALSの有病率は10万人あたり9.9人で、日本にはALS患者が1万人、世界では40万人存在します。

It’s rare, affecting about 5.2 people per 100,000 in the U.S. population, according to the National ALS Registry. https://www.webmd.com/brain/who-gets-als

ちなみに、ある一定期間の間に疾患を発症する割合のことを罹患率、ある特定の時点でその疾患を発症している割合のことを有病率といいます。罹患率は、その病気の原因となる要因が増えたり減ったりしたときに連動して変化しますので、罹患率に注目して病気の原因を探るということができます。

ASLの診断

ALSには客観的なバイマーカーが存在せず、臨床的な診断に依存しています。

ALSの生存期間・予後

ALSは不治で進行性の病気のため現在のところ特効薬が存在しない、やがて死に至る病気です。診断までに1年かかる病気ですが、診断が買う低してからの予後は人によって大きな差がありますが平均３～５年といわれています（気管切開をしない場合）。その差は大きく1年～10年の開きがあるそうです（気管切開をしない場合）。自分で呼吸できなくなるため、気管切開をして呼吸器をつければ、何年間も生き続けることができるそうです（つけないと生きることができない）。

On average, people with ALS (PALS) die due to respiratory failure 2 to 4 years after the onset of symptoms.　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8380909/

About 10% of those with the condition will live 10 years, and 5% will live for 20 or more years.　https://www.verywellhealth.com/als-lou-gehrigs-disease-life-expectancy-2223973

Unfortunately, the prognosis for ALS is poor. ALS is a progressive condition that is terminal within five years for 80% of the people impacted by it.　https://www.verywellhealth.com/als-lou-gehrigs-disease-life-expectancy-2223973

1. https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/16729-amyotrophic-lateral-sclerosis-als

ALSの治療薬

ALSを治す薬は存在しませんん。数か月の延命効果があるクスリとしてリルゾール、進行を抑制する効果があるものとしてエダラボンがあります。残念ながらALSの進行を止めるような薬も、治すような薬も現時点（2024年）では存在しません。

ALSの2種類の病態

Generally, ALS is categorized in one of two ways: Upper motor neuron disease affects nerves in the brain, while lower motor neuron disease affects nerves coming from the spinal cord or brainstem. In both cases, motor neurons are damaged and eventually die. ALS is fatal. The average life expectancy after diagnosis is two to five years, but some patients may live for years or even decades. (The famous physicist Stephen Hawking, for example, lived for more than 50 years after he was diagnosed.) There is no known cure to stop or reverse ALS.

Each person with ALS experiences a different proportion of upper and lower motor neurons that die. This results in symptoms that vary from person to person. https://www.hss.edu/condition-list_amyotrophic-lateral-sclerosis.asp

2-Minute Neuroscience: Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) 2017/03/14 Neuroscientifically Challenged

ALS患者レポート・インタビュー

1. 「オレ、よくやったな」 ALS患者、発症10年の思い　2021/05/11 　MIRAI PORT　2010年11月末、31歳の誕生日を目前に一人の男性がALSと診断されました。外資系広告会社「マッキャンエリクソン」のプランニングディレクターとして働いていた、藤田正裕（ふじた・まさひろ、通称「ヒロ」）さん（41）。‥　「広告代理店で働く自分がALSになったのには何か意味がある」と、次第に自由を奪われていく体と闘いながら、ALSを一人でも多くの人に知ってもらうことで治療薬開発へとつなげたいと一般社団法人「END ALS」を立ち上げ、精力的に活動してきました。‥　ALS患者にとって最後のコミュニケーションの手段である目さえ動かなくなってしまう「TLS（Totally Locked-in State、完全な閉じ込め状態）」の恐怖と闘っています。　‥　この苦痛から早く解放されたい、自分で息したい、水飲みたい、動きたい。　＊ALSが進行すると自力での呼吸が困難になるため、呼吸補助装置をつけて生きるか、そのまま死ぬかの選択を迫られる。

初めて疾患概念なる語句を見た時、なぜ単に疾患と言わずに疾患概念というのか疑問でしたが、「どいういう疾患なのかという概念」が定まらない時期があり、研究が進むにすれてこの疾患はこういう疾患であると概念が定まるもののようです。

そのため疾患概念が確立するという言い方を良くします。

DSM-Ⅲ（精神障害の診断と統計の手引き；第3版）やⅢ-R，あるいはICD-10（国際疾病分類）が世に出るようになって，それを見ると病気という概念を外して disorder（障害）という概念でとらえようということが書いてあって（Disease から disorder へ　[ 座 談 会 ] 軽症うつ病 軽症うつ病の診断と治療）

参考

1. 白血病の基礎知識　疾患概念と病態
2. 気管支拡張症revisited －古くからの病気を新しい光の下で見直す 第１部：疾患概念，疫学，病態
3. 難治性疾患の疾患概念確立プロセス

細胞が何か物質を作り細胞外へ放出することを分泌（ぶんぴつ）と呼びます。分泌されたものが体外へ出る場合には、外分泌（がいぶんぴつ）、体内へ放出される場合には内分泌（ないぶんぴつ）と呼びます。体外は、文字通り体の外または、消化管などです。胃や腸の中というのは外界とつながっているという意味では「体外」と考えます。体内というのはもう少し詳しく言うと血流の中へ放出するものです。血流はもちろん体内にあります。

1. 5分でわかる！内分泌腺と外分泌腺　高校生物基礎　トライイット
2. 分泌（ウィキペディア）

内分泌というのは具体的にはホルモンが血中に放出されることです。ホルモンを作り血中へ放出する臓器のことを内分泌臓器と呼びます。

1. 内分泌代謝とは　日本内分泌学会

内分泌代謝疾患とは

内分泌臓器でのホルモン分泌の異常（増加又は低下）、 あるいは、そのホルモンが作用する臓器においてホルモン受容体やホルモン情報伝達の障害がありホルモン作用の異常が起こった状態を内分泌代謝疾患と呼びます。

1. 内分泌代謝とは　日本内分泌学会

歯周病とは

1. 歯周病は歯周ポケット（歯と歯肉との間にある隙間）に細菌が定着することから始まる
2. 歯周ポケットが深くなると嫌気性環境ができあがり、歯周病の原因菌（歯周病細菌）のすみ家が完成
3. 歯周ポケットに定着した細菌は菌体外物質（バイオフィルム）を作り増殖し、成熟してプラーク（歯垢）という見える形になる
4. 歯周ポケット内で増殖した細菌は、多量の代謝産物を産生し、口臭の原因となる。
5. LPSは細菌の外膜に存在する物質で内毒素として働く（外毒素は最近が分泌する物質）。内毒素は微量であれば細菌進入の手がかりとして生体の免疫細胞を活性化するので有用。多量であれば、炎症を引き起こし、障害性に働く。

（https://www.cc.okayama-u.ac.jp/~perio/clinics/Perio_11.pdf）

歯周病はプラーク中の歯周病原細菌により誘導される慢性炎症性疾患で，歯と歯肉の付着の喪失と歯槽骨の吸収を特徴とする。（http://www.perio.jp/member/award/file/science/2010-1.pdf）

英語

歯周病：gum disease; periodontal disease; periodontitis

歯肉炎：gingivitis (gum inflammation)

サイトカインとは

サイトカインはいろいろな細胞から産生され、比較的産生細胞の周囲の細胞に作用します。…歯周組織局所で産生されるサイトカインには、炎症を起こす方向に作用する（炎症性サイトカイン）としてIL-1、IL-6、IL-8、TNF-αがあります。炎症を抑える方向に作用する（抗炎症性サイトカイン）としてIL-4、IL-10があります。サイトカインは歯周病の発症と進行、そして全身疾患に大きい影響を与えています。（https://www.cc.okayama-u.ac.jp/~perio/clinics/Perio_11.pdf）

サイトカインを産生する細胞

内毒素の増加に対してマクロファージが、PGE２、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-αを産生し、他の生体防御細胞を活性化します。活性化されたTリンパ球やBリンパ球は増殖し、IL-1、IL-6を産生します。そして、Bリンパ球は抗体を産生します。（https://www.cc.okayama-u.ac.jp/~perio/clinics/Perio_11.pdf）

上皮細胞と炎症性サイトカイン

上皮細胞は, 一般的に細菌の侵入に対して最前線に位置し, 物理的なバリアーとして機能している｡ 上皮細胞は, 細菌の付着 (侵入) に応答して抗菌ペプチド産生などの自然免疫機能を有する一方で, インターロイキン(IL)-1,IL-8,TNF-αなどの炎症性サイトカインを産生し, 炎症の惹起に積極的な役割を果たしている｡（https://core.ac.uk/download/pdf/144566417.pdf）

上皮間葉転換(Epithelial-mesenchymal transition、EMT)

EMTは上皮-間葉移行、上皮間葉転換ともよばれます。

上皮-間葉移行(Epithelial-mesenchymal transition、EMT)は、上皮細胞が間葉系細胞様に形態変化する現象であり、初期胚発生における原腸陥入、神経提細胞の運動や器官形成過程、特に心臓や腎臓での重要性がよく知られている。EMTは細胞の運動性や細胞外基質の蓄積をもたらすことから、最近EMTが癌の浸潤や転移、また臓器線維化や慢性炎症に重要であることが徐々に明らかとなってきている。(https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-19659198/)

上皮間葉転換を引き起こすシグナル

EMTを誘導する主たるサイトカインとしてtransforming growth factor-β (TGF-β)が知られており（http://gakui.dl.itc.u-tokyo.ac.jp/data/h22/126545/126545a.pdf）

歯周病の全身への影響

歯周病が増悪してくると、その影響は口腔内にとどまりません。口腔内で増殖した細菌は、気道を通じて直接気管や肺に移動します。また、歯周組織内に進入した細菌は、血行性に全身に移動します。歯周病の増悪によって量産されたサイトカインも、血行性に全身に移動します。これらの細菌やサイトカインは、他の疾患の増悪因子となります。肺炎、糖尿病、心疾患、低体重児出産といろいろなことに影響を及ぼします（https://www.cc.okayama-u.ac.jp/~perio/clinics/Perio_11.pdf）

とても気になるニュースがありました。

1. ブルーライトカット眼鏡「子どもの使用は慎重に」　日本眼科学会などが声明を発表 2021/4/15(木) 10:36 弁護士ドットコムニュース YAHOO!JAPAN
2. 小児のブルーライトカット眼鏡装用に対する慎重意見 令和3年4月14日 日本眼科学会 日本眼科医会 日本近視学会 日本弱視斜視学会 日本小児眼科学会 日本視能訓練士協会

PCモニタから発せられるブルーライトが目に悪いという証拠はない、むしろブルーカット眼鏡を装着することにより青い光を浴びないことのほうが良くないかもという内容です。

自分はPCに3時間も向かっていると目がちらちらして明らかに眼に良くないことがわかります。失明の恐怖を感じるくらいの疲労感です。再現性が非常に高いので、少なくとも自分の場合はPCの画面が目に非常に悪いと断言できます。対処法として、ブルーカットシートをPCモニタに貼ったり、青色をカットするモードにPCの色調を変えたり、青色カット眼鏡を装着したりしています。そうするととりあえず朝から晩までPCに向かって作業していても視野がちらちらする現象はかなり減りました。それでもあまりに長時間続けて作業するとやはり「やばい」と感じる状態になります。PCから離れて数時間目を休ませるとなおるので、不可逆的に網膜がやられたというわけではなさそうです。

自分がこれほどはっきりとブルーライトの悪影響を感じているので、こどものときからずっとＰＣやスマホの画面を見続けていたら、早い段階で目をやられるのではないかと危惧します。科学的な証拠がないから大丈夫というのは、論理的にもおかしな話です。まだ科学的に誰も証明できていないだけの可能性があります。それに科学論文はしょせん多数の人を対象にして「平均」を報告しているだけなので、個人差に関する情報は消えてしまいます。あたなは大丈夫でも私はダメなのよという状況は伝わりません。

ブルーライトは危険ではないというメッセージを学会が発信してしまっていいのかなあと思います。

ブルーライト問題なしという論調の研究ニュース

1. ブルーライトカット眼鏡「子どもの使用は慎重に」　日本眼科学会などが声明を発表 2021/4/15(木) 10:36 弁護士ドットコムニュース YAHOO!JAPAN
2. ブルーライトは目に悪い？　夜のスマホの影響は… 鈴木彩子、田中誠士、合田禄 2018年10月30日 6時00分 朝日新聞DIGITAL　発端となったのは目の細胞に悪影響を与えるとする論文。７月、英科学誌サイエンティフィック・リポーツに掲載された。
3. ブルーライトは目に悪くない？　科学誌発端、世界で論争 田中誠士、合田禄 2018年10月6日 11時47分 朝日新聞デジタル
4. 米国眼科学会｢ブルーライトは失明させない。PC用メガネも推奨しない｣2018.10.01 LifeHacker
5. Ratnayake, K., Payton, J.L., Lakmal, O.H. et al. Blue light excited retinal intercepts cellular signaling. Sci Rep 8, 10207 (2018). https://doi.org/10.1038/s41598-018-28254-8 Published 05 July 2018

～のせいで、～した。と言いたいときにdue toがよく使われますが、誤った使い方も多いようです。英米でも間違った使い方をする人が増えた結果、今では間違いではないという風潮すら出てきているようです。

理由を表すdue to は形容詞句

due to は形容詞句なので、副詞句としては使えません。

副詞的な使い方をしてしまっている誤用の例文：

The road is closed due to flooding.　洪水のため道路は閉鎖されている。

「洪水のため」というのは副詞的な用法ですが、due toは副詞として使えないので間違いです。正しくは、副詞句であるowing toを使って、

The road is closed owing to flooding.

とすべきだと、このブログ記事に書いてありました。このブログ記事の解説は秀逸だと思います。due toの正しい使い方に関する説明は自分もいろいろ探し求めて読んできましたが、以下の説明が一番わかりやすいと思いました。

For the road to be “due to” anything, it would have to be something that influenced the existence of the road: The road was due to the efforts of local citizens who voted to raise taxes for its construction.

(“Owing to” vs “Due to” By Maeve Maddox　DailyWritingTips)

上の説明を日本語に訳しておきます。

「道路」がなにがしかの「due」であるためには、そのなにがしかが道路の存在に影響を与えたものになっていないといけない：その道路は、建設のために税金を値上げすることに投票した地域住民らの努力によるものである。

別のブログ記事から対比がわかりやすい例を紹介します。

正しい用例　His frustration was due to the mucked up windscreen.
誤った用例　He was frustrated due to the mucked up windscreen.

（“Because Of” and “Due To” By Guest Author　DailyWritingTips）

上のほうの文はdue to は形容詞句であり文の要素としては「補語」になっています。下のほうの文は明らかに副詞句として使われており、それは誤用です。

医科学論文における用例

Global deaths from cardiovascular disease increased by 41% between 1990 and 2013 despite a 39% decrease in age-specific death rates; this increase was driven by a 55% increase in mortality due to the aging of populations and a 25% increase due to population growth. (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406656)

The drug did not prevent clinical progression in a trial involving patients with mild-to-moderate dementia due to Alzheimer’s disease. (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812840)

予定を表すbe due to

理由を表すdue to とは別に考えないといけないのがbe due toという慣用表現です。これは予定を表すもので、理由をあらわすdue toとは別物です。

1. https://eow.alc.co.jp/search?q=due+to

参考

1. “Owing to” vs “Due to” By Maeve Maddox　DailyWritingTips

質量分析がわかる本

生命科学研究者のために書かれた質量分析のハードルを下げてくれる本として、『実験医学別冊　最強のステップUPシリーズ 見つける、量る、可視化する！質量分析実験ガイド ライフサイエンス・医学研究で役立つ機器選択、サンプル調製、分析プロトコールのポイント 』（杉浦悠毅，末松　誠／編 2013年03月29日　239ページ ISBN 978-4-7581-0186-8）があります。この本は生物学研究者や医学研究者が持っている質量分析への苦手意識、畏怖の感情を理解してそのレべルまで降りてきて寄り添ってくれる書き方。質量分析の改正本としては、この本がおそらく一番わかりやすいかな。

『実験医学別冊　実験ハンドブックシリーズ 生命科学のための機器分析実験ハンドブック 分光分析，顕微解析，磁気共鳴分析，質量分析，イメージング解析などのあらゆる分析機器のプロトコールを完全網羅』（ 西村善文／編 2007年07月24日 306ページ ISBN 978-4-7581-0169-1）こちらの本は、質量分析に特化したわけではなく、一つの章が割かれているだけです。こまかいプロトコールが掲載されていますが、実験目的でプロトコールは変わってくるでしょうから、どれだけ役立つのかわかりません。しかし、どんなふうに実験して測定まで持っていくのかの雰囲気がつかめそうです。

参考

1. 質量分析法：様々なイオン化法
2. 分析機器の正しい使い方　質量分析　吉野 健一
3. 質量分析とは
4. 質量分析の原理と應用　佐々木, 申二　1953